UE2_Biopathologie moléculaire cellulaire et tissulaire des traitements médicamenteux

Date : LUNDI 08/10/18 Plage Horaire : 16h15-18h15 Promo : 2018/2019 Enseignant : Dr. EYCHENE

Ron éistes   : POUILLOT MarieDESTREMX Elisa

Biologie cellulaire du vieillissement

I. Préambule

1.Le vieillissement normal

1.Données épidémiologiques et sociologiques du vieillissement

2.Prévention du vieillissement pathologique   : concept du vieillissement réussi

3.Aspects fonctionnels du vieillissement   : les modifications physiologiques liées à l'âge

II. Biologie cellulaire

Pour ce cours, ne pas apprendre dans les détails. Le prof a été assez explicite sur les points à savoir.Ce qui l'intéresse davantage c'est l'aspect clinique du vieillissement plutôt que les mécanismes cellulaires.

III. Détecter la fragilité pour mieux la prévenir

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I)PréambuleNous étudierons dans ce cours le sujet âgé, en retraçant le vieillissement du corps humain. Nous souhaitons comprendre ce que sous-tend le vieillissement, ses retentissements réels sur la vie, en partant du macroscopique (= ce que l’on voit au quotidien).

La biologie cellulaire du vieillissement est un domaine de recherche étendu, car nous avons tous l’envie de ne pas vieillir, voire même de rajeunir. Nous avons aujourd’hui quelques pistes.

Le vieillissement est inévitable, même si nous pouvons vivre jusqu’à 80 ans sans conséquences importantes. Nous avons tendance à considérer normal le fait d’avoir des troubles de la marche à cet âge, mais ça ne l’est pas : cela ne fait pas partie des théories scientifiques du vieillissement. Nous sommes en effet censés pouvoir vivre jusqu’à 120 ans grâce à notre programmation génétique : c’est l’âge programmé cellulairement.

Cependant, nous ne vieillissons pas tous jusqu'à cet âge, puisque nous sommes soumis à diverses pathologies. Le processus de vieillissement ne se fait donc pas toujours correctement. Peut-être s’agit-il d’un mal pour un bien, puisque si ces pathologies n’intervenaient pas nous atteindrions cet âge complètement grabataire.

Nous avons actuellement une chance sur deux d’atteindre les 100 ans : l’espérance de vie d’un individu varie selon l’âge qu’il a aujourd’hui. La société vieillit de plus en plus de par la mutation des facteurs de risques environnementaux, et l’évolution de la médecine, permettant de s’approcher à grands pas de ces 120 ans et peut-être même les dépasser, en faisant de nouvelles découvertes sur ce processus de vieillissement.

Nous aborderons l’apoptose, mort cellulaire programmée qui provoque notre vieillissement, sans laquelle nous pourrions vivre plus de 120 ans - mais sous forme de « gros cancers ambulants » -, car l’exemple typique de la cellule qui ne sait pas vieillir est celui de la cellule cancéreuse, avec tous ses dysfonctionnements.

On étudie justement cette cellule pour comprendre le processus de vieillissement. Le vieillissement est un vieillissement global : c’est celui d'un tissu, d'un organe, d'un individu et d'une société. Il ne s’agit pas d’une maladie, c'est notre vie à tous.

« La vie est la seule maladie sexuellement transmissible et systématiquement mortelle. Dès qu'on naît, on commence à vieillir et on s'engage à mourir ».

Il a précisé qu’on lui demande uniquement de rediger 3 questions mais que les personnes qui rédigent le sujet choisissent eux même lesquelles mettre, ou ne pas en mettre du tout.. Si jamais son thème tombe il y aura forcément la question signalée en rouge plus bas partie II cad la définition du vielissement comme dans les annales précedentes.

Il lit chacun de ses diapos très rapidement en parlant surtout de son vécu dans son service auprès des personnes agées, il veut surtout qu’on comprenne son cours, il ne voit pas vraiment quelle questions poussées il pourrait poser.

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1. Le vieillissement normal

L’évolution de la société au XXe siècle (on peut même débordé sur le XXIe siècle) a été fortement marquée par l’augmentation considérable de l’espérance de vie de la population pour plusieurs raisons  :

- D’une part parce que les personnes elles-mêmes vieillissent de mieux en mieux, - D’autre part parce que la société vieillit de mieux en mieux, c.à.d. qu’on a de plus en plus de

personnes âgées qui vivent tard.

⇨ Ainsi, le vieillissement se fait sur le plan social et sur le plan personnel, grâce aux progrès des règles de santé et de la médecine.

L’augmentation du nombre de personnes âgées concerne directement les professionnels de santé, en raison de la très forte prévalence des maladies chroniques (liées ou non au vieillissement) dans cette partie de la population. Ce qui implique un terrain de travail important et pendant de nombreuses années.

Au cours de la seconde moitié du XXe siècle, 2 nouvelles disciplines se consacrant spécifiquement à l’étude du vieillissement et des personnes âgées se sont construites : la gériatrie et la gérontologie.

Question élève   2014-2015 : quelle est la différence entre gériatrie et gérontologie ?Réponse : La gérontologie est tout ce qui est en rapport avec la personne âgée, la gériatrie est la discipline médicale. Il n’existe pas de réelle définition du vieillissement : on ne sait pas exactement ce dont il s’agit, simplement qu’il est inévitable.

Le mot « vieillissement » fait partie du langage de tous les jours mais sa définition et les notions qu’il sous-tend sont moins simples qu’il n’y paraît.

Il est important de distinguer :- d’une part le vieillissement des organismes ou des individus- et d’autre part le vieillissement de la population.

2. Données épidémiologiques et sociologiques du vieillissement

Allongement de la durée de la vie

Si toutes les époques ont connu des individus très âgés, on observe depuis un siècle et demi un allongement de la durée de vie moyenne de la population. Globalement, nous vieillissons de plus en plus depuis toujours : l’espérance de vie ne cesse de croître. À la Réunion, le ratio de naissance est plus important qu’en France. Cependant, l’espérance de vie des personnes âgées fait balancer ce ratio en raison du nombre de retraités qui viennent à la Réunion et du nombre de jeunes qui partent trouver du travail en métropole.

plus de naiss de base mais aussi et surtt moins de morts

L’évolution de l’espérance de vie illustre bien ce phénomène : en France, elle est actuellement proche de 79,4 ans pour les hommes et de 85,4 ans pour les femmes.

Il y a toujours eu 5/6 ans de différence entre l’espérance de vie des hommes et des femmes, pour de nombreuses raisons : différence de mise en contact avec les maladies (exemple : maladies cardiovasculaires qui concernent principalement les sujets masculins, à cause de la consommation de tabac. Cependant la consommation des femmes est en train de rattraper celle les hommes, ce qui va probablement raccourcir la différence d’espérance de vie entre les deux sexes), incluant des facteurs métaboliques,

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hormonaux (avec des nuances par rapport à la ménopause, considérée comme un vieillissement) et génétiques.Facteurs successifs qui ont contribué à cette évolution :

- recul de la famine, amélioration des conditions de vie et de l’hygiène.- progrès de la lutte contre les maladies infectieuses et cardiovasculaires.

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité chez les personnes âgées. Dans le cadre de la gérontologie, le « vieillard » meurt d’une maladie cardiovasculaire par définition, c.à.d. soit d’un AVC, soit d’une insuffisance cardiaque, soit d’un infarctus. Mais ceci est de moins en moins vérifié, car on peut désormais continuer à vieillir avec un AVC, un infarctus… et ainsi être exposé à un risque accru d’avoir un cancer.

Les personnes âgées sont confrontées à de nouvelles pathologies telles que le cancer, qui étaient plutôt « réservées » aux sujets jeunes : cette évolution prouve que l’on vieillit mieux. Ainsi, il existe une nouvelle discipline médicale : l’oncogériatrie, puisqu’on voit arriver de plus en plus de patients âgés qu’on doit

prendre en charge pour un cancer tandis qu’auparavant, ils mourraient d’une maladie cardiovasculaire.

Au cours des trente dernières années, l’augmentation de l’espérance de vie a été très fortement expliquée par la baisse de mortalité des sujets âgés et très âgés.

Effet « papy-boom » (passe rapidement)

L’effet papy-boom résulte de la forte augmentation de la natalité après la Seconde Guerre Mondiale (de 1945 à 1975), appelée baby-boom.

L’effectif de cette génération est particulièrement important et son vieillissement fera augmenter brusquement le nombre de sujets âgés.

Cet effet sera d’autant plus spectaculaire que la mortalité liée aux guerres mondiales a créé des «générations creuses». Les premiers « baby-boomers » ont 65 ans en 2010 et auront 80 ans en 2035.

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Vieillissement de la population

Une population vieillit si la proportion de ses sujets âgés tend à augmenter. À la Réunion, nous avons des patients âgés qui vieillissent moins bien qu’en Métropole, car il existe beaucoup de prédispositions au diabète, à l’hypertension. Pour autant, c’est une population très jeune. Le vieillissement de la population est un phénomène de société et physiologique.

La seule augmentation du nombre de sujets âgés proportionnelle à celle des sujets jeunes représenterait une croissance équilibrée de la population (sans vieillissement de celle-ci). Aussi, le vieillissement au sens démographique implique une modification dans l’équilibre des groupes d’âges dans la population.Dans les pays développés, l’augmentation de l’espérance de vie a entraîné une augmentation du nombre absolu de PA (personnes âgées). Mais c’est essentiellement la baisse de la fécondité observée depuis le début du XXe siècle qui est à l’origine du vieillissement de la population.

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La pyramide des âges d’une population offre une bonne représentation graphique de la composition d’une population à un moment donné : l’abscisse représente l’effectif des sujets à ce moment (femmes en positif et hommes en négatif) et l’ordonnée leur année de naissance ou leur âge.

Une population qui connaît ce phénomène de vieillissement est caractérisée par un rétrécissement de la base de cette pyramide, alors qu’une population qui ne connaît pas de vieillissement a une forme classique de pyramide (triangle) avec une base bien large.

Conséquences du vieillissement sur la santé de la population

Le vieillissement a des conséquences majeures sur la santé de la population. Il entraine beaucoup de maladies, de soins, de coût pour la santé. En effet, la prévalence de nombreuses maladies chroniques augmente avec l’âge (tableau 1). senior=PA.

⇨ Nous voyons que le cancer est en avant-avant-dernière place (il est désormais en 1ère place) mais il est en train de passer dans les premières places. Alors que les maladies respiratoires ne sont pas liées à l’âge, les maladies cardiovasculaires le sont en revanche (fibrillation ventriculaire non fréquente chez les personnes de moins de 50 ans, car vieillissement global du muscle cardiaque).

On connaissait bien les maladies neurodégénératives, car elles sont à l’origine du recrutement gériatrique. Les autres pathologies font appel à d’autres spécialités : maladies respiratoires chez le pneumologue quel que soit l’âge, on envoie les personnes ayant eu un infarctus le plus tard possible chez le cardiologue. Par contre l’Alzheimer est de plus en plus traité par le gériatre qui va être consulté après le neurologue. C’est donc là que le service rendu par la gériatrie se fait le plus. Puis d’autres maladies  : la VMLA, la cataracte, qui sont hautement liées à l’âge. cut off physio/pathol est flou.

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À cause du diabète mal traité à la Réunion, on peut confondre Alzheimer et démence vasculaire. À la Réunion, on vieillit plus vite et moins bien à cause du diabète.

Le but de la médecine gériatrique est d’arriver le plus tard possible, le plus en forme possible. On parlera de « vieillissement réussi » avec l’absence de handicap.

⇨ En conséquence, le nombre de sujets atteints de ces maladies augmente proportionnellement à l’augmentation de l’effectif des sujets âgés.

Par ailleurs, l’avancée en âge et les maladies qui lui sont associées ont un retentissement fonctionnel pouvant provoquer une dépendance plus ou moins sévère. Le taux de prévalence de la dépendance augmente avec l’âge, et la proportion de sujets âgés qui ont besoin d’une aide pour un ou plusieurs gestes de la vie quotidienne est de 14 % chez les 60-79 ans, de 25 % chez les 70-79 ans et de 65 % chez les plus de 80 ans. Les pourcentages ne sont pas à connaître.De même, la proportion de sujets âgés qui vivent en institution gériatrique augmente avec l’âge, passant de 5 % chez les sujets de 65 ans ou plus à 30 % chez les plus de 80 ans.

Cet allongement de la durée de vie s’est-il fait avec une augmentation du nombre d’années de vie en situation de handicap ou au contraire dans des conditions de vie autonome ?

En étudiant l’évolution de l’espérance de vie sans incapacité — nombre moyen d’années de vie qu’une génération peut espérer vivre sans incapacité – au cours d’enquêtes décennales, il apparaît que non seulement le nombre moyen d’années de vie en situation de handicap n’a pas augmenté, mais qu’il a diminué (tableau 2).

Autrement dit, le gain d’espérance de vie réalisé au cours des dernières décennies a permis de gagner des années de vie en autonomie.

ne pas retenir les chiffres du tableau

Implications sociales et économiques du vieillissement

Les conséquences économiques et sociales du vieillissement démographique sont nombreuses :

- La question des retraites et pensions : les cotisations des individus en activité (adultes jeunes) financent les retraites des sujets âgés.

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- L’augmentation du nombre de sujets âgés a une implication directe sur les dépenses de santé : parmi les adultes, le niveau de consommation (par personne et par an) de soins médicaux, consultations, hospitalisations, produits pharmaceutiques augmente avec l’âge.

- L’évolution démographique entraîne donc une augmentation des dépenses de santé (même si le niveau de dépense par individu reste stable).

- Du fait du déséquilibre « jeunes/vieux », le nombre de cotisants de l’Assurance maladie n’augmente pas dans la même proportion que celle des consommateurs.

L’augmentation du nombre de personnes âgées entraîne :

- Une augmentation de besoins de places en institutions gériatriques (notamment en établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes / EHPAD).

- Une augmentation du coût des prestations sociales versées aux personnes âgées - en particulier l’allocation personnalisée à l’autonomie l’APA, attribuée aux personnes âgées ayant

une perte d’autonomie (modérée ou sévère), il a parlé de PRS (Plan Régional de Santé) pour l’amélioration des conditions de la santé des populations réunionnaises.

- ou encore l’aide sociale (qui permet de financer le séjour en EHPAD ou en service de soins de longue durée des personnes dont les revenus ne permettent pas de payer leur hébergement).

Par ailleurs, plus les personnes sont âgées, plus elles ont économisé : ce sont elles qui détiennent le plus gros patrimoine au sein de la société. De ce fait, on voit de plus en plus de grands-parents financer les études, le permis de leurs petits-enfants : ce sont eux qui voyagent, c’est donc un secteur que le tourisme, les mutuelles connaissent. Le vieillissement est une activité économique, c’est donc un gros enjeu. C’est pour cela que l’on retarde le départ à la retraite : on recule l’âge du vieillissement, et les problématiques de la vieillesse sont beaucoup plus associées à la société qu’à la physiologie.

L’accroissement du nombre de personnes âgées génère une activité économique spécifique :

- Emplois (secteur de l’aide à domicile, établissements gériatriques (EHPAD), et secteur médico-social).

- Développement de secteurs industriels liés au handicap et à la perte d’autonomie (matériel d’aide technique, fauteuils et lits médicalisés, entreprises de télé-assistance, prothèses auditives,…).

Les personnes âgées représentent aussi un pouvoir économique important :- Détentrices d’une grosse partie du patrimoine (apport important) - Participent largement à la vie économique (par leur consommation et leurs investissements, mais

aussi par l’aide financière qu’elles accordent à leurs enfants).

Les conséquences sociales du vieillissement démographique conduisent à s’interroger sur la place des personnes âgées dans la société :- Des familles, de plus en plus nombreuses, comportent quatre générations dont souvent deux générations

de personnes âgées : typiquement des sexagénaires qui aident leurs parents octo- ou nonagénaires, souvent devenus dépendants.

- La diminution de l’âge de la retraite et l’amélioration de l’état de santé de la population ont créé une génération de jeunes retraités en bon état de santé et ayant du temps disponible et pour nombre d’entre eux, de grandes compétences professionnelles. Certains d’entre eux s’engagent dans des activités utiles pour la société : vie politique, associations, actions bénévolats…

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La représentation sociale des personnes âgées est complexe et multiforme :

- Représentation fréquente dans les sociétés traditionnelles : celle du « patriarche » (sagesse et expérience, source d’autorité et de respect).

- Une autre représentation valorisante (aussi très répandue) : celle des grands-parents avec leur rôle de transmission (savoir, expérience, traditions, biens...) vers les plus jeunes, et aussi de repère et d’union de la famille.

Ronéo 2013 : Cependant on perd de plus en plus cette représentation positive du patient et on le voit notamment en gériatrie, quand les patients arrivent aux urgences. Ce sont les personnes que l’on voit en dernier parce que c’est moins grave, les enjeux sont moins importants (moins intéressants). On a donc déjà un apriori au niveau médical (le jugement est très rapide) concernant ces personnes âgées. A mon niveau, je ne soigne plus que des personnes âgées. Quand un patient de 90 ans arrive dans mon service, on pourrait dire  : « on lève le pied, on ne touche plus à rien » mais non. Au contraire c’est dans ces moments où l’on pourrait se dire «  il n’y a plus rien à faire » qu’il y a plein de choses à faire, ne serait-ce qu’au niveau palliatif (exemple : escarres, démences etc).

- D’autres sont moins valorisantes (réalité du viellissement physique) : personne affaiblie, inefficace, inutile et improductive, avec de nombreuses pertes (santé, beauté, vie sexuelle, travail et donc utilité pour la société…). Ce type de représentation contraste avec la représentation sociale de la jeunesse ou des individus mûrs, au contraire valorisée autour des mêmes critères. Ce contraste conduit à considérer les personnes âgées comme une charge pour la société.

Le syndrome de glissement est le fait qu’un patient entende que ses proches veulent le mettre en maison de retraite, et va donc arrêter de manger et se laisser mourir en pensant devenir une charge pour la famille. Ce n’est pas une dépression, pas une maladie, elle prend juste conscience de la charge qu’elle représente.

Il est rare que les personnes âgées aient vraiment envie de mourir. La sédation terminale est mise en place quand le patient est en détresse et qu’il est sur le point de mourir dans de mauvaises conditons ( détresse respiratoire , cognitive..).

QUESTION: lors de la sédation profonde prolongée, est - il possible que le patient au reveil puisse être devenu dépendant aux sédatifs? => Non, même la morphine ne provoque pas de dependance, tant qu’elle est consommé dans les conditions d’usage , non comme une drogue.

D’autres représentations encore plus dévalorisantes étaient plus répandues dans les siècles passés, notamment pour les femmes âgées : personnes malfaisantes, «sorcières»…

Si ces représentations peuvent sembler caricaturales, elles représentent des stéréotypes culturels qui influencent, souvent de façon inconsciente, les actions et les comportements de nombreux individus, qu’ils soient jeunes ou âgés. Il est important de conserver un côté trans-relationnel entre jeunes et « vieux », c.à.d. montrer aux jeunes que les « vieux » sont un exemple à suivre.La vieillesse est notre devenir et le reflet de notre société. Lorsque l’on a compris ce que sous-tend la physiologie du vieillissement, on se rend compte que l’on peut vivre jusqu'à 80 ans en restant «  jeune » fonctionnellement.

Les personnes âgées sont en général les principales concernées par les associations.

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3) Prévention du vieillissement pathologique   : concept du vieillissement réussi

À priori, le vieillissement est un processus physiologique, il n’y a donc pas de raison de parler de vieillissement pathologique. On peut également parler de grossesse pathologique, alors que la grossesse n’est pas une maladie au départ. On parle en fait des pathologies qui surviennent à cause du vieillissement ou lors du vieillissement. Ainsi lorsque l’on parle de prévention du vieillissement pathologique, on parle plutôt de promouvoir le « bon » vieillissement (càd arriver vieux sans faire les pathologies du jeune) La notion de vieillissement pathologique ne fait pas l’objet d’une définition claire. Le vieillissement étant par essence un phénomène physiologique, et l’association au terme pathologique peut surprendre. Selon les auteurs, le vieillissement pathologique correspondrait :

- soit à une avancée en âge associée à des maladies fréquentes chez les sujets âgés.- soit à un processus de vieillissement plus rapide que celui observé habituellement.- soit encore à des états « frontières » (entre les conséquences du vieillissement et certaines

maladies).

Il existerait un continuum entre certains effets du vieillissement et certaines maladies (par exemple : vieillissement cérébral et maladie d’Alzheimer, ou vieillissement artériel et athérosclérose). Ces notions ne sont pas retenues dans l’état actuel des connaissances.

Le vieillissement réussi

La notion de vieillissement réussi, ou « successful aging » est en revanche un concept plus consensuel en gérontologie.

Le « vieillissement réussi » décrit l’évolution de la santé d’individus âgés caractérisés par un faible taux de maladies chroniques invalidantes, un bon état fonctionnel physique et cognitif et un bon fonctionnement psycho-social. Il faut surtout faire attention au syndrome de post-chute qui peut très rapidement mettre la personne âgée en incapacité.

En faisant de l’exercice physique, en continuant d’avoir un entrainement cognitif, en mangeant sainement, en ayant une vie sociale et en faisant tout ce qu’il faut pour ne pas tomber malade, nous vieillissons forcément bien.

Ils sont souvent décrits comme des sujets âgés vigoureux par oppositon aux sujets âgés vulnérables.

On peut comprendre le vieillissement réussi comme un processus avec une faible perte des capacités fonctionnelles de réserve, ce qui permet de disposer de ressources mobilisables dans ces situations de stress, et de pouvoir les surmonter. En fonction de l’âge, nous devons pouvoir réagir à un besoin plus important, au moment d’une situation d’agression.

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- La compréhension du vieillissement réussi fait l’objet de recherches actives. Le « bien vieillir » représente un enjeu important pour la santé des individus âgés et de la société.

- On ne connaît pas d’approche médicamenteuse (vitamines, hormones, ou autres) qui puisse favoriser le vieillissement réussi chez l’être humain.

- L’activité physique semble capable de ralentir ou de s’opposer à certains effets du vieillissement sur les plans cardiovasculaire, respiratoire, musculaire et métabolique. (il prône activité physique adaptée mais pas le sport car le sport c’est vouloir faire des performances, se surpasser, faire des bêtises notamment chez le vieux)

- Enfin, des programmes de stimulation cognitive semblent aussi capables de participer au maintien des fonctions cognitives chez les sujets âgés en bonne santé.

- Les effets de l’alimentation font également l’objet d’un grand intérêt dans ce domaine. Le problème actuel n’est pas tant le fait de manger des aliments déconseillés pour la santé, mais surtout un problème de quantité. Des études ont montré que la restriction permettait une augmentation de l’espérance de vie (expériences menées sur des rats). Nous avons tendance à manger en trop grande quantité «  ce qu‘il ne faut pas ». Il est possible, en apport calorique normal, d’avoir des déséquilibres alimentaires. Ainsi, en se privant, on se prive de toxines qui entrainent des situations de stress oxydatif, des phénomènes inflammatoires, qui ont un rôle dans la toxicité.

Si la nutrition semble influencer la survenue de certaines maladies liées à l’âge, son effet sur la longévité et le vieillissement chez l’homme n’est pas documenté. Sur la base de ces éléments et d’un certain bon sens, on peut dégager certains points importants pour favoriser le vieillissement réussi :

- Prévenir la mortalité prématurée évitable : prévention des accidents, des maladies infectieuses, des maladies cardiovasculaires, etc.

- Maintenir une activité physique régulière à tout âge (et la commencer chez les sujets sédentaires). Tous les individus doivent maintenir une activité physique même avec l'avancée de l'âge.

- Avoir des activités diverses et fréquentes stimulant les capacités cognitives.

- Lutter contre l’isolement social et préserver/accroître ses activités sociales et son réseau relationnel.

- Avoir une alimentation équilibrée, riche en fruits et légumes.

4) Aspects fonctionnels du vieillissement   : les modifications physiologiques liées à l'âge

Généralités

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D’une façon générale, le vieillissement entraîne une diminution des capacités fonctionnelles de l’organisme.

Nous avons vu que nous ne sommes pas tous égaux face au vieillissement, et il en est de même pour nos organes. En effet, les différentes parties de notre corps ne vieillissent pas à la même vitesse. Ainsi nous avons des situations de vieillissement différentes en fonction des organes. De plus, les gens sont plus ou moins fragiles du foie, du cerveau… donc on ne vivra pas tous les mêmes vieillissements.

Ronéo 2013 : c'est la capacité à remonter la pente lorsqu’on est agressé (déjà vu avec l'apparition des cancers chez le sujet âgé) qui est le signe d'une bonne réactivité. Quand on est en situation d’agression, on se rend compte qu'on est - ou pas - en bonne santé. Lors du chikungunya : toutes les personnes âgées qui étaient en bon état ont survécu. Tout comme la canicule qui a tué beaucoup de personnes âgées en situation de vulnérabilité. Le chikungunya n'a fait qu'accélérer les décès. Sur l'année qui a suivi, on s'est rendu compte qu'il n'y avait pas plus de décès.

Le retentissement fonctionnel est très variable d’un individu à l’autre. De plus, l’importance de ce retentissement n’est pas homogène dans l’organisme, les fonctions de certains organes pouvant s’altérer plus que d’autres chez un même individu.

La diminution des capacités fonctionnelles liée au vieillissement concerne principalement les capacités de réserve qui sont mobilisées dans les situations où les besoins de l’organisme (effort, stress, agression) augmentent.

Aussi, les conséquences fonctionnelles du vieillissement sont plus apparentes dans ces situations que dans les conditions de vie au repos.

Pour lui, la dépendance c’est bien et elle n’influe pas l’autonomie. Une personne en incapacité peut être très dépendante d’un dispositif médical pour compenser ses pertes, ce qui la rend plus autonome dans sa vie au quotidien.

La vulnérabilité

Elle résulte de la situation où la baisse des capacités de réserve est telle que l’organisme ne peut plus faire face à une augmentation modérée voire faible des besoins.

Effets sur la composition corporelle et le métabolisme

• Le poids est en moyenne peu modifié au cours du vieillissement MAIS12

- la masse grasse est augmentée.- la masse maigre diminuée.

En réalité, si l’on pratiquait l’exercice physique au quotidien et jusqu'à 80 ans, on n’aurait pas cette inversion de masse. On continuerait à faire du muscle sans perdre de poids, et on aurait ainsi une accumulation de muscles, non de graisse. En revanche si l’on ne bouge plus, on stocke de la graisse. Mais globalement cette prise de masse grasse est inéluctable en vieillissant. Il ne faut surtout pas faire de régime quand on est vieux sinon on peut mourir

Sur le plan métabolique :

- une insulinorésistance est observée : l’organisme est moins réactif à l’insuline, fait moins entrer le sucre dans les cellules qui l’utilisent donc moins : moins d’énergie dépensée et donc stockage. Ce mécanisme provoque un diabète du sujet âgé où le coté environnemental vient s’ajouter au côté génétique.

- dépense énergétique de repos légèrement diminuée. Au repos, on consomme moins quand on est âgé. Globalement, pendant l’avancée en âge, tout est légèrement ralenti. On met donc plus de temps à faire les actions mais on est capable de réaliser les mêmes choses (apprendre, courir..). À activité physique égale, les besoins énergétiques quotidiens sont très voisins de ceux des adultes plus jeunes.

Effets neurologiques et sensoriels

Les fonctions motrices et sensitives du cerveau ainsi que le contrôle du tonus restent non modifiés.

La transmission synaptique est ralentie (pas perceptible dans les activités de la vie quotidienne). Les fonctions motrices et sensitives du cerveau ne sont pas modifiées physiologiquement. La transmission neuronale est certes ralentie mais n’a pas de conséquences visibles, ce n’est donc pas à cause de cela que la personne âgée va moins vite faire les choses. (avancée en âge pas synonyme de déclin neurologiques)

Le sommeil est très modifié : diminution de la durée du sommeil, fragmentation, mais surtout modification qualitative de l’organisation du sommeil. Ainsi les personnes âgées récupèrent moins bien et cela participe probablement au ralentissement global. A cela peuvent s’ajouter des pathologies du sommeil (ronflement, dépression,…) entraînant des modifications de celui-ci, qui n’est plus réparateur. Pas forcément la quantité mais surtout la qualité.

La sensation de soif est émoussée : chez les sujets âgés, il faut une plus forte augmentation d’osmolalité plasmatique pour induire la soif que chez des adultes plus jeunes. Le sujet âgé n’a pas soif, il se déshydrate donc et est éventuellement insuffisant cardiaque : on lui prescrit des diurétiques. Il est physiologique d’avoir une sensation de soif amoindrie lorsqu’on vieillit. le vieux est IR (donc médoc moins dosé)

Les rythmes biologiques circadiens sont moins bien régulés chez les sujets âgés et la sécrétion de mélatonine est diminuée.

Au niveau des nerfs périphériques, il est observé une augmentation du temps de conduction nerveuse et une diminution de la sensibilité proprioceptive.

Système nerveux autonome :

- Augmentation de l’activité des nerfs sympathiques et de la sécrétion des catécholamines,- Diminution de la réponse sympathique en raison d’une diminution de sensibilité des récepteurs bêta-

adrénergiques.

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⇨ Ainsi la fréquence cardiaque, la thermorégulation, la respiration, la transpiration sont modifiées avec l’avancée de l’âge car elles dépendent de ce système sympathique. Cela rend, les patients âgés sensibles aux pathologies et aux drogues, mais cela ne modifie pas leur fonctionnement biologique au quotidien, c.à.d. qu’une personne âgée en forme n’aura pas de conséquences fonctionnelles suite à ces modifications-là. (risque d’hypotension hypostatique)

L’efficacité de la régulation de la température corporelle diminue du fait de facteurs neurologiques et vasculaires. L’adaptation à la température se fera plus difficilement et plus lentement, chez un sujet âgé.Fonctions sensorielles très affectées par le vieillissement :On se trouve presqu’au niveau de la pathologie car ce sont des choses que l’on peut traiter, alors qu’elles sont physiologiques : appareillages contre la presbyacousie et la presbytie et opération contre la cataracte.

- La presbyacousie porte au début sur la perception des sons aigus. Pour l’autonomie de la personne âgée, il est conseillé de mettre un appareil auditif le plus tôt possible, pour permettre une tolérance progressive.

- La presbytie (ce n’est pas une maladie) correspond à une diminution des capacités d’accommodation.

- La cataracte (on se rapproche plus de la patho) est une opacification progressive du cristallin entraînant une diminution de l’acuité visuelle. Les muscles du cristallin sont moins souples donc il y a une moins bonne accommodation de près

Chez les seniors il faut faire très attention aux hypotensions orthostatiques. Pour le clinicien, il est conseillé de faire patienter la personne âgée au moins 5 minutes afin d’éviter une hypotension

Les effets du vieillissement sur l’odorat et l’olfaction sont moins bien documentés. Au niveau du goût : seniors aiment manger de plus en plus sucré (acide part en 1e puis goût amer puis goût sucré). Les personnes âgées, perdent rapidement le goût salé, elles ont tendance à plus saler leur repas, ce qui est mauvais pour leurs artères et leur santé. Le clinicien doit leur conseiller de privilégier les aromates comme le piment, qui vont donner du goût sans influencer leur santé.

Effets sur l’appareil locomoteur :- La masse musculaire diminue (sarcopénie = carence en fibres musculaires).Cela est dû à l'inversion physiologique de la masse maigre et de la masse grasse, c'est-à-dire que la masse maigre (ou masse musculaire) diminue alors que la masse grasse augmente. De plus, le muscle diminue encore plus si on ne fait pas d’exercices. Tout comme pour les jeunes, il est donc conseillé aux personnes âgées d'entretenir leur masse musculaire et donc de faire du sport (attention mais pas activité physique trop intense)

- La force musculaire diminue et la capacité d’effort maximal diminue avec l’âge.

- Le cartilage est aminci et ses propriétés mécaniques sont altérées.Le cartilage s’amincit (physiologique), mais tant que il n'est pas abîmé par des arthroses, lésions, ou par un exercice trop exigeant (par exemple l’haltérophilie), pas de raison qu'il y ait une pathologie qui y soit liée. Dès que le cartilage commence à s’abîmer, pas de réparation possible : il continue à s’abîmer avec l’os derrière et l’arthrose s’installe.Le cartilage est très fragile, c'est un tissu qui est très peu vascularisé/nourri : il est simplement nourri par l'humidité ambiante qui l’entoure, ce qui veut dire qu'il est peu enrichi en nutriments et c'est le mouvement et la lubrification qui fait qu'il survit.

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- La densité osseuse et sa résistance mécanique diminuent au cours du vieillissement (accélérés chez les femmes durant la période de la ménopause).

La densité osseuse diminue avec l'avancée en âge, c'est physiologique (et c'est effectivement plutôt à 80 ans qu'on a une fracture du col du fémur, non pas à 20 ans ni à 40) mais malgré tout, même si c'est un phénomène physiologique évolutif qui s'aggrave avec la ménopause (il ne s’agit là pas tellement de vieillissement mais plutôt de facteurs hormonaux), il existe des femmes ménopausées âgées qui ne font pas d’ostéoporose. C'est un phénomène physiologique du vieillissement mais qui n'est pas forcément pathologique. Par contre, arrivés à certains grades de fractures, on est dans le pathologique.

Effets sur l’appareil cardiovasculaire :

- Augmentation progressive de la rigidité des artères. La fonction d’amortissement de la pression artérielle et du flux sanguin (liée à la compliance des gros vaisseaux) est moins efficace, ce qui entraîne une augmentation de la pression artérielle (systolique et pulsée).

- Diminution de la compliance du ventricule gauche (diminution du remplissage ventriculaire en début de diastole ; en revanche, le remplissage du ventricule gauche en fin de diastole est augmenté du fait de l’augmentation compensatoire de la contraction auriculaire).

La diminution de compliance du ventricule gauche et l'augmentation des parois du ventricule vont faire que forcément le contenant qui reste à l'intérieur va diminuer en proportion donc avec une possibilité de recevoir et de renvoyer moindre que chez un sujet jeune. Donc cette compliance diminue avec l'avancée en âge. Mais si vous avez entraîné votre cœur longtemps, régulièrement, vous gardez une fonctionnalité du myocarde qui vous permet de ne pas faire d'insuffisance cardiaque en cas d'effort. Il existe cependant d’autres pathologies, comme une artère qui se bouche et qui diminue la force du myocarde, en globalité ou en partie. Au contraire si vous avez eu pendant 15, 20, 30 ans une hypertension qui a fait que le cœur a lutté contre une pression artérielle trop importante dans les artères relativement rigides sans la prendre en charge et qu’à ce moment le muscle s’hypertrophie et n'a plus assez de place pour pouvoir supporter le volume du sang qui est à l’intérieur, la pompe n'évacue plus le liquide et ce dernier remonte en amont, où se trouvent les poumons. Cela provoque un œdème du poumon, avec une insuffisance qui survient secondairement. On est ici dans le cas de la pathologie : s’il n'y pas de pathologie, on doit pouvoir entraîner son myocarde à pouvoir éjecter la fraction qui est nécessaire pour aller dans tout le corps humain et donc ce qui arrive dans tout le ventricule.

- Baisse de la capacité du cœur à augmenter sa fréquence cardiaque en réponse à la stimulation du système nerveux sympathique.

Certains systèmes sympathiques sont modifiés et des adaptations à la chaleur, au stress sont plus difficiles (plus lentes) chez le sujet âgé, de la même façon que le cœur va avoir du mal à accélérer son rythme. Donc si vous avez un stress, une émotion ou un besoin immédiat d'accélérer le cœur pour pouvoir subvenir aux besoins du reste du corps, cela va mettre un peu plus de temps. Ce qui est embêtant car effectivement quand on a un peu moins de volume à éjecter au niveau du myocarde pour envoyer le sang vers les artères, il va falloir augmenter la fréquence.

Le cœur fonctionne à des régimes de pression plus élevés, mais finalement le débit cardiaque au repos et à l’effort est maintenu.

Effets sur l’appareil respiratoire :

- Diminution :- de la capacité ventilatoire (puisque la masse musculaire a diminué et qu'on bouge un peu moins),

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- des compliances pulmonaire et thoracique (c.à.d. les capacités de s'adapter aux volumes d'oxygène dont on a besoin et au sang qui passe),

- de la perméabilité de l’oxygène au niveau de la membrane alvéolo-capillaire,- entraînant une diminution de la pression partielle en O2 du sang artériel.

Effets sur l’appareil digestif :

- Ralentissement du transit intestinal par diminution du péristaltisme. Les plus âgés sont très souvent constipés, « c’est la maladie du vieux ».

- Diminution de la sécrétion acide de l’estomac (hypochlorhydrie).- Diminution de la masse hépatique mais même un cirrhotique possédant 10% de son foie continuerait à

éliminer les toxines.Effets sur l’appareil urinaire :

- Diminution importante du débit de filtration des reins (perte de néphrons)

- La fonction tubulaire est aussi altérée avec une diminution du pouvoir de concentration/dilution du rein.

- Si des modifications de l’appareil vésico-sphinctérien sont décrites au cours du vieillissement, elles ne modifient pas la fonction de miction en l’absence de pathologie.

Et pourtant, très fréquent chez les personnes âgées d'avoir des pathologies au niveau vésico-sphinctérien : on en voit tous les jours dans le service de gériatrie.

Concernant les critères d'insuffisance rénale : on est considéré comme insuffisant rénal avec un débit de filtration <60 ml/min. Il n'y a de conséquences qu'à partir de ce débit, mais en temps normal on est largement au-dessus. On commence à adapter les traitements à partir de 30ml/min. Les personnes âgées ne sont pas forcément <60 ml/ min cependant elles ont débit nettement inférieur au sujet jeune : c’est pour cela qu'on dit qu'ils sont en insuffisance rénale, presque par définition, même si c’est relatif.

Effets sur la peau et les phanères :

- Amincissement de la peau / aspect plus pâle et marqué par des rides et des ridules. (vieilissement fibreux) Un des phénomènes les plus importants au niveau du vieillissement cellulaire et tissulaire. Les fibres de collagène sont très sensibles au vieillissement : c'est ce qu'on voit dans les artères, la peau et beaucoup de tissus, cette sclérose et cette fibrose. Visible sur la peau parce qu’à l'air libre et en plus agressée par les UV, le sel, l'eau, l'air, le froid, etc...

- Fibres élastiques altérées / épaississement fibreux du derme.

- Modifications plus marquées dans les zones fréquemment exposées à la lumière.

- Glandes sébacées et sudoripares moins actives avec sécheresse cutanée.

- Vitesse de croissance des phanères diminue.

- Cheveux grisonnants / diminution du nombre de mélanocytes.

Effets sur les organes sexuels :

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Chez la femme = ménopause, caractérisée par l’arrêt de la sécrétion d’œstrogènes par les ovaires, disparition des cycles menstruels et involution des glandes mammaires et de l’utérus (la capacité de reproduction disparaît).

Chez l’homme : La sécrétion de la testostérone par les testicules diminue (variable d’un individu à l’autre). Ce phénomène se produit plus progressivement que les modifications liées à la ménopause. La taille de la prostate augmente au cours du vieillissement (mais pas la sécrétion) (Une proportion importante d’hommes âgés garde une spermatogenèse, leur permettant de conserver une capacité de reproduction).

Phénomène d’andropause pour l’homme, avec une diminution de production de la testostérone mais ce phénomène est plus tardif que chez la femme.

Effets sur le système immunitaire :

- La réponse immunitaire cellulaire est diminuée au cours du vieillissement. (vaccins contre grippe et pneumocoque +++ : mais bactéries deviennent de + en + résistantes)

- Réponses humorales conservées, MAIS production d’anticorps en réponse à la vaccination généralement moins forte. Malgré ces modifications, les vaccinations restent efficaces chez les sujets âgés.

- La production de cytokines est modifiée au cours du vieillissement (diminution IL-2 et IL-4 et augmentation d’IL-6).

Le vieilissement des organes dépend des fragilités de la personne. Il y a plus de personne âgée, donc de plus en plus de personne fragile dont la santé est compromise par l’augmentation des bactéries de types bhr et bmr (bacteries hautement résistantes) surtout pour les pneumocoques.

Vieillissement et psychologie :

- Très variable d’un individu à l’autre

- Dépend de nombreux facteurs : personnalité, facteurs sociaux et culturels, état de santé, expériences de vie, capacités de résilience…

Malgré cela, certaines expériences sont partagées par la plupart des personnes âgées et peuvent influencer leur vie psychique :

- Recomposition de la vie sociale au passage à la retraite, - Crises narcissiques liées à la transformation du corps, - Décès d’êtres chers, proximité de la mort,- Modifications de la sexualité (qui, contrairement à certaines idées reçues, ne disparaît pas chez les

sujets âgés).

Ces changements sont très influencés par de nombreux facteurs : modifications hormonales, isolement ou veuvage, maladies, facteurs culturels et sociaux, profil psychologique individuel.

Au total, on ne peut pas isoler un profil psychologique particulier au grand âge. Les sujets âgés ont une psychologie aussi diverse que celle des individus plus jeunes, mais les expériences de la vie et le vieillissement ont fait évoluer leur vie psychique.

Vieillissement et fonctions cognitives :

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Les fonctions cognitives : démence : Contrairement à certaines idées reçues sont relativement peu touchées par le vieillissement. Il existe différents types  : troubles praxiques, mnésiques, d’ataxie, l’aphasie, (dysarthrie)... Normalement ce n’est pas touché par le vieillissement, certes on apprend plus lentement mais on peut continuer d’apprendre même très tard s’il n’y a pas de maladies de la mémoire, ex : la maladie d’Alzheimer (le disque dur est endommagé).

Les capacités d’apprentissage sont légèrement diminuées chez les sujets âgés, mais cela peut être compensé par la durée.

Le langage, la mémoire à long terme (et à court terme aussi), les fonctions praxiques et exécutives ne sont pas altérées. Faire référence au syndrome démentiel où différents tests sont menés. - Le langage : l’aphasie- Exemple de fonctions praxiques   : savoir boutonner, mettre deux chaussures qui vont ensemble, mettre la

clé de contact pour démarrer, savoir faire du vélo, préparer sa valise pour voyager... > tester pour dépister les maladies d’Alzheimer

- Fonctions exécutives : arriver à décider de faire les choses pour faire quelque chose

Les capacités d’attention, notamment la capacité à réaliser des doubles tâches (attention divisée), sont altérées au cours du vieillissement.

Attention, l’attention n’a rien à voir avec l’âge. Nous pouvons avoir un trouble de l’attention et un trouble de la concentration à n’importe quel âge. Par exemple, boire un peu trop provoque ces deux troubles. Dans les confusions quelques qu’elles soient non. Nous avons tous de manière physiologique une bonne capacité attentionnelle sauf en cas d’hypoglycémie ou de fatigue. La notion - généralement admise - selon laquelle la mémoire s’altère avec l’âge, n’est pas normal.

Ces effets contrastent avec la notion - généralement admise - selon laquelle la mémoire s’affaiblit en vieillissant (due au fait que les démences soient fréquentes chez les sujets âgés et que leurs manifestations sont à tort confondues avec celles du vieillissement).

Vieillissement et communication :

Les capacités de communication des personnes âgées peuvent être influencées par plusieurs situations :- troubles sensoriels associés au vieillissement (presbyacousie),- de nombreuses maladies comme la dépression, les maladies neurodégénératives (avec démence), les maladies cérébro-vasculaires avec troubles du langage.

Les maladies, sources de dépendance, peuvent également avoir une influence sur la psychologie des sujets âgés, en plaçant ces dernières sous la dépendance physique de leur entourage pour réaliser des actes basiques de la vie quotidienne. Cette situation compromet l’autonomie (qui est une conséquence secondaire) de l’individu, c'est-à-dire sa capacité à gouverner sa vie, et peut ainsi modifier les liens relationnels entre la personne âgée concernée et son entourage.

Ronéo 2014 : En dehors de la dépression, de la presbyacousie, de la presbytie, qui vont diminuer les relations sensorielles ; la personne âgée doit pouvoir avoir une communication et une vie sociale normale. Mais il est certain que si on lui retire les liens, la communication, l'entourage et sa vie sociale, sa situation va en effet se dégrader très vite, beaucoup plus que le voudrait n'importe quel dysfonctionnement

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physiologique ou sensoriel. Ce n'est donc pas la dégradation de la physiologie du sujet âgé qui fait qu'il ne peut pas communiquer, ne pas avoir de vie sociale, c'est vraiment l'environnement qui compte ici.

II. Biologie cellulaire du vieillissement

Définitions

si il a une question à poser ce serait : qu’est ce que le vieillissement ? Du point de vue biologique, le vieillissement ou sénescence peut être défini comme : « un processus physiologique, lent et progressif qui modifie les organismes vivants au cours du temps, à partir de leur phase de maturité (en fonction de ce que l’on considère comme la maturité de tous les organes : pour l’homme aux alentours de 20-22 ans donc on vieillit à partir de 20 ans) ». C’est un processus naturel et obligatoire qui concerne donc tous les individus. Il est distinct des maladies (qui viennent brutalement comme un couperet) qui touchent seulement certains d’entre eux.

Prenons l’exemple du squelette osseux : on peut grandir très vite en taille (puberté) mais avoir un squelette tout friable, et le temps d’avoir la masse osseuse qui se fait il faut continuer à consommer des aliments riches en calcium, car ce squelette qui est architecturalement terminé en taille et en grandeur ne l’est pas forcément en densité réelle (« on a fait la charpente mais on a pas encore mis le ciment à l’intérieur »). À partir de 20-22 ans (âge de maturité), la densité minérale osseuse va diminuer progressivement sauf chez les femmes souffrant d’ostéoporose vers l’âge de 45-55 ans où on assiste à une chute brutale de la densité minérale osseuse. Grosso modo, la phase de maturité est atteinte à 20 ans et à partir de là on va commencer à vieillir, mais on peut aussi avoir de l’arthrose à 20 ans (arthrose dans les genoux, les poignets) notamment si l’on fait trop d’activité physique inappropriée (exemples des sportifs de haut niveau).

La longévité est un autre concept important dans l’étude du vieillissement. Il s’agit de la durée maximale de la vie observée dans une espèce donnée. Elle varie fortement d’une espèce à l’autre (ex : pour l’homme elle est de 120 ans théoriquement on pourrait aller plus loin, la tortue 200-300 ans).

Le vieillissement est-il inéluctable   ?

Les mécanismes à l’origine du vieillissement :

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- Ne sont pas parfaitement connus, sont multiples et complexes (qui se mélangent les uns les autres),- Leur rôle peut varier en fonction des organes étudiés et des espèces ( nous ne sommes pas tous égaux face au vieillissement)- Des dizaines de théories ont été élaborées pour expliquer le mécanisme de vieillissement. La plupart d’entre elles résistent mal à l’épreuve d’études expérimentales et ont été vite abandonnées.

Facteurs génétiques : certainement majeurs (IMPORTANT)

Il existe des différences de longévité entre espèces. Des modifications expérimentales de certains gènes ont permis de modifier de façon spectaculaire la longévité de certains animaux d’expérience (drosophiles, souris).

Il y a de la génétique, tout le monde n’est pas égal devant le vieillissement (sauf pour les jumeaux qui vieillissent à peu près pareil). On a montré qu’il existait des gènes, prouvé scientifiquement qui codent pour le vieillissement.

Le syndrome de Werner et la progéria (deux maladies de l’enfant responsables d’un vieillissement prématuré) sont chacun déterminés par la mutation d’un gène unique (maladies monogéniques). mutation d’une hélicase nécessaire au déroulement de la phase de réplication de l’ADNLien entre la génétique et le vieillissement.

Syndrome de WERNER chez une femme de 48 ans et un homme de 37 ans

Syndrome de PROGERIA (Hutchinson-Gilford progeria) chez 2 jumeaux de moins de 13 ans mort d’insuffisance cardiaque

Des modifications du matériel génétique acquises au cours de la vie interviennent dans les mécanismes du vieillissement. À chaque division cellulaire, les télomères (fragments d’ADN situés à l’extrémité des chromosomes pour entraîner l’apoptose donc le vieillissement) subissent des délétions qui conduisent, lorsqu’elles atteignent une certaine importance, à altérer leurs fonctions régulatrices de l’expression des gènes de ce chromosome.

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Les télomères seraient ainsi le substratum de l’horloge biologique.

Par ailleurs, d’autres modifications acquises du matériel génétique pourraient aussi intervenir (exposition à la radioactivité naturelle (qui aggrave les fractures de chromosomes au niveau des télomères), exposition au rayonnement solaire pour la peau transformation d’un nævus en mélanome par exemple). On a pu prouver qu’en agissant sur les facteurs provoquant la cassure des télomères, on arrive à prolonger la durée de vie de la cellule. Donc, présence d’une cause génétique qu’on est capable de modifier => Relation de causalité

Facteurs métaboliques : nutrition (IMPORTANT)Des facteurs métaboliques jouent un rôle important au cours du vieillissement.

Pistes les plus intéressantes = glycation n-enzymatique des prot et radicaux libres → La glycation non enzymatique des protéines intervient dans le vieillissement de tissus riches en tissu conjonctif, comme la peau et l’appareil cardiovasculaire.

Glycation non enzymatique des protéines : phénomène de vieillissement par l’inflammation qui se voit au niveau de la peau, tissus élastiques, sur la paroi des artères avec cette athérosclérose qui se développe. Les artères sont abîmées par ce qui « se ballade » à l’intérieur d’elles, de même, les fibres de la peau « souffrent » des agressions. De ce fait, on utilise des crèmes (qui rendent la peau plus souple) pour se protéger de la dégradation des tissus et des cellules qui permettent de conjurer un petit peu le vieillissement des fibres donc ça marche. L’interaction entre les sucres (glucose, pentose) et les radicaux NH des protéines à longue demi-vie (collagène, élastine) conduit à une série de réactions chimiques (réaction de Maillard), à la formation de produits avancés de la glycation et à des pontages entre les fibres de collagène.

→ Ces réactions expliquent l’augmentation de la rigidité des vaisseaux, principale caractéristique du vieillissement artériel.L’administration de substances inhibant la glycation des protéines empêche la rigidification des artères au cours du vieillissement, et des substances capables de cliver les pontages du collagène restituent leur souplesse à des artères d’individus âgés.

On a réussi à bloquer les réactions en chaîne oxydante, à cliver les pontages entre les fibres de collagène qui rigidifient les artères, en inhibant les glycations qui causent notamment le vieillissement.

Par contre ce n’est pas allez très loin pour le cœur actuellement sauf concernant les statines qui jouent directement sur le cholestérol (hypocholestérolémiant) et qui agirait aussi autrement que sur le cholestérol avec probablement pour mécanisme la diminution du vieillissement des artères, et c’est une des raisons pour lesquelles les statines sont considérées comme un anti-âge pour le système cardio-vasculaire en plus de diminuer du taux de cholestérol.

→ Les radicaux libres (produits au cours du métabolisme de l’oxygène) sont impliqués dans le processus de vieillissement. Dans les mitochondries, ces radicaux s’échappent de la chaîne de respiration cellulaire. Ces substances peuvent interagir et altérer des molécules vitales pour les cellules (lipides membranaires, ADN, ARN, notamment).

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Il existe une grosse machine/usine, fabriquant de l’énergie à l’extérieur ou à l’intérieur des mitochondries et qui produit des déchets métaboliques. Ces produits de dégradation s’encrassent dans différentes structures de l’organisme.De plus, une accumulation de radicaux libres provoque :- Du stress oxydatif qui va entraîner une altération des tissus et cellules, donc un vieillissement.- Une interaction avec les cellules notamment avec le matériel génétique (l’ADN et l’ARN).

→ Les cellules disposent de mécanismes capables de capter/inactiver ces radicaux libres avant qu’ils n’entraînent des lésions : enzymes (superoxyde dismutase, glutathion peroxydase, catalase) ou substances antioxydantes (vitamine E (ds ppart poissons) et vitamine C, vitamines A, vitamines D…).

Dans la chaîne d’oxydation, ce sont des substances, qui ont été prouvées, comme protecteurs du stress oxydatif (anti-oxydants) et qui constituent d’éventuels traitements dans l’avenir. Ce sont des systèmes d’autoprotection. Au cours du vieillissement, tous ces systèmes de régulation, de manière physiologique, diminuent  ; de ce fait la toxicité des radicaux libres est moins régulée et le vieillissement s’auto-entretient.

Au cours du vieillissement, ces systèmes deviennent moins efficaces, si bien que la toxicité des radicaux libres serait majorée. Le transfert et la surexpression de gènes codant pour des enzymes antioxydants se sont montrés capables d’augmenter la longévité de certains animaux d’expérience et de retarder certains effets de leur vieillissement (notamment chez la souris).

Production et défenses des Radicaux libres

Facteurs hormonaux

Plusieurs systèmes hormonaux ont été impliqués dans les mécanismes de vieillissement :

- Œstrogènes 22

- Différence de longévité entre hommes et femmes - Ménopause = événement hormonal majeur, modifie le fonctionnement de l’organisme et accélère

certains effets du vieillissement (perte osseuse OSTEOPOROSE, modifications cutanées). Chez les hommes (environ 70 ans), se produit l’andropause qui est l’équivalent de la ménopause. L’andropause peut entrainer l’ostéoporose.

Les œstrogènes diminuant lors de la ménopause, le Traitement Hormonal Substitutif (THS) est un traitement qui permet aux femmes de rester jeunes plus longtemps en luttant contre le vieillissement accéléré lors de la ménopause ! Au niveau de la peau (perte d’élasticité cutanéerides, de l’os (ostéoporose), cardio-vasculaire), il y a autant de risques que d’avantages. Exposé au-delà de 5 ans, on commence à augmenter les risques de cancer. Jusqu’à 10 ans c’est tolérable s’il y a un bénéfice plus important que le risque et surtout si on surveille les seins (mammographies) et l’utérus (frottis). En réalité le THS n’a pas plus d’effet protecteur que ça pour le cancer et c’est plutôt la meilleure surveillance des patientes au cours du traitement qui est protecteur. Par contre le THS est un très bon traitement pour l’ostéoporose. Cependant, on a le droit de le prescrire que pour des troubles climatériques (troubles survenant lors de la ménopause).

- L’hormone de croissance (GH Growth Hormon)- Diminue chez les sujets âgés (comme la plupart des hormones d’ailleurs) on ne traite pas les PA avec GH - Pourrait intervenir dans la diminution de production d’IGF-1 et ainsi diminuer la synthèse des protéines dans l’organisme.- L’administration de GH s’oppose à certains effets du vieillissement (perte de masse musculaire, diminution de l’épaisseur cutanée, etc..) mais effets indésirables graves si traitement.

Comme elle a un rôle important dans la croissance des tissus, elle joue aussi un rôle important dans le vieillissement tissulaire. L’administration de l’hormone de croissance in vitro ça marche mais par contre il y a des effets secondaires assez graves sur l’humain en traitement et donc on ne l’administre quasiment jamais sauf pour le sujet présentant un défaut complet de sécrétion. Elles engendrent un certain nombre de réactions avec les produits de l’organisme. Au niveau thérapeutique, on ne peut pas du tout l’utiliser.

- Le rôle de l’insuline au cours du vieillissement a été évoqué. Il est observé au cours du vieillissement une insulinorésistance, pouvant favoriser le vieillissement cardiovasculaire. En particulier par le biais d’hyperglycémies post-prandiales accélérant les phénomènes de glycation l’insulinorésistance entraine une hyperglycémie car le glucose n’est plus capté par les cellules, le fort taux de glucose dans le sang augmente ainsi le phénomène de glycation non-enzymatique et donc le phénomène de vieillissement

- La déhydroépiandrostérone (DHEA) - Androgène surrénalien dont la sécrétion diminue au cours du vieillissement.- Cette hormone ne semble pas avoir d’effet direct mais représente un précurseur pour d’autres hormones stéroïdes comme la testostérone.- L’administration de DHEA à des personnes âgées en bonne santé n’a pas eu d’effet significatif chez les hommes et des effets modestes chez les femmes.

Le professeur Beaulieu s’est rendu compte que les personnes âgées présentaient un taux moins important de DHEA. En leur injectant de la DHEA, cela permettait de ralentir les effets du vieillissement d’où l’appellation « d’hormone de jouvence » ; cependant le fait de rajouter une telle hormone chez les femmes était compliqué car étant une hormone dite masculine (androgène), elle entraine des effets indésirables comme l’hirsutisme mais favorise également tous les cancer hormonaux-dépendant : cancer de la prostate

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chez les hommes et cancer du col de l’utérus et cancer du sein chez les femmes c’était l’hormone de jouvence mais pour les médecins prescrire une hormone qui certes ralentissait le vieillissement mais pouvait induire le cancer c’était compliqué car cela représentait plus de risques que de bénéfices.carences DHEA on peut en donner ça permettrait de mieux vieillir pr les garçons mais c’est à la marge (ventr qd meme sur internet)

Sédentarité/activité physique, alimentation et autres facteurs

Le rôle de la sédentarité / activité physique émerge très clairement des travaux de recherche. La sédentarité s’accompagne d’un vieillissement plus marqué sur les systèmes cardiovasculaire et musculaire. Inversement, une activité physique régulière (ex : marche quotidienne) au cours de la vie est associée à un vieillissement moins prononcé au niveau cardiovasculaire et musculaire.

On prescrira bientôt l’inscription à un club de sport et ça sera probablement rembourser pour les sujets pathologiques. Il est au moins aussi efficace que le traitement médicamenteux lui-même, ou d’éventuel régime. En tout cas l’activité physique ça marche, en gériatrie notamment et les médecins essaient de plus en plus de promouvoir l’activité physique.

De nombreux travaux expérimentaux ont montré qu’une restriction calorique appliquée à partir de la maturité entraîne un ralentissement de certains effets du vieillissement et une augmentation de longévité (l’implication pour l’homme de ces recherches est très incertaine : certains auteurs considèrent que ces protocoles de restriction calorique correspondent plutôt à la correction de la suralimentation habituelle des animaux d’expérience - nourriture à volonté -, de plus privés d’activité physique).

De nombreux autres facteurs pouvant intervenir au cours du vieillissement ont été discutés (rôle moins bien documenté par des travaux scientifiques).

Mort cellulaire et biologie cellulaire du vieillissement : Les preuves biologiques

Remarque : Le professeur est passé très rapidement sur cette partie du cours et a lui-même dit que c’est une partie qu’il ne maitrisait pas forcément. Et donc les questions à l’exam sont plus susceptibles de tomber sur les parties du cours abordées plus haut. (il a dit clairement pas de question sur cette partie en tout cas de sa part)

Les différents types de mort cellulaire.Deux mécanismes particuliers impliqués dans le vieillissement :- L’apoptose (mort programmée)- La sénescence vIls sont différents de la nécrose qui est présent dans un contexte d’inflammation due à une infection par exemple.

Ce tableau est à titre indicatif et n’est pas à apprendre   !

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.

Apoptose et autophagie

Apoptose   : physiologie

▪ Développement  : élimination des tissus interdigitaux (dès naissance, mécanisme nécessaire) ▪ Immunologie  : élimination des lymphocytes reconnaissant le soi dans la circulation▪ Élimination des cellules infectées ou endommagées

L’apoptose est un phénomène physiologique donc normal, bénéfique pour l’organisme mais va aussi se poursuivre par la mort programmée tardivement => vieillissement. Au cours de l’embryogenèse, il a bien fallu détruire des tissus qui ne servent à rien et que des cellules « décident » de mourir.

Apoptose   : caspases

− Apoptose = mort cellulaire dépendant des caspases activées− Protéases hydrolysent des protéines comportant un acide aspartique

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Lignée tumorale traitée par un agent apoptotique (Fas L)

Lignée tumorale traitée par un agent anti cancéreux (tamoxifene)

On joue sur le mécanisme des cellules tumorales qui ne meurent pas, et ça c’est un défaut de fonctionnement et donc on va utiliser des agents anti-cancéreux qui vont ré-entrainer leur apoptose, leur autophagie pour qu’elles s’arrêtent de proliférer et qu’au contraire elle recommence à mourir Tamoxifène  : médicament anti-cancéreux utilisé notamment comme traitement contre le cancer du sein Parenthèse : le Raloxifène qui est une molécule proche du Tamoxifène, est un traitement pour lutter contre l’ostéoporose lors de la ménopause car c’est un analogue des récepteurs hormonaux qui entrainent l’ostéoporose et donc on va bloquer ces récepteurs et du coup lutter contre l’ostéoporose.

Caspases : enzymes qui provoquent la réaction en chaîne pour le vieillissement programmé des cellules.

Apoptose   : fragmentation de l'ADN

Preuves biochimiques :Migration de l’ADN différenciée entre  :- Cellules apoptotiques où l’ADN est fragmenté > cassures par les caspases- Cellules nécrosées : autre forme d’ADN

➢ Vraie différence physiologique

Caspase et fragmentation de l'ADN

CAD (Caspase-Activated DNAse) est une endonucléase Mg2+ dépendante ICAD est son inhibiteur

Activation des caspasesLes caspases sont activées par une autre caspase activée ou par une autre protéine.C’est l’inactivation de la caspase qui va permettre d’empêcher l’apoptose et la fracture des télomères.

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1- Cellules normales,ADN intact, de hautpoids moléculaire

Nucléosome

ADN de liaison(200 paires de bases)

histone

endonucléasesCa2+/Mg2+dépendantes

CaspaseDépendanteEndonucléase

Mitochondries : modification de la perméabilité membranaire d'où un relargage de certaines protéines.

Résumé de l'apoptose

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Inhibiteurs physiologiques de l'apoptose

IAP : familles de protéines qui peuvent bloquer l’apoptose chez le baculovirus.RedondantesSimilitude biochimique (BIR domaine)Survivine présente uniquement dans les cellules des tissus en développement et les cellules cancéreusesXIAP : inhibe directement les caspases 3, 7 et 9

Pourraient être des cibles de traitement anti cancéreux mais...

- Pas de modification chez souris invalidées pour XIAP,- Pas de liaison clinique claire

P53, protéine pro-apoptotiqueApoptose et cancer

− Diminution du nombre de cellules apoptotiques dans les tissus cancéreux.− Participe autant qu’une prolifération excessive à la survenue des cancers.− Augmentation de l’expression de bcl dans les tissus cancéreux : rôle d’oncogène.− Diminution d’expression de p53 (qui entraîne l’apoptose) : grosso modo, on ne vieillirait plus, on ne

serait qu’un gros cancer ambulant. Pour cela, il faudrait que les cellules soient en nombre suffisantes, ne meurent plus mais aussi qu’elles ne soient pas abimées par l’alimentation ou le stress oxydatif, par exemple. Finalement, ce n’est pas plus mal que les cellules subissent l’apoptose et vieillissent un peu petit peu.

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BaxAIFrécepteur de la mort

− Apoptose des cellules : cible des traitements anti-cancéreux mais aujourd’hui médoc moins toxiques

Mutations dans les tumeurs humaines

L'analyse moléculaire des mutations somatiques présentes dans les tumeurs a révélé que de nombreux gènes agissant sur les voies de signalisation et d'exécution de l'apoptose sont affectés dans les tumeurs.

Apoptose et vieillissement

Lien avec le système nerveux : l'apoptose des neurones augmente avec l'âge.Augmentation des cancers avec l'âge par manque de défense apoptotique.

Vieillissement : généralités

- Durée de vie différente suivant les espèces

- Ressemblance familiale de la durée de vie (familles de centenaires), certainement il y a de la génétique mais surtout de l’environnemental

- Maladie humaines dues à des mutations dans un seul gène responsable de vieillissement accéléré

→ contrôle génétique du vieillissement

Vieillissement et « environnement » : l’accumulation des radicaux libres

Biologie du vieillissement

- Les télomères- Les maladies humaines monogéniques- Environnement : Les radicaux oxydés

Biologie du vieillissement   : les modèles

Modèle in vitro

Prolifération cellulaire varie en fonction de l’âge du donneur : cultures de fibroblastes = sénescence réplicative ou modèle de HayflickNombre de cycles de réplication // durée de vie

Modèles animaux in vivo

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Maladies humaines monogénique avec vieillissement prématuréModèles de souris invalidées pour un gène ou de race de souris avec vieillissement prématuré

Télomères   : rappels

Télomères : hétérochromatine constitutive : présence de protéine HP1 et histone H3 méthylés. Séquence répétée TTAGGG

En l’absence de télomérase, raccourcissement de 15-50 nucléotide /an

Télomérase = reverse transcriptase, présente dans les cellules germinales cancéreuses et souches

TRF1 et 2 complexes protéiques comprenant des protéines ayant aussi un rôle dans la stabilité et la réparation de l’ADN et encadrant les séquences répétées

Télomérase

Htert : reverse transcriptase synthétise le brin 3'-5' grâce à une amorce d'ARN

Taille des télomères et sénescence

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Pas assez de télomérase → Raccourcissement des télomères avec l’âge dans les cellules somatiques → Altération ADN, instabilité génétique.

Rôle de la télomérase in vivo

Souris invalidées pour le gène de la télomérase- Longévité diminuée- Perte de fertilité- Atrophie de plusieurs tissus, insuffisance rénales- Moins de cancer (≠ vieillissement chez l’homme)

Sénescence cellulaire et télomères

Transfection fibroblastes avec htert → Plus de sénescence, cellules immortelles

Diminution des télomères → p53 car reconnu comme cassure ADN → arrêt du cycle et apoptose

CDI = CDK inhibiteur et sénescenceSénescence, cycle cellulaire et télomères

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Cellules sénescentes :

→ p16 (CDI) → P19 → Inhibition de MDM2 qui inhibe p 53

Si transfection htert + inactivation de p16 → toutes cellules immortelles

Gènes suppresseurs de tumeur, sénescence et télomères

Certaines cellules peuvent surmonter la « barrière » p53 et sont en « crise » = instabilité génétique importante → apoptose.Si adjonction télomérase (immortalisation) + oncogène → cancer

Structure de TRF2 et de la télomérase

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Maladies humaines monogéniques et vieillissement prématuré

Syndrome de Werner – vieillissement prématuré

Progeria (Hutchinson-Gilford progeria) : mutation du gène de la lamine A

Question élève : Est-ce-que cela existe une maladie où l’on resterait enfant toute sa vie ? Un cas inverse ?Réponse : Une maladie qui déclenche cela n’existe pas. Ce sera une maladie si l’on arrive à déclencher en modifiant génétiquement (mutation génique), on « fabriquerait » des vieux jeunes plutôt que des jeunes vieux.

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WRN= syndrome de WernerERC =Xeroderma pigmentosumATM =ataxie telangectasie

TRF2Primordial pour protéger le simple brin.

Nombreuses protéines impliquées dans la réparation des régions télomériques et non télomériques de l’ADN

Mutation d’une hélicasequi est nécessaire audéroulement del’ADN durant sa réparation

Lamines et vieillissement

Environnement et vieillissement

Restriction calorique et vieillissement

Souris carencées qui augmentent leur espérance de vie.

- Diminution des dégâts oxydatifs (diminution de nourriture -> diminution de production de radicaux libres)

- Diminution des produits de glycations- Diminution des fonctions reproductives- Diminution des taux d’IGF

Restriction calorique et production de radicaux libre chez le rat vieillissant

Etude de la consommation d’oxygène et de la production de radicaux libres, pour savoir s’il existe une relation avec l’avancée en âge ou pas. Ce sont diverses pistes.

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• Autosomale dominante très rare

(1/8.10

6

) 100 cas rapportés• Diagnostic vers 2 ans,vieillissement très accéléré : pertedes cheveux, rides, arthrose. Mortvers 13 ans d’insuffisancecardiaque (pas de cancer)• Mutations dans le gène de laLamine A: LMNA

Radicaux libres et sénescence

Superoxyde dismutase et durée de vie

Ce qui freine le vieillissement  :- Superoxyde dismutase : pistes de recherche- Acide ascorbique : vitamine C (orange) : protecteurs- Tocophérols : vitamine E (poissons)- Flavonoïde (tomates crues)- Carotène- Glutathion réductase➢ Ensemble des mécanismes de défense que l’on retrouve dans l’organisme.

Beaucoup de médicaments sont métabolisés par les cytochromes P450 et agissent sur le fait que l’on supporte ou pas le médicament -> peuvent provoquer le mauvais vieillissement.

Chez la drosophile, la surexpression de SOD1 dans les neurones augmente la durée de vie.

-Vieillissement = plus de dégâts dus aux radicaux libres :– Diminution des systèmes de défense avec l’âge ?

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– Production plus importante avec l’âge de radicaux oxydés ?

-Vieillissement = conséquence des altérations des macromolécules par des réactifs oxygénés.

Télomères et antioxydants   : lien in vitro

Les lésions de l’ADN dues à son oxydation peuvent être responsables du raccourcissement des télomères et du phénomène de sénescence réplicative in vitro

Expériences :– Exposition brève à l’H2O2– Culture avec 40% d’O2− Diminution de longueur des télomères− Arrêt de croissance

Une exposition à l’eau oxygénée donc une hyperoxydation peut provoquer une diminution de la longueur des télomères, un arrêt de croissance et accélère l’apoptose.

Vieillissement une théorie générale

III. Détecter la fragilité pour mieux la prévenir (nouveau mais à ne pas apprendre !!)

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Il nous a présenté une diapo les 15 dernières minutes (qui n’est pas sur la plateforme) pour nous parler de la recherche, des capteurs et de leurs applications au vieillissement. Il a bien spécifié « mais vous n’apprenez pas ça bien sûr ! ». On vous la quand même retranscrit.

Ils cherchent à détecter les signaux faibles de la fragilité (pas toujours évidents à voir) pour mieux la prévenir.

L’évaluation de la fragilité est basée sur des critères comme : la perte activité physique, modification du poids, de la faim, l’isolement social, la plainte mnésique, la mobilité…Ça permet :-Une aide au diagnostic. -De prendre en charge ceux qui ont un risque de rentrer dans la pathologie. -La prévention : on prévient avec la fragilité le risque de chutes par exemple. -Voir des choses qu’on n’aurait pas vues en consultation basique.

Un exemple d’évaluation de la fragilité : -Evaluation de la marche et de la force :

On utilise 8 capteurs (pieds, bras, taille et front) avec des accéléromètres : on les fait marcher 10 mètres aller-retour puis on compare : -le pied avec lui même (pied droit du 3 ème pas avec le pied droit du 6 ème pas (voir si irrégularité etc)),-le pied droit par rapport au pied gauche. si similarité = marche harmonieuse, dynamique.

- questionnaire : sur l’isolement social, la plainte mnésique, l’activité physique quotidienne etc. Enfin on corrèle les résultats avec les caractéristiques cliniques du patient  (sujet sain, sujet parkinson, dément…). Il est important de faire un suivi longitudinal du patient (mesure l’évolution du score de fragilité au cours du temps).

Ils développent aujourd’hui des systèmes d’évaluation simple de la fragilité pour permettre un auto-dépistage. On aurait directement sur sa tablette perso : programmes d’éducation thérapeutique, d’activité physique, atelier nutrition, ma maladie, mes aidants, où aller chercher les réponses à mes questions… ainsi qu’une évaluation de son évolution d’un point de vue fragilité ( « Par rapport au mois dernier votre score de fragilité a augmenté vous devez d’avantage faire d’activités physiques etc » )

Mais ce n’est pas un système parfait  : il arrive d’avoir des gens en démence avec un score très positif.

Questions d’annales   :

2012

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Le processus de vieillissement est :A. - par essence un phénomène biologiqueB. - un processus pathologique inéluctableC. - un processus physiologique où les pathologies peuvent survenir plus fréquemment.D. - un processus évolutif dans l’avancée en âge où les problèmes de santé sont relativement proches de

ceux des adultes plus jeunes.E. - Aucune des réponses ci-dessus

Le processus de vieillissement est, entre autres, sous l’influence :A. - de facteurs génétiques.B. - de phénomènes de glycation non enzymatique des protéines, qui interviennent dans le

vieillissement des tissus riches en tissu conjonctifC. - des radicaux libres produits au cours du métabolisme de l’oxygène,D. - du processus de raccourcissement des télomères sous l’influence de la télomérase.E. - Aucune des réponses ci-dessus.

2014

Le vieillissement ou sénescence :A. - est un processus naturel et obligatoire qui concerne tous les individus.B. - débute dès la naissance.C. - est un phénomène pathologique qui touche, comme lors d’une maladie, plus ou moins chaqueindividu.D. - est un processus physiologique, lent et progressif qui modifie les organismes vivants au coursdu temps.E. Le vieillissement de l’homme est exclusivement déterminé par la programmation génétique.

Parmi ces affirmations, laquelle (lesquelles) vous parait (paraissent) vérifiée(s) ?A. La longévité, concept important dans l’étude du vieillissement, est la durée maximale de la vieobservée dans une espèce donnée.B. Dans le processus du vieillissement, des modifications acquises du matériel génétiquepourraient aussi intervenir.C. Les radicaux libres inhibent le vieillissement cellulaire.D. La glycation des protéines est impliquée dans les processus du vieillissement tissulaireconjonctif.E. Au niveau cellulaire, des substances anti-oxydantes activent les radicaux libres.

Parmi ces facteurs, lequel (lesquels) n’influe(nt) pas sur le vieillissement ? A. La génétiqueB. La zone géographique de naissance C. Les œstrogènesD. La sédentaritéE. L’alimentation

2015

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Concernant le processus de vieillissement, c'est :A. - un phénomène physiologique.B. - un processus pathologique inéluctable.C. - un processus physiologique où les pathologies peuvent survenir plus fréquemment.D. - un processus évolutif dans l’avancée en âge où les problèmes de santé sont relativementproches de ceux des adultes plus jeunes.E. Aucune des réponses ci-dessus n'est exacte.

Le processus de vieillissement est sous l’influence :A. - de facteurs génétiques.B. - de phénomènes de glycation non enzymatique des protéines, qui interviennent dans le vieillissement des tissus riches en tissu conjonctif.C. - des radicaux libres produits au cours du métabolisme de l’oxygène.D. - du processus de raccourcissement des télomères sous l’influence de la télomérase.E. Aucune des réponses ci-dessus n'est exacte.

AUCUNE QUESTION POSÉE EN 2016 ET 2017

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