Anti-viraux

Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides

Anti-protéaseAnti-polymérase

ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)

VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs

Interférons:Alfa

Lambda

Antiviraux Hépatite B

Interféron α Analogues de:

Nucléosides Nucléotides

Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase: NS5b

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Anti-NS5a Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce

. Agissant sur la cellule cible (récepteur)

. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et

protéines

INTERFERONSCaractéristiques

IFN INF IFN

Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)

Fibroblastique Lympho T

Structure G20 Kda 165 AA

GP 20 Kda 165 AA

GP 17 Kda 146 AA

Chromosome Inducteurs

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

12 Antigènes

Mitogènes des lympho T

INTERFERONSRécepteurs

. Spécifiques présent à la surface des cellules

. a et b # g

. Haute constance d’affinité

. Nombre de sites récepteurs faible

INTERFERON aRécepteur a/b (IFNAR)

IFNIFNIFN+

IFNAR2 IFNAR1

IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd

INTERFERON aMécanisme d’action

P

STAT-1

P P

STAT

ISRE

48

P

STAT-1 STAT-1

STAT-2 STAT-2

Tyk-2

Jak-1

IFNa

Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element

IFN and Type 1 IFNs

ISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes

INTERFERONS

1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF

2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène

INTERFERON

Action des principales enzymes induites :

1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères

d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse

protéique

INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur

IFNIFN

IFN

IFN

HLA II

Th0

Th2

Activation

Cellule B

Prolifération

Anticorps

IFN

Activation

IL12rIL12

Th1

CTL NK

HLA I

INTERFERON ALPHA

Effet anti-fibrosant In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)

Effet anti-oncogénique Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales,

immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

Taille: 40kDa Structure:

branché Dose fixe Clairance

hépatique

Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au

poids Clairance rénale

PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b

Antiviraux Hépatite B

Interféron α Analogues de:

Nucléosides Nucléotides

Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe

EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

2,30 log10 cp/ml

Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)

-3,8 log10 cp/ml

-5,84 log10 cp/ml

10 000 cp/ml

Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)

Séroconversion HBe à S72(n = 87)

12

10

8

6

4

2

0

AD

N V

HB

mo

yen

(lo

g1

0 c

p/m

l)

0 12 24 36 48 60 72

Semaines

Traitement Suivi

33 %33 % 29 %29 % 38 %38 %

Période de Survenue séroconversion HBe

MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides

Guanine. Entécavir

Adénine. Ara-MP

Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)

Phosphonates de nucléosides acycliques

. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates

. FoscarnetAnalogues lévogyres de

nucléosides. Lamivudine (Cytidine). FTC ou Emtricitabine

(Cytidine). L-dT (Telbivudine). LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité

Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases

cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les

nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase

virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

INITIATION

Entécavir

3 ’AAA

5 ’

AATG

TRANSLOCATION et ELONGATION

LamivudineEmtricitabineEntécavir

3 ’AAA

POL

5 ’

AATG

DR1

AdéfovirTénofovir

ENTECAVIR

Analogue de la guanine

Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-

dépendanteReverse transcription

N

NHN

NOH

OH

O

CH2NH2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 1 2 3 4 6 8

Placebo

0.05 mg

0.1 mg

0.5 mg

1.0 mg

Mea

n l

og

HB

V D

NA

(M

Eq

/mL

)

Dosing

Weeks

ENTECAVIR :ADN VHB

TENOFOVIR Analogue nucléotidique

(monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:

Clairance à surveiller Hypophosphorémie

Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

ADV1

10 mgADV2

30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5

-3,5

-4,8-5,5

-6,5 -6,9-6,4

*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)

Patients AgHBe-positifs

1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

Réd

uct

ion

de

l’AD

N d

u V

HB

à 1

an (

Lo

g10

)

845 a.a.

Terminalprotein

spacer Pol/RT RNaseH

A B C ED

1 183 349 692

YMDD

V173L

L180M M204I/V

GVGLSPFLLA

I(G) II(F)

(rt1) (rt 344)

MUTATIONS DE RESISTANCE

LAM / FTC

ETV T184G S202I M250V

ADV A181V N236T

LdT M204I

Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003

LVD1

ETV*5,6

LdT†2,3

ADV‡1

TDF§4

Résistance à 6 ans

§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible

Année 3

1.2%

0%

55%

11%

Année 4

1.2%

–

0%

71%

18%

Année 2

<1%

0%§

46%

3%

25%

Année 1

<1%

0%

23%

0%

5%

Année 5

–

0%

80%

29%

1.2%

Année 6

0%

–

–

–

72

SEMAINES

1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

–

1.2%

TOLERANCE

Rash

Tenofovir

Adefovir

Lamivudine

Telbivudine

Entecavir

Am

yla

se,

lip

ase

Peri

ph

era

l n

eu

rop

ath

y

Myalg

ia,

rhab

dom

yoly

seCP

K

Pan

cre

ati

te

Nécro

se

tub

ula

ire

Cl

Cré

ati

nin

e

Hyp

op

hosp

hate

mie

Acid

ose

lacti

qu

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Th

rom

bocyt

op

en

ie

Dysp

née

Mala

ise

Cép

halé

es

Gastr

oin

tes

tin

al

Vert

ige

Très fréquent:1/10

Rare:1/1,000-1/10,000

fréquent:1/100-1/1,000

Très rare:>1/10,000

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

Antiviraux Hépatite B

Interféron α Analogues de:

Nucléosides Nucléotides

Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

Cinétique de l‘ARN VHC

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

3 MU

5 MU

10 MU

Hours

x 10

6 c

op

ies/

mL

Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

0

2

4

6

8

10

12

0 24 48

IFN TIW

IFN + RBV

PEG IFNDaily IFN

Temps

ARN VHCEffet de la Pégylation

Cinétique virale:Apport de la ribavirine

Feld et al, Gastroenterology 2010

Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1)

La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie(p < 0,0001)

0

-2,0

-4,0

-6,0

4 2 4 12 Semaines

CC

TT

CT

Caucasiens

4 2 4 12 Semaines

CC

TTCT

Afro-américains

0

-2,0

-4,0

-6,0

4 2 4 12 Semaines

CC

TT

CT

Hispaniques0

-2,0

-4,0

-6,0

Thompson et al, Gastroenterology 2010

31

RIBAVIRINE

Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:

Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec

l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)

MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE

Glutamine

PRA

IMP (Inosine monophosphate)

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

Ribavirine

Ribavirine - MP

RIBAVIRINEMécanismes d’action

Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque

négligeable de développer une anémie

Un déficit génétique protégeant de l’anémie

Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie

Inosine triphosphatase (ITPase)

2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de

Hb à S4 Allèle mineur protège

Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010

* Non retrouvé au Japon

Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine

Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

NS2/3protéase

Host signal peptidase

Host signal peptide peptidase

NS3/4Aprotéase

Serineprotéase

HélicaseCofacteurSeri

neprotéase

ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines

d’enveloppeCore

Protéines structurales Protéines non-structurales

Cadre de lecture

TRADUCTION

MATURATION

5’NCR3’NCR

NCR : Non Coding Region

Anti-protéases et anti-polymérases

Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site catalytiquede la protéase

Site de fixation du zincSite de fixation du

substrat de la protéase NS2/NS3

Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site de fixation de NS4A

Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

Télaprévir : mode d’action

Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

NS2/3protéase

Host signal peptidase

Host signal peptide peptidase

NS3/4Aprotéase

Serineprotéase

HélicaseCofacteurSeri

neprotéase

ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines

d’enveloppeCore

Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine

• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC

Anti-protéases: cinétique virale

Alanine (A)Alanine (A)

Aspartate (D)Aspartate (D)

Arginine (R)Arginine (R)

A156V/TA156V/T

Sauvage

Telaprevir

155 156 168

RESISTANCEInhibiteurs de protéase

R155K/TR155K/T

Boceprevir

Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

36 54Valine (V)Valine (V)

Threonine (T)Threonine (T)

V36A/MV36A/M T54AT54A

T54AT54A

A156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/E

A156S/TA156S/T

170

V170AV170A

ITMN-191

Valine(V)Valine(V)

Les résistancesTVR + PEG-IFN + RBV :

Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant

AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Pro

bab

ilité

cu

mu

lati

ve

de

per

dre

la d

étec

tio

n d

u v

aria

nt

0

Médiane

10 20 30 40 50 60 70Temps (semaines)

NS3*36NS3*54NS3*155NS3*156V36M+R155K

Variant*

Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin

d’étude

Temps médian de

perte de

détectabilité

V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines

T54A 86 % (12/14) 13 semaines

R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines

A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines

V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines

* Variations non mutuellement exclusives.

Les nouvelles anti-protéases

Siméprevir (Janssen) Danoprévir (Roche) Faldaprévir (Boehringer) MK-5172 (MSD) Asunaprévir (BMS) GS-9451 ABT-450 (Abbott) ACH-2684 (Achillion)

Les nouveaux anti-viraux directs

Les anti-polymérases (NS5B)

Nucléosidiques Sofosbuvir (Gilead) Méricitabine (Roche) Alios-2200 et-2158 (Alios)

Non nucléosidiques Déléobuvir (Boehringer) Filibuvir Sétrobuvir (Roche) GS-9669 (Gilead) VX-222 (Vertex) ABT-333 et-072 (Abbott)

Les anti-NS5A: Daclatasvir (BMS) Lédipasvir (Gilead) ABT-267 (Abbott)

La trithérapie avec IP 2ème génération: naifs génotype 1

Les molécules sont plus puissantes et vont plus vites: comparaison des 2 molécules MSD

69

96

0102030405060708090

100

Bocéprévir MK-5172

S 12

PCR (-) à S12

QUEST-1 : Trithérapie avec le Simeprevir chez les malades naïfs de génotype 1

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé

Réponse virologique

80 %

50%

85 %91 %

Mal

ades

(%

)

p < 0,001

224/264 203/22465/130210/264

0

20

40

60

80

100

RVS12Population totale

TGR+ RVS12

SMV + PRPR

Siméprévir: patients en échecEtude ASPIRE

Lenz et al, EASL 2012

(n=79) (n=27) (n=69) (n=23) (n=51) (n=16)

*PR:48 semaines

Cibles Thérapeutiques RdRp

(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

Site catalytique

site NNI A

site NNI B

site NNI C

site NNI D

Inhibiteurs de la Polymérase

Nucléosidiques: NS5b:

Analogues de substrats naturels

NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de

résistance NS5a:

Non nucléosidiques

Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel

du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants

Inhibiteurs de la Polymérase

Analogues nucléosidiques: NS5b

Sofosbuvir, (Gilead) R7128 (Roche) BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix)

NS5a: Daclatasvir Lédipasvir

Inhibiteurs non nucléosidiques

GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer) ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222

Anti-polymérases

Nucléosidiques Non nucléosidiques

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir pendant 12 semaines

Réponse virologique

* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

Lawitz et al, NEJM 2013

91 %99 % 99 %

90 %

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S12Finde traitement

RVS12

299/327 321/325 326/327 295/327

Mal

ades

av

ec A

RN

VH

C <

LD

Q*

(%)

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir pendant 12 semaines

RVS12 en fonction du génotype

Lawitz E et al, NEJM 2013

90 % 89 %96 %

100 %

0

20

40

60

80

100

Populationtotale

Génotype 1* Génotype 4 Génotypes 5, 6

295/327 261/292 27/28 7/7

RV

S12

(%

)

*1a:92% 1b:82%

Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.

Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls génotype 1

Réponse virologique

Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032 Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV

0

20

40

60

80

100

64

Pati

ents

(%

)

60

n = 11 10

S4

46

90

11 10

S12

46

100

11 10

S24Fin TTT

36

90*

11 10

RVS

7 6 5 9 5 10 4 9

*Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable 35 jours après )

Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls

S24Fin traitement

AR

N V

HC

< 2

5 U

I/ml (

%)

S4 S12 RVS 24

ASV 200 mg x 2/j + DCV+ PEG/RBV

ASV 200 mg x 1/j + DCV+ PEG/RBV

n = 20 2021 21 21 2120 20

909595 95

100100 100100

* 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4 et 1 à la semaine 12

• G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %)

0

20

40

60

80

100

90 9575 71 9595 10090

Barres pleines< LDD (10 UI)

Barres hachuréesDétectableet < LDQ (25 UI)

Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

*

Les associations sans interféron

Bithérapie Trithérapie Quadrithérapie

Siméprévir+Sofosbuvir (Cosmos): 12 semaines

(N=27) (N=14) (N=27) (N=14)

Presse release

Réponse virologique

• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)

** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)

Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines)

91 %100 % 100 % 100 % 100 %

80 %

95 % 100 % 100 % 95 %**

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S24 RVS4 RVS12

DCV + SOF

DCV + SOF + RBV

Manquant

21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =

Mal

ades

av

ec A

RN

VH

C <

LD

Q*

(%)

*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

Sofosbuvir+Lédipasvir

G1 naifs G1 prétraités

97.7 93.697.2 96.494

2

93.1

RVS 12 semaines

SOF/LDV SOF/LDV+RBV SOF/LDV SOF/LDV2

12 semaines 8 semainesPresse release

AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1

Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes

0

20

40

60

80

100

n =

RV

S24

(%

)

92 94 9198

8994

9194 95

89

78 81 108 50 35 124 113 42 115 44

Hommes

Femmes 1a 1b> 7 log

< 7 logF0-F1

F2-F3

IL28B Non-CC

IL28B CC

AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267,ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1

Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

RVS24 chez les malades répondeurs nuls par sous-groupes

9397 97 96 95 94

100

55 33 55 33 22 66 41 45 85 3

93 91 93

Hommes

Femmes 1a 1b> 7 log

< 7 logF0-F1

F2-F3

IL28B Non-CC

IL28B CC

0

20

40

60

80

100

n =

RV

S24

(%

)

Et les génotypes 2 et 3?

FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

Réponses virologiques

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts a

vec

AR

N V

HC

< L

Q (

%) 92

32

99

67

99

S4S2

Traitement

S24S12

231/251 76/241 249/250 158/236 242/244 207/224 NA 188/190

SOF + RBV PEG-IFN + RBV

67 67

p < 0,001*

S12

Suivi

9299

170/253 162/243

FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%

)

98

8291

62

61

71

34 30

SOF + RBV PEG-IFN + RBV

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 2

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 3

58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37

97

78

Global

68/70 52/67

5663

Global

102/183 110/176

FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

Réponses virologiques

SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts a

vec

AR

N V

HC

< L

Q (

%)

81

97 98

S4S2 Fin de traitement

81/100 83/95 97/100 93/95 100/100 95/95

50

73

S12

100

50/100 69/95

10087

Traitement Suivi

p < 0,001

FUSION : sofosbuvir + ribavirine12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%

)

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 2

96 100

25/26 23/23

6078

6/10 7/90

20

40

60

80

100

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 3

37

63

14/38 25/40

19

61

14/235/26

SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines

Global

86 94

31/36 30/32

30

62

19/64 39/63

p < 0,001

Global

POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo – Génotypes 2 et 3

RVS12 = 0 % dans le groupe placebo

Réponse virologique

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

Pat

ien

ts a

vec

AR

N V

HC

< L

DQ

(%

)

91 %99 % 100 %

78 %

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S12 RVS12

186/205 202/204 161/207202/202

POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo – Génotypes 2 et 3

RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose

93 %

61 %

92 %

68 %

94 %

21 %

0

20

40

60

80

100

Génotype 2 Génotype 3

Total

Pas de cirrhose

CirrhoseRV

S 1

2 (%

)

85/92 16/17 3/1457/84101/109 60/98

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

Comparaison des études sofosbuvir et RBV chez les malades génotype 2 ou 3

Cirrhose G3

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

POSITRON : SOF + RBV 12 semaines

FISSION : SOF + RBV 12 semaines

FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines

FUSION : SOF + RBV 12 semaines

FUSION : SOF + RBV 16 semaines

RV

S12

(%

)

21 3430

19

61

0

20

40

60

80

100

13/38 11/373/14 5/26 14/23

POSITRON FISSION FUSION

Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3

RVS12 chez patients G2traités 12 semaines

RVS12 chez patients G3traités 24 semaines

0

20

40

60

80

100

RV

S1

2 (

%)

97

29/30

Noncirrhotiques

naïfs

100

Cirrhotiquesnaïfs

2/2

91

Noncirrhotiquesdéjà traités

30/33

Cirrhotiquesdéjà traités

7/8

88

0

20

40

60

80

100

RV

S1

2 (

%)

94

86/92

Noncirrhotiques

naïfs

92

Cirrhotiquesnaïfs

12/13

87

Noncirrhotiquesdéjà traités

87/100

60

Cirrhotiquesdéjà traités

27/45

Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvir chez les génotypes 2 et 3

Résultats en intention de traiter (3 perdus de vus)

74

Pourcentage de réponse à S12

AASLD 2013 - D’après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé

9/9 13/14 10/12 10/12

Absence de cirrhose

Cirrhose

Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte

1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)• CD81?• Scavenger récepteur BI (SR-BI)

2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides• Statines?• Sécrétion des VLDL?

3. Inhibiteurs de la cyclophiline B• Interagit avec la région C-terminale de NS5B• Debio-025

4. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires

• PPAR• Farnésoid X récepteur (FXR)• Œstrogène récepteur (ESR)

Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*: Alisporivir

*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os

Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*:Alisporivir

Flisiak et al, Hepatology 2009

Antiviraux Hépatite B

Interféron α Analogues de:

Nucléosides Nucléotides

Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs