Zarski diu hépatites virales janvier 2015 jpz

Anti-viraux

Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides

Anti-protéaseanti-NS5a

Anti-polymérase

ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)

VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs

Interférons:Alfa

Lambda

Antiviraux

Hépatite B

Interféron α

Analogues de:

Nucléosides

Nucléotides

Nouvelles cibles

Hépatite C

Interféron α

Autres interférons

Ribavirine

Anti-protéases

Anti-polymérase: NS5B

Nucléosidiques

Non nucléosidiques

Anti-NS5a

Inhibiteurs d’entrée

Agonistes Toll-like récepteurs

INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce

. Agissant sur la cellule cible (récepteur)

. Expression de certains gènes :

synthèse des ARNm et protéines

INTERFERONSCaractéristiques

IFN INF IFN

Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)

Fibroblastique Lympho T

Structure G20 Kda 165 AA

GP 20 Kda 165 AA

GP 17 Kda 146 AA

Chromosome Inducteurs

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

12 Antigènes

Mitogènes des lympho T

INTERFERONSRécepteurs

. Spécifiques présent à la surface des cellules

. et #

. Haute constance d’affinité

. Nombre de sites récepteurs faible

INTERFERON Mécanisme d’action

P

STAT-1

P P

STAT

ISRE

48

P

STAT-1 STAT-1

STAT-2 STAT-2

Tyk-2

Jak-1

IFN

Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases

STAT S = facteurs de transcription

ISRE = Interferon Sensitive Response Element

INTERFERONS

1°) Expression induite :

- 2 ’5 ’ OAS

- Protéine kinase, Mx

- CMH I et II

- Beta 2 microglobuline

- Xanthine oxydase

- Récepteur du TNF

2°) Expression inhibée

- c-myc, c-fos

- collagène

INTERFERON

Action des principales enzymes induites :

1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :

- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine

- oligomères activent endonucléase

- destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1

- Sérine thréonine kinase

- initiation de la synthèse protéique

INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur

IFN

IFN

IFN

IFN

HLA II

Th0

Th2

Activation

Cellule B

Prolifération

Anticorps

IFN

Activation

IL12

rIL12

Th1

CTL NK

HLA I

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

Taille: 40kDa

Structure: branché

Dose fixe

Clairance hépatique

Taille: 12kDa

Structure: linéaire

Dose adaptée au poids

Clairance rénale

PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b

Antiviraux

Hépatite B

Interféron α

Analogues de:

Nucléosides

Nucléotides

Hépatite C

Interféron α

Autres interférons

Ribavirine

Anti-protéases

Anti-polymérase:

Nucléosidiques

Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée

Agonistes Toll-like récepteurs

Les sites d’action

ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe

EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

2,30 log10 cp/ml

Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)

-3,8 log10 cp/ml

-5,84 log10 cp/ml

10 000 cp/ml

Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)

Séroconversion HBe à S72(n = 87)

12

10

8

6

4

2

0

AD

N V

HB

mo

ye

n (

log

10

cp

/ml)

0 12 24 36 48 60 72

Semaines

Traitement Suivi

33 % 29 % 38 %

Période de Survenue

séroconversion HBe

MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides

Guanine

. Entécavir

Adénine

. Ara-MP

Analogues fluorés

. FIAU (Uracyl)

Phosphonates de nucléosides acycliques

. Adéfovir, Ténofovir

Analogues de pyrophosphates

. Foscarnet

Analogues lévogyres de nucléosides

. Lamivudine (Cytidine)

. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)

. L-dT (Telbivudine)

. LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité

Bonne captation cellulaire

Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-phosphate)

Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires

Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

INITIATION

Entécavir

3 ’AAA

5 ’

AATG

TRANSLOCATION et ELONGATION

Lamivudine

Emtricitabine

Entécavir

3 ’AAA

POL

5 ’

AATG

DR1

AdéfovirTénofovir

ENTECAVIR

Analogue de la guanine

Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

Agit à 3 niveaux de la polymérase:

Initiation

Synthèse ADN-dépendante

Reverse transcription

N

NHN

NOH

OH

O

CH2NH2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 1 2 3 4 6 8

Placebo

0.05 mg

0.1 mg

0.5 mg

1.0 mg

Dosing

Weeks

ENTECAVIR :ADN VHB

TENOFOVIR

Analogue nucléotidique (monophosphorylé)

Utilisé dans le VIH depuis 2000

Inhibe l’ADN Polymérase

Terminateur de chaine

Plus efficace que l’Adéfovir

Aucune mutation de résistance à 6 ans

Tolérance rénale bonne mais:

Clairance à surveiller

Hypophosphorémie

Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

ADV1

10 mg

ADV2

30 mg

LAM3 LdT3 ETV4 TDF5

-3,5

-4,8-5,5

-6,5-6,9

-6,4

*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons

(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)

Patients AgHBe-positifs

1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J.,

Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

Réd

ucti

on

de l’A

DN

du

VH

B

à 1

an

(L

og

10)

845 a.a.

Terminal

proteinspacer Pol/RT RNaseH

A B C ED

1 183 349 692

YMDD

V173L

L180M M204I/V

GVGLSPFLLA

I(G) II(F)

(rt1) (rt 344)

MUTATIONS DE RESISTANCE

LAM / FTC

ETV T184G S202I M250V

ADV A181V N236T

LdT M204I

Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,

Colonno HepDart 2003

LVD1

ETV*5,6

LdT†2,3

ADV‡1

TDF§4

Résistance à 6 ans

§Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne

peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible

Année 3

1.2%

0%

55%

11%

Année 4

1.2%

–

0%

71%

18%

Année 2

<1%

0%§

46%

3%

25%

Année 1

<1%

0%

23%

0%

5%

Année 5

–

0%

80%

29%

1.2%

Année 6

0%

–

–

–

72

SEMAINES

1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,

2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral

Presentation 1761.

–

1.2%

TOLERANCE

Ra

sh

Tenofovir

Adefovir

Lamivudine

Telbivudine

Entecavir

Am

yla

se

, li

pa

se

Pe

rip

he

ral

ne

uro

pa

thy

Mya

lgia

,rh

ab

do

myo

lyse

CP

K

Pa

ncre

ati

te

Né

cro

se

tu

bu

lair

e

Cl

Cré

ati

nin

e

Hyp

op

ho

sp

ha

tem

ie

Acid

ose

la

cti

qu

e

Th

rom

bo

cyto

pe

nie

Dysp

né

e

Ma

lais

e

Cé

ph

alé

es

Ga

str

oin

testi

na

l

Ve

rtig

e

Très fréquent:

1/10

Rare:

1/1,000-1/10,000

fréquent:

1/100-1/1,000

Très rare:

>1/10,000

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

Les molécules du futur?

Les inhibiteurs d’entrée: Peptide pré-S (myrcludex-B) Prévient l’infection

La formation du ccc-DNA: 2 composants récemment identifiés Modulation de l’activité transcriptionnelle:

Protéines à doigt de zinc Acétylation ou méthylation des histones

Les inhibiteurs de l’assemblage ou de la stabilité Les boosters de la réponse immune:

Les agonistes des TL-récepteurs La restauration des fonctions cellulaires T (vaccins)

Antiviraux

Hépatite B

Interféron α

Analogues de:

Nucléosides

Nucléotides

Hépatite C

Interféron α

Autres interférons

Ribavirine

Anti-protéases

Anti-polymérase:

Nucléosidiques

Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée

Agonistes Toll-like récepteurs

RIBAVIRINE

Analogue nucléosidique de la purine

Forme active: ribavirine triphosphate

Effet anti-viral:

Réplication virale: faible ( 0,3 Log)

2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron

Inhibition de l ’IMPDH

Réduction de synthèse de GTP

Mutations possibles (NS5b)

MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE

Glutamine

PRA

IMP (Inosine monophosphate)

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

Ribavirine

Ribavirine - MP

RIBAVIRINEMécanismes d’action

Cinétique virale:Apport de la ribavirine

Feld et al, Gastroenterology 2010

Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine

Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

NS2/3

protéaseHost signal

peptidase

Host signal peptide

peptidaseNS3/4A

protéase

Serine

protéaseHélicase

CofacteurSeri

ne

protéase

ARN-polymérase

ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines

d’enveloppeCore

Protéines structurales Protéines non-structurales

Cadre de lecture

TRADUCTION

MATURATION

5’NCR3’NCR

NCR : Non Coding Region

Cycle du VHC et cibles des anti-viraux

Les nouveaux anti-viraux

Les anti-viraux directs

I protéase Anti-NS5a I polymérase nucléotidique

I Polymérase non nucléotidique

Giléad GS-9451GS-9857

LedipasvirGS-5816

Sofosbuvir GS-9669

Abbvie Paritaprévir/r OmbitasvirABT-530

Dasabuvir

Merck (MSD) Grazoprévir ElbasvirMK-8408Samatasvir

MK-3682IDX-459

MK-8876

BMS Asunaprévir Daclatasvir Béclabuvir

Janssen (J&J) Siméprévir GSK-2336805 TMC-055/r

Achillion Sovaprévir ACH-3102 ACH-3422

Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation du

substrat de la protéase

Site catalytique

de la protéase

Site de fixation du zincSite de fixation du

substrat de la protéase NS2/NS3

Site d’attachement à la membrane

de la protéase-hélicase

Site de fixation du

substrat de la protéase

Site de fixation de NS4A

Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

Anti-protéase

Mécanismes

Inhibe la sérine protéase NS3/NS4 responsable du développement de la poly-protéine et de la production de nouveaux virions

G1a et 1b

Faible barrière de résistance

Effets II: anémie, prurit, dysgueusie, rash, photosensibilité, bilirubine

Molécules

Siméprévir (Olysio®, Janssen)

Bocéprévir, Télaprévir

Asunaprévir (BMS)

Paritaprevir/r (Abbvie)

Grazoprevir (MSD)

Sovaprevir (Achillion)

GS-9451 (Gilead)

GS-9857 (Gilead)

Anti-protéases: cinétique virale

Les anti-protéases de 2ème génération sont plus puissantes : comparaison des 2 molécules MSD

69

96

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Bocéprévir MK-5172

S 12

PCR (-) à S12

Les anti-NS5A

Mécanismes

Inhibe la NS5A

Modulation de la réplication

Assemblage

Régulation de la réponse interféron endogène

Tous génotypes

Faible barrière de résistance

Molécules

Daclatasvir (Daclinza®, BMS)

Lédipasvir (Gilead)

Ombitasvir (Abbott)

Elbasvir (MSD)

Samatasvir (MSD)

ACH-3102 (Achillion)

Polymérase virale: cibles des molécules

Anti-polymérases

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Inhibiteurs de la Polymérase

Nucléosidiques:

Analogues de substrats naturels

NS5B: très conservée

Inhibition compétitive

Liaison au site catalytique

Tout génotype

Haute barrière de résistance

Non nucléosidiques

Liaison à 1/5 sites allostériques

Changement conformationnel du site catalytique

Génotype spécifique (1a et 1b)

Faible barrière de résistance

Sélection de mutants

Inhibiteurs de la Polymérase

Analogues nucléosidiques:

Sofosbuvir (Sovaldi®,Gilead) MK-3682 (MSD) IDX-459 ACH-3422 (Achillion)

Inhibiteurs non nucléosidiques

Dasabuvir (Abbvie)

Becabluvir (BMS)

MK-8876 (MSD)

TMC-055/r (Janssen)

Les associations sans interféron

Bithérapie

Trithérapie

Quadrithérapie

Siméprévir+Sofosbuvir (Cosmos): 12 semaines

(N=27) (N=14) (N=27) (N=14)

Presse release

Réponse virologique

• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)

** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites

de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)

Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines)

91 %

100 % 100 % 100 % 100 %

80 %

95 % 100 % 100 % 95 %**

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S24 RVS4 RVS12

DCV + SOF

DCV + SOF + RBV

Manquant

21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =

Mala

des a

vec A

RN

VH

C <

LD

Q*

(%)

*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

Sofosbuvir + daclatasvir 12 semaines chez les patients de génotype 3

152 patients G3

Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé

91/101 11/19 44/51 32/34

90 %

80

100

91/101

Tous

Sans cirrhose

Echec de traitement

Cirrhose

Naïfs

73/75 11/19

97 %

58 %

86 %

94 %

69 %

44/51 32/34 9/13

60

40

20

0

Sofosbuvir+Lédipasvir

97.7 93.697.2 96.494

2

93.1

G1 naifs G1 prétraités

RVS 12 semaines

SOF/LDV SOF/LDV+RBV SOF/LDV SOF/LDV2

12 semaines 8 semainesPresse release

Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP

75/7774/77

LDV/SOF

24 sem.

LDV/SOF + RBV

12 sem.

3 rechutes 2 rechutes

Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé

Réponse virologique soutenue

Ledipasvir/sofosbuvir chez les patients G4

**1 Retrait consentement + 1 patient n’ayant pas atteint 12 sem. post-traitement

Schéma de l’étude RVS12

Kapoor R, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 240 actualisé

S6

LDV/SOF(n = 21)

RVS12

S0 S12

Patients G4• Naïfs : 62 % - Prétraités : 38 %• Fibrose F3-F4 : 43 %

RVS12

95 %**(19/20)

0

20

40

60

80

100

LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée (4)

87 87 8689 89 90

0

20

40

60

80

100

Child Pugh B Child Pugh C

RV

S 1

2 (

%)

Tous

45/52 42/47

LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.

3 rechutes

1 DC

1 rechute

2 DC

1 rechute

1 DC

1 Perdu Vue1 rechute

1 DC

RVS12

Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé

6 sujets transplantés exclus de l’analyse

3 sujets n’ont pas atteints RVS12

26/30 19/22 18/2024/27

Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pour 12 sem.chez les patients en échec G1 ou 3

Réponse Virologique Soutenue RVS 12

8596 100 100

0

20

40

60

80

100

4 rechutes 1 rechute

Génotype 3 en échec sans cirrhose

GS-5816, mg

RBV

22/26

25‒

27/28 27/27 26/26

25+

100‒

100+

Pianko S, Australie, AASLD 2014, Abs. 197 actualisé

RV

S12

(%

)

Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pour 12 sem.chez les patients en échec G1 ou 3

Réponse Virologique Soutenue RVS 12

Génotype 3 en échec avec cirrhose

11 rechutes

3 rechutes

1 retrait consentement 3 rechutes 1 rechute

15/26

25‒

21/25 23/26 25/26

25+

100‒

100+

GS-5816, mg

RBV

Pianko S, Australie, AASLD 2014, Abs. 197 actualisé

RV

S12

(%

)

96 100 91 100 93 93

0

20

40

60

80

100

26/27 28/28 10/11 10/10 25/27 25/27

100 86 100 100 100

0

20

40

60

80

100

7/7 6*/7 1/1 4/4 5/5

RV

S12

(%

)

RV

S12

(%

)

G1 G2 G3 G4 G5 G6

SOF + GS-5816 25 mg SOF + GS-5816 100 mg

* 1 G4 perdu de vue

Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pendant 8-12 sem. chez les patients naïfs non cirrhotiques G1-6

Tran T, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 80 actualisé

RVS 12 avec le schéma de 12 semaines (sans RBV)

ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques

RVS 12 selon les sous types viraux et la charge virale

0

20

40

60

80

100

G1a G1b < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml

160174

149153

115121

124140

RV

S12

(%

)

5151

6768

1719

3134

12 semaines 24 semaines

88,6 95,0 100 91,2 89,5 92,0 97,498,5

Sous-type viral Charge virale initiale

Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé

ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques

RVS 12 selon la réponse à PEG-IFN/RBV

0

20

40

60

80

100

Naïfs Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls

6575

5962

7174

8186

RV

S12

(%

)

2323

2829

1313

1718

12 semaines 24 semaines

94,2 95,9 100 94,4 100 86,7 95,296,6

Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé

MK-5172 (grazoprevir) + MK-8742 (elbasvir) + RBV pendant 12 à 18 sem. chez G1 naïfs cirrhotiques ou répondeurs nuls

Lawitz E, Etats-Unis, AASLD2014, Abs. 196 actualisé

RVS 12 en fonction des caractéristiques et des traitements

Naïfs Nuls Cirrhose Sanscirrhose

G1bG1a

(%)

0

100

80

60

20

40

95 94 93 94 9599 95 95

+RBV No RBV

122/128 118/125 152/163 86/87 116/123 124/130 161/170 79/83

Sofosbuvir+ACH- 3102

Essai de phase 2

ACH-3102:anti-NS5a de 2ème génération

6 semaines

18 patients

12 G1a, 2 G1b

SVR4:100%

Aucun effet secondaire

En réserve: ACH-3422:anti-NS5b

Et les génotypes 2 et 3?

Comparaison des études sofosbuvir et RBV chez les malades génotype 2 ou 3

Cirrhose G3

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

POSITRON : SOF + RBV 12 semaines

FISSION : SOF + RBV 12 semaines

FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines

FUSION : SOF + RBV 12 semaines

FUSION : SOF + RBV 16 semaines

RV

S12 (

%)

21 3430

19

61

0

20

40

60

80

100

13/38 11/373/14 5/26 14/23

POSITRON FISSION FUSION

Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3RVS12 chez patients G2

traités 12 semaines

RVS12 chez patients G3

traités 24 semaines

0

20

40

60

80

100

RVS12 (

%)

97

29/30

Noncirrhotiques

naïfs

100

Cirrhotiquesnaïfs

2/2

91

Noncirrhotiquesdéjà traités

30/33

Cirrhotiquesdéjà traités

7/8

88

0

20

40

60

80

100

RVS12 (

%)

94

86/92

Noncirrhotiques

naïfs

92

Cirrhotiquesnaïfs

12/13

87

Noncirrhotiquesdéjà traités

87/100

60

Cirrhotiquesdéjà traités

27/45

Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvirchez les génotypes 2 et 3

Résultats en intention de traiter (3 perdus de vus)

63

Pourcentage de réponse à S12

AASLD 2013 - D’après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé

9/9 13/14 10/12 10/12

Absence de cirrhose

Cirrhose

Antiviraux

Hépatite B

Interféron α

Analogues de:

Nucléosides

Nucléotides

Hépatite C

Interféron α

Autres interférons

Ribavirine

Anti-protéases

Anti-polymérase:

Nucléosidiques

Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée

Agonistes Toll-like récepteurs