« Unité des fondements de la médecine »

Introduction à l’immunologie – Composantes de l’immunité innée

et de l’immunité adaptativeDr John Basso

Dept. de Biologie Université d’OttawaBioscience 102

Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: jbasso@science.uottawa.ca

Objectifs

• Décrire les différents éléments du système immunitaire inné ainsi que leurs fonctions.

• Expliquer chacune des caractéristiques cardinales de la réponse immunitaire adaptative.

• Discuter des interactions entre les réponses immunitaires innées et adaptatives

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Les Buts du Système Immun

• Distinguer ce qui est soi de ce qui est non-soi– Protéger le corps humain de l’envahissement par des corps

étrangers – Les antigènes• Éliminer ce qui est non-soi• Neutraliser ce qui est non-soi• Tolérer ce qui est non-soi

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Types d’Immunités

• Immunité innée (Naturelle ou non-spécifique) • Immunité acquise (Adaptative ou spécifique)

À médiation cellulaire HumoraleIntracellulaire Extracellulaire

• Virus• Cancer

• Bactéries• Virus

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Buts de l’Immunité Innée

• Prévenir l’entrée et la propagation– Les barrières

• Identifier et éliminer l’entité étrangère – Système de reconnaissance invariable non-adaptatif– Activation de molécules qui cible l’entité

• Opsonisation• Initier la réponse inflammatoire

– Livrer molécules effectrices et recruter cellules immunes au site d’infection

• Chimiokines– Activer, contrôler et choisir la réponse acquise

appropriée• Réponse de cytokines

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Composantes de l’Immunité Innée

• 1re ligne– Barrières physiques– Barrières Chimiques– Barrière vivante

• Flore Naturelle

• 2e ligne– Cellules

• NK• Cellules

Polymorphonucléaires– Granulocytes

– Facteurs solubles– Réponse inflammatoire

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1re Ligne

• Barrières Physiques– Peau

• Cellules kératinisées épaisses• Desquamation des cellules

– Muqueuses• Piège les petites particules• Escalier mucociliaire

– Poils et cils nasaux

• Action de filtration

– Réflex de toux et d’éternuement– Larmes

• Lavage /élimination continue 7

1re Ligne

• Barrières Chimiques– Concentration élevée de sel– Acides gras qui inhibent la croissance bactérienne– Défensines (antibiotiques peptidiques)– Faible pH– Enzymes digestives – Lactoférrine

• Barrière vivante - Flore Naturelle– Compétition pour sites d’attachements et

nutriments– Production de composé antibactériens 8

2e Ligne – Les Cellules

Cellule souche hématopoïétique

Plaquettes

ÉrythrocytesÉosinophile

Neutrophile

Mégacaryocyte

Mastocyte

Basophile

Lymphocyte T

Cellule NK

Cellule dendritique

Lymphocyte B

Cellule progénitrice lymphoïde

Cellule myeloïde

progénitrice

Monocyte

MoelleOs

Macrophage

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Cellules NK

• Gros lymphocyte cytotoxique granuleux– 10 – 15% des lymphocytes sanguins– Cytotoxique pour…

• Cellules tumoral• Cellules infectées par des virus• Cellules infectées par certaines bactéries

– Mécanisme d’action innée• Deux récepteurs de surface

– Récepteur inhibiteur» CMHI - molécule de surface de cellules nucléées

– Récepteur activateur

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NK

Action des Cellules NK

Cellule

NK CelluleInfectée

Récepteur inhibiteur

Récepteur activateur

CMHI

Protéine activatrice

CelluleSurvie

CelluleInfectée

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Les PMN - Les Granulocytes

• Deux sous groupes– Phagocytes

• Monocytes - Sang• Macrophages - Tissus• Neutrophiles – Sang• Dendritiques - Tissus

– Qui relâche des granules• Basophiles -Sang• Éosiniphiles - Sang• Neutrophiles - Sang• Macrophages - Tissus• Mastocytes - Tissus

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Les Phagocytes

• Cellules qui ingèrent et digèrent les microorganismes et les cellules mortes– Neutrophiles

• Plus abondant des leucocytes• Conc. élevée est indicatrice d’une infection• Normalement absent dans les tissus sains• Cellule prédominante dans le pus

– Monocytes, macrophages et cellules dendritiques• Initient la réponse inflammatoire• Font la présentation au système adaptatif• Contrôle les réponse immunes• Choisissent la réponse adaptative appropriée

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Phagocytose

1. Reconnaissance 2. Ingestion (endocytose)3. Digestion

– Dépendant d’oxygène– Indépendant d’oxygène

4. Expulsion (exocytose)

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1. Reconnaissance

• Récepteurs contre des motifs uniques et communs à tous les agents infectieux– Récepteurs de reconnaissance de patrons (PRR)

• Récepteur toll (TLR)– Récepteurs invariables et identiques chez les cellules qui les

expriment– Reconnaissance de patrons moléculaires conservés des

microbes (MAMP)» Peptidoglycane» Lipide A» ARN double brin» Mannane

– Récepteurs pour opsonines• Protéines du complément 15

Reconnaissance par TLR

Bactéries

Reconnaissance par phagocytes

La reconnaissance par les TLR mène à la production et au relâchement de médiateurs de la réponse inflammatoire

CytokinesTNFIL-1IL-6

ChimiokinesIL-8Autres

Médiateurs lipidiquesProstagandinesLeucotriènes

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3. Digestion

• Fusion avec les lysosomes (phagolysosome)

• Destruction oxygène indépendant– Digestion enzymatique

• Lysozyme, Lipases, Glycosidases, Protéases, Nucléases

• Destruction oxygène dépendante– Destruction oxydative par radicaux libres

• Superoxide dismutase : 2O2- + H2O à H2O2 + O2.

• Myéloperoxidase: Cl- + H2O2 à hypochlorite (javel)

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Les Granulocytes

• Cellules qui relâchent des granules– Enzymes digestives– Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire– Composés chimiotactiques– Impliqué dans les réponses allergiques

• Éosiniphiles• Basophiles• Mastocytes

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2e Ligne – Facteurs Solubles

• Protéines de la phase aiguë• Interférons

– Produits par cellules infectées par des virus• Cytokines proinflammatoires• Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire• Protéines du complément• Beta lysine

– Protéine antibactérienne des plaquettes• Lactoférine

– Protéine qui lie le fer• Lysozyme

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Protéines de la Phase Aigüe

• Principalement produites par le foie• Concentrations élevées en présence d’infection• Fonctions:

– Opsonisation– Activation du complément – Activation de la cascade de coagulation sanguine

• Protéines:– Protéine réactive C (CRP)– Lectine qui lie le mannose (MBL)– Fibrinogène– Surfactants (SP-A et SP-D)

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Les Interférons

• Cause l’activation des monocytes, macrophages cellules NK et lymphocytes T

• Trois types:– Interféron Alpha

• Sécrété par monocytes et macrophages– Induit par virus ou polynucléotides

– Intérferon Beta • Sécrété par fibroblastes

– Induit par virus

– Interféron Gamma• Sécrété par lymphocytes T

– Spécifique à l’antigène

Cytokine Proinflammatoires

• IL-1/IL-6/TNF-α– Foie

• Protéines de la phase aigüe

– Moelle osseuse• Mobilisation des neutrophiles

– Hypothalamus• Augmentation de la température

– Graisses et muscles• Mobilisation énergétique

– Cellules Dendritiques• Maturation et migration au nœuds lymphatiques

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Médiateurs Inflammatoire Préformés

• Histamines :– Vasodilatation

• Diamètre du vaisseau sanguin augmente afin d’augmenter la circulation au site de l’entité

– Vasoperméabilité• Perméabilité accrue des vaisseaux permet la diapédèse des leucocytes

dans les tissus

• Leucotriènes: – Composées chimiotactiques qui recrutent les leucocytes au site

de l’entité

• Prostaglandines:– Agis sur le centre de thermorégulation (hypothalamus) → fièvre

– Réduit taux de croissance– Réduit disponibilité du fer

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2e Ligne - Réponse Inflammatoire

• Buts – Restreindre la croissance et la propagation de l’agent

envahisseur– Recruter les leucocytes

• Cellules défensives des systèmes innés et acquis

– Présentation de l’entité étrangère aux cellules du système adaptatif

– Choisir la réponse adaptative appropriée• Profil de cytokines

– Activer les cellules de la réponse acquise• Cytokines

– Détruire l’envahisseur

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Réponse Inflammatoire - Survol

• Stimulus initiateur– Traumatismes aux tissus ou cellules– Infections – liaison aux TLR

• Relâchement de composés proinflammatoires– Activation des monocytes & macrophages

» Relâchement de médiateurs inflammatoires• Chimiotaxie

– Recrutement des leucocytes• Diapédèse

– Passage des leucocytes du sang dans les tissus• Phagocytose

– Destruction de l’entité étrangère• Présentation/choix/activation de la réponse acquise

– Survient dans les nœuds lymphatiques25

Vaisseau sanguin

Tissu

PeauDiapédèseDommages au tissuBrèche

BactériesVasodilatation

Monocyte

Histamines + Leukotrienes Vasoperméabilité

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Signes Cardinaux

• Œdème: – Accumulation de liquide provenant du sang dans les

espaces intercellulaires du tissu• Rougeur:

– Circulation sanguine locale accrue• Chaleur:

– Circulation sanguine accrue et fièvre• Douleur:

– Stimulation et compression des neurones• Perte de fonction motrice:

– Compression des neurones moteurs

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3e Ligne de défense

Système adaptatif

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3e Ligne-Le Système Acquis

• Caractéristiques:– Spécifique

• Récepteurs variables spécifiques à des éptopes antigèniques• Discrimination entre le “soi” et le “non soi”

– Tolérance du soi

– Adaptatif (Variable)• Différents mécanismes d’actions en fonction de l’antigène• Mise au point des résepteurs de reconnaissance

– Maturation d’affinité

– Acquisition de mémoire suite à une première rencontre• Réponse plus rapide• Réponse plus précise

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Le Système Acquis - Deux Fronts

Extracellulaire• Réponse Humorale• Ciblé:

– Bactéries– Virus– Mycètes– Parasites– Toxines

Intracellulaire• Réponse Cellulaire• Ciblé:

– Quelques bactéries• Ex. Mycoplasmes• Mycobactérium

– Virus

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Survol

• Activation et Présentation au système adaptatif– Réponse innée

• L’entité étrangère et ingérée, apprêtée puis présentée par les cellules présentatrices professionnelles (CPA) aux cellules de la réponse adaptative

• Reconnaissance– Les cellules modulatrices de la réponse acquise doivent

reconnaître l’entité présentée comme étant non-soi• Lymphocytes TH

• Choix de la réponse appropriée– Réponse humorale

• TH2-Entités extracellulaires– Réponse cellulaire

• TH1-Entités intracellulaires

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Survol (Suite)

• Choix de la réponse appropriée– Réponse humorale

• L’entité doit être reconnue comme non-soi par les lymphocytes B– Cellules présentatrices professionnelles (CPA)

• L’entité doit être digérée, apprêtée et présentée une 2e fois aux cellules TH2

– Activation

– Réponse cellulaire• L’entité doit être reconnue et présentée une 2e fois, cette fois-ci

par la cellule infectée, aux cellules Tc– Armement des Tc par les TH1

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Survol (Suite)

• Attaque– Réponse humorale

• Le lymphocyte B approprié produit des anticorps spécifiques contre l’entité étrangère

• L’anticorps avec le mode d’action approprié est choisi• Les anticorps agissent sur l’entité

– Réponse cellulaire• Les lymphocytes Tc appropriés tuent les cellules infectées

• Endroit : Tous les endroits du corps sauf ceux immunologiquement privilégiés– Système nerveux, cerveau, placenta, testicules

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Non-Soi - Les Antigènes

• Toute entité qui réagit avec les récepteurs des cellules du système acquis– Anticorps-Lymphocytes B (RCB)– Récepteur de cellules T (RCT)

• Déterminant antigénique/épitope:– Caractéristique qui permet la reconnaissance d’une entité

comme étant non-soi• Ex. Domaines des lipides, protéines, polysaccharides, etc.

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L’Antigène

Virus=Antigène

Déterminant antigénique ou Épitope

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Le Soi

• Toute entité qui ne réagit pas avec les récepteurs du système acquis

• La détermination du soi se fait majoritairement durant les derniers mois de la grossesse et les premiers mois suite à la naissance– Tolérance

• Le soi peut devenir non-soi – Maladies auto-immunitaires

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Apprentissage des Lymphocytes

• But : Élimination des lymphocytes du répertoire qui reconnaissent le soi– À la conception l’être humain possède un répertoire de

lymphocytes B et T• Le répertoire- lymphocytes B et T avec différents récepteurs de

surface– La gamme de récepteurs est suffisamment grande pour pouvoir tout

reconnaître

– Éducation : Lymphocytes qui réagissent fortement avec le soi sont éliminés

• Tolérance centrale– Thymus (lymphocytes T)– Moelle osseuse (lymphocytes B)

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Apprentissage

Soi

LymphocytesAvant Après

Éducation

Éiptopes du soi

Antigène

Déterminant de non-soi

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Participants Cellulaires

• Cellules présentatrices professionnelles (CPA)– Monocytes– Macrophages– Mastocytes– Cellules dendritiques

• Lymphocytes B• Lymphocytes T

– Auxiliaire (CD4)• TH1 et TH2

– Cytotoxique (CD8)

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Spécificité des Lymphocytes

• La reconnaissance du non-soi est conférée par des récepteurs cellulaires de surface– Anticorps - Lymphocytes B– RCT - Lymphocytes T– CMHII - Cellules présentatrices

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Lymphocytes B

• Récepteur de surface – IgM– Reconnaissance du non-soi

• Molécule présentatrice de surface – CMHII– Présentation du non-soi

• Molécules effectrices - Anticorps:– IgD, IgM, IgG, IgA, IgE

• Un Lymphocyte B possède un Ac capable de reconnaître un déterminant antigénique– Garde la même spécificité pour la vie

Anticorps de surfaceIgM

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Les Anticorps (Immunoglobulines)

• Un Anticorps reconnaît seulement un déterminant antigénique

• Population de cellules B qui expriment des Ac de différentes spécificités = le répertoire

• Le répertoire est prédéterminé (109)• Les cellules B avec les Ac appropriés sont choisies par

la réponse humorale

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Attaque

• Anticorps sécrétés- lymphocytes B– Agglutination– Neutralisation– Opsonisation

• Étiquetage pour monocytes et macrophages

– Étiquetage pour cellules NK (ADCC)

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Lymphocytes TH

• Récepteur de surface – RCT– Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHII

• Modes d’action:– Sécrétion de composés activateurs (Proinflamatoire) des

cellules Tc, B et macrophages• Choix de la réponse adaptative appropriée• Modulation de la réponse innée

• Un Lymphocyte TH possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHII

• Garde la même spécificité pour la vieRCT

THCD4

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Lymphocytes Tc

• Récepteur de surface – RCT– Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHI

• Modes d’action:– Suite à l’armement par les cellules TH1 tuent les cellules

qui présente l’pitope étranger sur le CMHI

• Un Lymphocyte Tc possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHI

• Garde la même spécificité pour la vie RCT

Tc

CD8

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Interactions des Systèmes Adaptatif et Inée

Immunité adaptative

Hématopoïèse

Inflammation

Activation de macrophage par cytokines

Activation de TH par cytokines

TH inactive

Macrophage

Cytokines: Activation, différentiation, proliferation ou mort cellulaire des cellules T, B, macrophages, dendritiques, NK et autres

Sommaire

Immunité innée

• Barrières physiques• Peau• Muqueuses

• Barrières chimiques• pH, Lipides, Enz, etc.

• Cellules• Neutrophiles• Macrophages• Cellules NK

Lymphocytes B Lymphocytes T

Immunité acquise

CytokinesCytokines Anticorps Cytokines

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