UE8 Système neurosensoriel15/01/2018 à 15h30Dr. Florentia Kaguelidou Ronéotypeur : Pierre HuzRonéoficheur : Adrien Oulhen

Cours 28 - Classification et mécanismes d'actiondes antiépiléptiques et antiparkinsoniens

Pharmacologie de la barrière hémato-encéphalique

La prof nous conseille de garder ce cours bien au chaud pendant l'externat car il est au programme del'ECN sous forme de QCM. Ce cours est divisé en 2 parties mais la dernière a été survolée en 15min etcontient majoritairement des rappels de P2 voir P1. En ce qui concerne les questions tombables, pour lapremière partie les QR “types” seraient les mécanismes d'actions et les types d'effets indésirables desmédicaments selon la prof, et pour la deuxième partie retenir ++ les types de transports et le fait que laBHE est très serrée et que les transporteurs d'efflux sont un facteur de résistance aux traitements. Ce courscomporte un nombre incalculable d'abréviations auxquelles “il faut s'habituer” pour désigner lesmédicaments. Leur signification se trouve dans le tableau p.5

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PLAN

I) Classification et mécanismes d'action des antiépiléptiques et antiparkinsoniens

1) Antiépileptiques

- Rappels sur l'épilepsie

Traitements :

- Mécanisme d'action

- Pharmacocinétique

- Intéractions

- Effets indésirables

- Contre-indications

- Démarche thérapeutique à adopter

- Cas particuliers

2) Antiparkinsoniens

- Généralités sur la maladie de Parkinson

Traitements

- Bases pharmacologiques et mécanismes d'actions

- L-DOPA

- agonistes dopaminergiques

- inhibiteurs enzymatiques

- anticholinergiques

- autres médicaments

- Mise en place du traitement

II) Pharmacologie de la barrière hémato-encéphalique

1) Transport transmembranaires des médicaments

2) Barrière hémato-encéphalique (BHE) - Fonctions et transport - BHE et médicaments - BHE et épilepsie/ Parkinson

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I. Classification et mécanismes d'action des antiépiléptiques et antiparkinsoniens

1) Antiépileptiques

Rappels sur l'épilepsie

Crise épileptique : dysfonctionnement transitoire et réversible du SNC consécutif à une décharge électriquebrutale et excessive d’une population de neurones corticaux

Épilepsie (maladie épileptique): Répétition, chez un même sujet de crises épileptiques spontanées. Lamaladie épileptique est une des affections chroniques les plus fréquentes (1/200) avec environ 400 000personnes touchées en France.

Étiologies: Facteurs idiopathiques (65-70%): anomalies chromosomiques, hérédité, inconnue Facteurs acquis (30-35%): facteurs périnataux, anomalies du développement cortical, lésions cicatricielles(infectieuses, traumatiques, tumorales), toxiques, métaboliques …

Deux facteurs caractérisent les neurones épileptiques :Hyperexcitabilité : un nombre anormalement élevé de PA sont déclenchés par un même stimulus Hypersynchronie : un même stimulus déclenche une décharge synchrone de plusieurs neurones

Ces deux phénomènes sont dûs à différentes anomalies biochimiques qui peuvent être : - Augmentation de la neurotransmission excitatrice (glutamate, aspartate) - Déficit de la neurotransmission inhibitrice (GABA) - Anomalies des canaux ioniques voltage-dépendants Na+, Ca+2, K+ - Déficit des ATPases membranaires servant au transport ionique (la cellule est donc à l'état basal plusdépolarisée que les autres et nécessite une dépolarisation moindre pour émettre un PA)

Classification des crises épileptiques :

Crises généralisées: La décharge est d’emblée propagée aux 2 hémisphères.Ces crises s'accompagnent souvent de perte de conscience avecdes spasmes et un tonus musculaire très important

Crises partielles (ou focales) :La décharge reste localisée dans la zone épileptogène et donc à unepartie du corps

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Crises partielles secondairement généralisées :La décharge localisée initialement se propage ensuite aux 2hémisphères. En clinique, il est important de repérer par où la crisecommence pour localiser le foyer épileptogène.

La diapo suivante sur la Classification Internationale des Épilepsies et Syndromes Épileptiques n'est pas àapprendre, et sert seulement à notre culture GNéanmoins il faut quand même retenir que les épilepsies et syndromes épileptiques généralisés peuvent êtreidiopathiques liés à l'âge, symptomatiques ou cryptogéniques (cad qu'on ne sait pas d'où ça vient =mauvais pronostic)

Classification des épilepsies en fonction du pronostic :

Ce tableau est à connaître +++

Précisions sur le tableau: - les épilepsies spontanément bénignes peuvent être résolutives avec l'âge. L'arrêt définitif du traitements'accompagne de règles hygiéno-diététiques et de règles de vies strictes pour éviter les situations à risques- les épilepsies pharmacodépendantes nécessitent souvent l'essai de plusieurs molécules avant de trouver untraitement adap

-Traitement de l'épilepsie : médicaments antiépileptiques (MAE)

Ces médicaments sont des anticonvulsivants. Ils exercent une action symptomatique (ictogénèse) et non surla maladie elle-même (epileptogénèse). Ils sont considérés comme efficaces chez 70% des patients traités. Impératifs du traitement:

- Contrôle complet des crises - Absence d’effet indésirable

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Les 3 diapos suivantes sont un listing de molécules anti-convulsivantes dont la prof nous épargnel'apprentissage, je mets tout de même dans la ronéo les parties des tableaux avec les DCI pour avoir lesabréviations (il n'est pas exclu qu'aux partiels les molécules soient écrites en abrégées pour les QCMs)

1ère génération 2ème génération 3ème génération

Il faut juste retenir que dans la première génération (1G) on a des anticonvulsivants barbituriques, desanticonvulsivants non barbituriques (Valproate de sodium) et des benzodiazépines. Dans la deuxième génération (2G), retenir surtout le Lamotrigine et le Topiramate Dans la troisième génération (3G) la molécule la plus importante à retenir est le Lévétiracétam

Rappels sur la neurotransmission :Lorsqu'un PA arrive au bout d'un axone : -Si le neurone est excitateur, il va relâcher du glutamate dans la fente synaptique qui va activer sesrécepteurs (AMPA et NMDA) et entraîner une dépolarisation du neurone post-synaptique

- A l'inverse, s'il est inhibiteur, il va relâcher du GABA qui va activer son récepteur (GABA-Aici) et provoquer une hyperpolarisation du neurone post-synaptique.

Mécanisme d'actionIl y a 3 mécanismes d’action principaux des MAE: - Renforcer la neurotransmission inhibitrice (GABAergique)= BZ, PB, VGB, TGB, PGB, TPM… - Diminuer la neurotransmission excitatrice (glutamatergique) = LTG, FBM, TPM, LTR… - Modifier la conductance ionique pour que le neurone ait un potentiel de base plus stable

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On peut modifier la conductance ionique par 3 mécanismes : - Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants = PHE, CBZ, OXC, LTG, VPA…

- Blocage des canaux calciques de type-T = ETH, zonisamide - Activation de l’ouverture des canaux potassique = rétigabine

Les objectifs principaux des MAE sont de stabiliser de la membrane neuronale et de limiter lapropagation de la décharge épileptique.

La diapo suivante (mécanismes d'actions des différentes molécules sur la transmission synaptique) est lapour notre culture G et n'est pas à apprendre.

On peut néanmoins retenir +++(selon la prof) que les benzodiapézines ont un effet sur le récepteur GABA-AIl faut comprendre que toutes les molécules ont plusieurs effets neurobiologiques dont les mécanismesd’action sont en grande partie mal ou non connus (pour les anciens comme les nouveaux MAE). Les produitsanciens n’ont pas été réévalués en neurobiologie et ont été découverts fortuitement ou par “intuitionclinique” d'où ce flou. Il y a de grosses controverses sur certains MAE dont les effets sont mal connus et quipourraient être dangereux pour le patient.

En tout cas, aucun mécanisme n’est strictement corrélé à l’action anticonvulsivante . En recherche, on essaied'agir sur d'autres cibles moléculaires que celles connues car la plupart des MAE anciens comme nouveauxutilisent les mêmes mécanismes d'action. On va donc cibler un mécanisme précis et essayer de l'affecter(VGB et TGB: voie Gaba-ergique,...)

Globalement…Chez environ 25-30% des patients, il n'y a pas de contrôle optimal même avec nouveauxMAE, sûrement à cause de la similitude entre les mécanismes d’action. On a pas encore de molécule agissantsur les mécanismes importants (ex. K + intracellulaire dans les foyers épileptiques). ↗

De plus, on peut observer des phénomènes de transformation (les foyers épileptogènes peuvent sedéplacer), adaptation, désinhibition de certains réseaux neuronaux sous traitement ce qui va entraîner unetolérance au ttt ou d'autres type de crises (ex. VGB ou BZ). Il peut également survenir une surexpression desgènes codant pour des protéines de transport ce qui empêchent les MAE d’exercer leur effet sur l’endroitdésiré (ex. déformations du cortex cérébral)

Pharmacocinétique

- Antiépileptiques de première génération (pharmacocinétique compliquée): Absorption digestive >75% (sauf pour phénytoïne : 20-90% selon la dose)Métabolisme hépatique et élimination rénale

Problèmes : - Cinétique non linéaire (ex. PHT) - Forte liaison protéique - Auto-induction de leur propre métabolisme hépatique (ex. PB, PHT) - Présence des métabolites actifs (BZ) - Interactions pharmacocinétiques nombreuses (inducteurs enzymatiques++) - Cinétique variable selon l’âge (enfant et sujet âgé) - Suivi thérapeutique nécessitant un monitoring plasmatique+++ car margethérapeutique étroite

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- Nouveaux anti-épileptiques : progrès !Meilleure absorption sauf pour Gabapentine (dépend de la saturation du transporteur) Peu liées aux protéines plasmatiques sauf Tiagabine Métabolisme hépatique: LTG, TGB, TPM / FBM, STP, TPM = inhibiteurs enzymatique OXC:inducteur enzymatiqueElimination rénale (VGB, GBP excrétés inchangés), hépatique ou mixte Grandes différences de demi-vie d’élimination d’un produit à l’autre

==> Plus simple à adapter, et moins d'intéractions

MAIS attention aux modifications de la demi-vie d’élimination et du métabolisme hépatique lors desassociations médicamenteuses.

Intéractions médicamenteuses

Interactions avec les autres antiépileptiques (conséquences inévitables des polythérapies): Les interactions pharmacocinétiques (et pharmacodynamiques) sont nombreuses et en général négatives==> polythérapie : effets thérapeutiques et effets indésirables +++Ces phénomènes d'interaction touchent bien plus les MAE classiques que les nouvelles molécules.

Globalement (à connaître): Inducteurs enzymatiques: PB, PHT, PRM, CBZ (OXC) Inhibiteurs enzymatiques: VPA, FBM (TPM), STR

Interactions avec d’autres médicaments +++ Concerne en particulier : PB, PHT, PRM, CBZ - Accélération du métabolisme et baisse du taux plasmatique

- Anticoagulants oraux+++, antibiotiques, cimétidine, théophylline - Diurétiques, anti-HTA, anti-arythmiques -Contraception orale (problème majeure : les MAE rendent la contraception orale inefficiente)

A savoir que le valproate (un MAE avec un side-effect inhibiteur enzymatique) potentialise le lamotriginequi occasionne une toxcicité cutanée importante ==> il faut aller doucement dans l'escalade de dose.

Effets indésirables

- Effets indésirables non idiosyncrasiquesDose et temps dépendants (précoce ou tardive) ex : Sédation, somnolence, fatigue … Fonctions cognitives et capacités d’apprentissage : antiépileptiques anciens (PHT, PB, PRM, BZ ) Perturbations du caractère: troubles de concentration, troubles de la vigilance, attention, lenteurpsychomoteur (polythérapies)…

Surtout retenir que pour la plupart, les MAE ralentissent les fonctions cognitives et que ces effets sepotentialisent en cas d'associations médicamenteuses

- Tératogénicité (concerne tous les MAE mais moins les nouveaux que les classiques):exemple du valproate : Défauts de fermeture du tube neural (spina bifida)

Troubles du développement intellectuel, moteur, comportemental Concerne 30-40% des enfants exposés in utero

==> valproate CONTRE INDIQUE chez la femme en âge de procréer

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Aujourd'hui, ce pictogramme est présent sur tous lesmédicaments tératogènes. Leur prescription nécessitealors : -Brochure d’information à remettre -Formulaire d’accord de soins -Alternatives à considérer chez filles,adolescentes, femmes en âge de procréer et femmesenceintes

- Effets indésirables idiosyncrasiques :Dose-indépendants, imprévisibles, aigus. Ces effets engagent le pronostic vital +++ et apparaissent dansles 4 premières semaines de traitement ou à l'arrêt. Il concernent surtout les MAE classiques (PHT, CBZ,PB). Pour les éviter il faut augmenter les doses progressivement.Exemples: Syndrome d'hypersensibilitéHépatites immuno-allergiques (FBM, PHT, CBZ, +/- VPA) Sd de Stevens- Johnson, sd de Lyell LTG si augmentation rapide ou association avec VPA : toxcicité cutanée

Effets indésirables à connaître : - Valproate : effet orexygène avec prise de poids importante, hépatite cytolitique,pancréatite, thrombopénie, troubles digestifs, asthénie - Lamotrigine : toxcicité cutanée ++ - Lévétiracétam : asthénie, sédation, troubles du comportement

Contre-indications

Il est très important de confirmer le diagnostic d'épilepsie avant de traiter un patient, et de connaître ses co-morbidités car il y a des indications et contre-indications syndromiques aux différentes molécules en plus descontre-indications générales. En effet, certains MAE peuvent décompenser une pathologie sous-jacente etaggraver la situation clinique du patient. A noter que le valproate (à part chez la femme en âge de procréer)n'a aucune contre-indication, tout comme le lévétiracétam

ex : Le lamotrigine décompense les épilepsie myoclonique sévère et a donc un effet totalement opposé àson effet thérapeutique dans cette indication

En résumé, on peut dire des MAE que : - Les antiépileptiques de première génération ont une bonne efficacité thérapeutique sur toutes formesd’épilepsie sauf le CBZ (Epilepsies partielles) et le ETH. Ils sont souvent donnés en première intention(VPA à part femme en âge de procréer) mais leur utilisation est rendu difficile par leur pharmacocinétiquecomplexe leurs nombreux effets secondaires indésirables, ce qui en fait des médicaments surtout utilisés enréanimation.

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- Les nouveaux antiépileptiques ont une efficacité thérapeutique légèrement améliorée. Ils sont indiquésdans les épilepsies partielles sauf LTG, TPR, LTR, PER, GBP (épilepsies généralisées) ou en deuxièmeintention (échec des AE classiques ou intolérance) et en bithérapie (association) sauf LTG, GBP, OXC,TPM, LTR (monothérapie en première intention) Indications particulières :FBM = syndrome de Lennox-Gastaut VGB = syndrome de West (monothérapie, première intention) Ces MAE ont une pharmacocinétique plus simple, moins d’effets indésirables : - Souvent SNC: somnolence, vertiges - Rares mais graves: réactions idiosyncrasiques, hépato/hématotoxicité - Tératogénicité: peu explorée

Démarche thérapeutique à adopter

- Traitement de la crise convulsiveAucun traitement médical n’est nécessaire! Une crise convulsive est impressionnante mais généralementbégnine et il n'y a pas grand chose à faire.

Par contre, au décours d'un deuxième épisode critique dans les 10min qui ont suivi le premier : injection dediazépam (5-10mg) en IR, IM ou IVL si la fonction respiratoire est normale ou de valium en spray pourprévenir la récurrence.

Ne surtout pas effectuer de manoeuvres de contention qui pourraient être dangereuses pour l'intégrité dupatient (il ne maîtrise plus son tonus musculaire), il faut le protéger (PLS, gestion d'un état de choc,..) eteffectuer une évaluation hémodynamique, respiratoire et neurologique.

- Quand et comment débuter un traitement ?Il est très important que l'épilepsie à traiter soit certaine et documentée, on doit “faire le point”.

En pratique, on va utiliser la triade clinique / EEG / Imagerie médicale pour identifier correctementl'étiologie (cause, partielle/généralisée, syndrome,...)

Le traitement n'est pas systématique devant une première crise. Si elle est isolée, il n'y a pas grand chose àfaire à part de la prévention. On peut aussi faire des explorations pour identifier l'anomalie mais on vaattendre la deuxième crise pour commencer à traiter (à part si syndrome épileptique bien défini ou lésionstructurelle). Il y a aussi des cas particuliers dans lequel il n'y a pas de traitement (ex: épilepsie à paroxysmesrolandiques ).

Important : PAS de ttt d'”épreuve” car les MAE ne sont pas anodins Ttt de « couverture » dans des situations particulières (au décours d'une

neurochirurgie,...)

On débute toujours le traitement en monothérapie (choix de la molécule en fonction du contexte clinique,social,..) en informant le patient sur les effets secondaires, les implications dans la vie quotidienne (relationpro-active du patient à éduquer). Les doses sont à moduler selon l'âge.Le protocole pour le traitement par MAE est le même que pour tous les psychotropes: - Administration progressive par paliers de 7-14 jours sauf PHT - Jamais d’arrêt brutal du traitement+++

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En cas d'échec de la monothérapie primaire, on élimine d'abord la mauvaise observance (dosageplasmatique à faire alors), l'erreur de prescription ou le changement de médicament (princeps->générique, ..). Ensuite on peut réfléchir à une augmentation des doses.

Si l'inefficacité persiste, soit on change de monothérapie, soit on entame une bi-thérapie.

En général : Epilepsie généralisée idiopathique ==>monothérapie ou bithérapie adaptée symptomatique/ cryptogénique ==> bithérapie ++

Epilepsie partielle ==> bithérapie

Note : On s'essaie peu à la tri-thérapie qui est rarement plus efficace que la bi.

En cas d'échec de plusieurs bi-thérapies, on peut poser le diagnostic de pharmaco résistance après au moins 2ans de ttt « bien conduit »

On s'oriente alors vers des thérapies plus drastiques : chirurgies,...

En pratique, pour surveillez l'efficacité et la tolérance du traitement, on utilise : - Dosages plasmatiques (initialement utile, puis 1 à 2 fois par an pour l'observance) On peut aussi ponctuellement s'en servir pour surveiller un surdosage, une IR ou I

hépatique, une polythérapie, la grossesse,...PAS EN ROUTINE - EEG : inutile en systématique si les patients sont équilibrés - Surveillance biologique : peu d'utilité en dehors du FBM, c'est la clinique qui

prime.VPA: NFS + bilan hépatique au début, répété dans les 6 premiers mois et au moindre doute CBZ: NFS + bilan hépatique + iono sg au début puis régulièrement FBM: NFS + bilan hépatique / 2 mois GVG: champ visuel avant ttt puis /6 mois ETH: NFS+ bilan hépatique au début

Le traitement doit être réévalué régulièrement. Si l'épilepsie est équilibrée depuis longtemps souspolythérapie, on peut réduire progressivement les doses en commençant par le moins efficace.Si l'épilepsie est de bon pronostic, équilibrée sous monothérapie, avec 2-5 ans sans crise, on peut initier unarrêt sur 6-8 mois avec surveillance régulière EEG pour récidives surtout dans la première année (1/2d’adultes et ¼ d’enfants).

- Règles de bonnes utilisation des antiépileptiques- Pas de traitement d’essai - Débuter les traitements AE progressivement par paliers pour une meilleure tolérance - Ne jamais arrêter brutalement un traitement AE pour éviter la survenue des crises épileptiques par sevrage - En cas d’aggravation lors de la mise en place d’un tt AE, il faut réévaluer le diagnostic syndromique del’épilepsie et adapter le tt en rapport - En cas de reprise des crises chez un patient précédemment stable, il faut savoir poser la questions d’unpassage à un générique ou d’un générique à un autre générique - BZ sont à prescrire pour le tt des crises ou tt de courtes périodes.

Cas particuliersdiapo au programme ECN donc pas à apprendre, je vous la mets quand même pour ceux qui ont encore lecourage.

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- La grossesse

Les traitements AE sont toujours possibles chez la femme enceinte, MAIS : - ↑ des crises (25%) - Modifications de la pharmacocinétique des anti-épileptiques (attention au

dosage) : concerne surtout les anciens MAE - Létalité fœtale (état de mal épileptique), prématurité - Malformations fœtales (6-8%): - Médicaments, génétique - 2 premiers mois +++ - Cardiaques, fentes oro-faciales: CBZ, PHT, PB

- Squelettiques, uro-génitales - Défauts de fermeture du tube neural =VPA, CBZ - QI pour les enfants exposés au VPA in utero↘

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Conduite à tenir face à une femme enceinte sous AE : préparer la grossesse - Information + évaluation des risques selon antécédents - Réévaluer Ttt épileptique car impossibilité de l’interrompre : - Molécule => le moins d'effets indésirables possible - Polythérapie monothérapie ⇒ - Doses minimales efficaces - Augmentation des prises journalières pour baisser la dose unitaire - Monitoring taux plasmatique - Supplémentation en vitamines et acide folique - Surveillance échographique rapprochée

2)AntiparkinsoniensDans cette partie certains points ont été survolés car les notions sont “acquises”

Généralités

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative accessible à la thérapeutique médicamenteuse. Elleprovient d'une perte progressive des neurones dopaminergiques situés dans la substance noire (voie nigro-striatale). C'est la 2ième cause d’handicap moteur chez le sujet âgé après les AVC. L'âge du début est enmoyenne entre 55 - 65 ans (hommes > femmes)Prévalence : 0,2% de la population, 2% à > 65ans

Etiologies : Facteurs environnementaux (MPTP, pesticides, insecticides…) Facteurs génétiques (15%)

Triade symptomatique : Tremblement de repos bilatérale asymétrique Akinésie (la micrographie est un des premiers signes)

Hypertonie extra-pyramidale : rigidité (signe de la roue dentée)

/!\ ATTENTION /!\ Ne pas confondre la maladie vraie de Parkinson avec d'autres étiologies avec un tableauclinique similaire. En effet, ces pathologies, elles, ne répondent pas au traitement dopaminergiqueex : Neuroleptiques (anti-psychotiques = anti-dopaminergiques), Maladie de Wilson (maladie de charge),Intoxication à l’oxyde de carbone ou au manganèse, Syndrome parkinsonien vasculaire, Autres syndromesparkinsoniens dégénératifs - PhysiopathologieLe mouvement résulte d'une communication entre le cortex, la moelle et le muscle. La coordination de cemouvement dépend du cervelet et des ganglions de la base.

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On peut voir sur ce schéma une modélisationdes voies directes et indirectes permettant lemouvement (ces voies ne font pas l'objet ducours et sont détaillées dans lecours”Systèmes moteurs II” )On peut voir que les neuronesdopaminergiques provenant de la parscompacta lèvent l'inhibition du thalamus. Une diminution significative de ces neuronesqui inhibent normalement les cellulescholinergiques excitatrices du striatum induiraune hyperactivité cholinergique ==>Hyperactivité de la voie indirecte ==>Inhibition du thalamus Dans la maladie de Parkinson, on a donc :1. Raréfaction neuronale ==> baisse dela dopamine arrivant dans le striatum (1ersymptomes apparaissent lorsque le volumeneuronal viable est Augmentation du tonus cholinergique

- EvolutionÉvolution sur 10-15 ans sans traitement : majoration des symptômes et état statufié. Actuellement, symptômes réversibles sous Ttt dopaminergique

2 types de complications:- Indépendantes du traitement lésions non dopaminergiques, sujets âgés (>65-70 ans) ⇒ - Signes axiaux: troubles de l’équilibre + marche + posture, dysarthrie - Détérioration cognitive: 20% patients état démentiel ⇒

- Liées au traitement dopaminergique - Non spécifiques, transitoires (nausées,…) - Complications psychiques du traitement (hallucinations, délires) - Complications motrices (fluctuations, mouvements anormaux)

Schématiquement, la maladie de Parkinson comporte 4 phases :1. Phase diagnostique2. Phase de bon contrôle des symptômes (« lune de miel ») 3. Phase de complications motrices du traitement dopaminergique 4. Phase de déclin (signes axiaux, signes cognitifs)

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Bases pharmacologiques et mécanismes d'actions des traitements

- Objectifs du traitementLe traitement de la maladie est uniquement symptomatique et n’arrête pas la dégénérescence. Il permetl'amélioration des tremblements, de l'hypertonie et de l'akinésie améliore partiellement d'autres symptômes: signes axiaux, troubles végétatifs (troubles sphinctériens et sexuels, parésie gastro-intestinale,hypotension orthostatique, séborrhée, hypersalivation), symptômes émotionnels (anxiété, dépression/troubles du sommeil/ troubles cognitifs) => le parkinsonien est souvent déprimé

Les traitements doivent être pris ad vitam eternam.

- Bases pharmacologiquesSynthèse de la dopamine :Tyrosine DOPA dopamine (DOPA-décarboxylase) ⇒ ⇒

Dégradation de la dopamine : - MAO (monoamine oxydase): type A et B (prédomine dans le cerveau) - COMT (catéchol-O-méthyl tranférase): foie, rein, tube digestif, cerveau

Récepteurs à la dopamine : (5 sous-types)D1 sont ubiquitaires, corticaux et sous-corticaux: activité motrice et mémoire du travail D2 présents dans le ganglions de la base: motricité D3,4,5 présents au niveau du système limbique: humeur et comportement (d'où les symptômes dépressifs)

- Mécanismes d'action1. Compenser le déficit dopaminergique (et ainsi réguler négativement le flux cholinergique) -Apporter de la dopamine: L-dopa - Stimuler les récepteurs dopaminergiques: agonistes dopaminergiques - Empêcher le catabolisme de la dopamine: inhibiteurs enzymatiques (de MAO-B ou COMT) - Empêcher la recapture de la dopamine: amantadine

2. Réduire l’hyperactivité cholinergique - Médicaments anticholinergiques

- L-DOPALe problème de la supplémentation en catécholamines, c'est que ces dernières ne passent pas la BHE. On vadonc utiliser un précurseur inactif : la lévodopa qui va subir l'action de la dopa-décarboxylase latransformant en dopamine stockée dans les neurones mais aussi dans les tissus périphériques (effetssecondaires: nausées, vomissements, hypotension artérielle, troubles du rythme).On va donc l'associer à un Inhibiteur de la Dopa-Décarboxylase Périphérique (IDDP) pour limiter les side-effects périphériques et augmenter la biodisponibilité de la L-DOPA dans le cerveau.

Actuellement, la L-DOPA est le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson (15-30’ de la prise)en exerçant une action sur : l’akinésie, l’hypertonie, les tremblements (effet plus tardif, après plusieurs moisde Ttt) .

Différents médicaments :LEVODOPA® (L-dopa) : très peu utilisé car beaucoup de side effectsMODOPAR® (L-dopa + bensérazide) SINEMET®, DUODOPA® gel intestinal (L-dopa + carbidopa) Formes à libération prolongée: MODOPAR LP® et SINEMET LP® STALEVO® (L-dopa + carbidopa + entacapone)

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Pharmacocinétique : “pas génial”Forme seule: pharmacocinétique complexe, peu favorable, mauvaise biodisponibilité - Résorption: complète, 50-75% de la dose est décarboxylée lors du passage dans paroisde l’estomac, compétition avec AA pour transport actif==> à prendre en dehors des repas - Biodisponibilité: 15%, très sensible à tout qui modifie la vidange gastrique - Élimination: t1/2 de ≈ 1,5 heures

Formes associées à un IDDP: - Biodisponibilité globale x 2 et centrale x 10-20 - t1/2 augmente à 3 heures L'association de la L-DOPA à un IDDP (carbidopa) augmente la biodisponibilité totale et centrale.

Les neurones dopaminergiques ont pour rôle le stockage et sécrétion endogène de la dopamine. Si la perte neuronale est critique, la dopatherapie ne permet pas d’assurer une stimulationdopaminergique stable! Le traitement nécessite donc la viabilité des neurones.

/!\ Pas d’adaptation si insuffisance rénale ou hépatique /!\

Effets indésirables du traitement :Au début du ttt : périphériques (Nausées, vomissements, anorexie, hypotension orthostatique, criseshypertensives, troubles du rythme ) et Somnolence, endormissements brusques .

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Les effets indésirables périphériques sont les premiers à apparaître.

Au long terme, apparaissant secondairement : troubles du comportement (addiction au jeu, achatscompulsifs, hypersexualité, effets indésirables « de classe » ) et troubles psychiques (Augmentation de laconcentration cérébrale en dopamine, agitation, délire, anxiété, hallucinations ==> délire dopaminergique)

Au bout de plusieurs années de traitement (10-15 ans), on peut observer des fluctuations de l’efficacité avecréapparition des symptômes : “l'épuisement de fin de dose” (akinésie) à distance des prises l'effet“ON/OFF” (déblocage/blocage). Ces effets sont corrélées avec les prises de L-Dopa et son dûs à unediminution des capacités de stockage dopaminergique et une t1/2 qui chute.

En effet, dans les premières années, les capacités de stockage neuronaux suffisent à amortir la cinétiqueplasmatique de la L-DOPA : la réponse motrice est optimale. Plus tard, l'état moteur tend à suivreprécisément les variations plasmatiques de L-DOPA .

On verra aussi après quelques années de traitement une dyskinésie (mouvements anormaux involontaires)avec des postures dystoniques ou des mouvements de grande amplitude de type choréique ou ballique etune hypersensibilité des terminaisons dopaminergiques juste après la prise.

- Agonistes dopaminergiquesLes agonistes dopaminergiques (récepteurs D2) miment les effets de la dopamine mais sont moinspuissants que la L-DOPA.

On distingue 2 classes de produits :- Alcaloides de l’ergot de seigle, « ergopeptines »: Bromocriptine, Lisuride, Pergolide, Cabergoline

- Non- ergopeptines (+ prescrites ): Piribebil, Apomorphine, Ropinirole (le + prescrit), Pramipexole,Rotigotine.

Leur pharmacocinétique est meilleure que celle de la L-DOPA : fortement liposolubles, bien absorbés, noninfluencée par l’alimentation. De plus, leur t1/2 est plus longue que celle de la L-DOPA, et leur duréed’action est aussi + longue. Par contre, ils ont une faible biodisponibilité.

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Ces médicaments ne requièrent pas de viabilité neuronale pour être efficients, leur actionpharmacologique est indépendante du stockage des neurones dopaminergiques puisque leur action porte sursur les récepteurs post-synaptiques préservés au cours de l’évolution. Ils retardent ainsi l’apparition destroubles moteurs (dyskinésies).

Ils sont indiqués en traitement de première intention seul ou associé à la levodopa

Effets indésirables (moins que la L-DOPA) : Ergopeptines > non-ergopeptines - Pas d’efficacité suffisante pour contrôler les symptômes moteurs dans les stades avancés de la maladie - Risque de complications psychiatriques plus élevé que la L-dopa (troubles du comportement+++) maisrisque moindre de complications motrices à long terme que la L-dopa - Interactions médicamenteuses ++

Contre-Indications des ergots de seigle: HTA, artériopathie, S. Raynaud , Association à dihydroergotamine(risque d’HTA)

- Inhibiteurs enzymatiques: IMAO type B==> Inhibiteur non compétitif sélectif de la MAO-B, prolonge l’action de la Ldopa. Ces médicaments ontune t1/2 longue (40 heures)

Médicaments : Sélégiline, Rasagiline

Effets indésirables : Identiques à la L-dopa + élévation des transaminases, troubles du rythme SV

Indications : Monothérapie au début de l’affection En association avec la L-dopa pour renforcer ou prolonger son action

Contre-indications : Péthidine, tramadol: syndrôme sérotoninergique sumatriptan, naratriptan: HTA

- Inhibiteurs enzymatiques: ICOMT==> Inhibiteurs compétitifs sélectifs de la COMT, prolonge l’action de la L-dopa, agit essentiellement enpériphérie (entacapone) et en péripherie + central (tolcapone)

Médicaments : Entacapone, Tolcapone (L-dopa + carbidopa + entacapone: Stalevo® )

Effets indésirables : Liés à l’augmentation de la dopamine (début du ttt) Diarrhée Augmentation des enzymes hépatiques

Indications : Association avec L-dopa pour les fluctuations motrices de fin de dose

Contre-indications : IMAO-A et B

- Anticholinergiques==> Antagonistes muscariniques au niveau central et périphérique : réduisent l’hyperactivité cholinergiquestriatale. Ces médicaments ont une action sur les tremblements, la rigidité et peu sur l'akinésie.

Médicaments : Trihexyphénydile, Bipèridène, Tropatépine

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Pharmacocinétique : Mal connue, absorption complète et rapide, t1/2 environ 3 heures

Effets indésirables (nombreux) : Centraux: troubles de la mémoire et syndromes confusionnels Périphériques: sécheresse buccale, lacrymale, constipation, rétention urinaire

Contre-indications : Glaucome à angle fermé, adénome prostatique, bronchite chronique

Indications (peu utilisés) : Formes trémulantes pures Association avec L-dopa dans les autres formes

Précautions : Ne jamais commencer par une forme à libération prolongée Ne jamais arrêter brutalement Éviter chez les patients âgés

- Autres médicaments Amantadine ==> Agent antiviral dont le mécanisme d’action est mal connu (découverte fortuite). Il a une action surl'akinésie et l'hypertonie en inhibant la recapture de la dopamine mais cette action est modérée et disparaîtvite. Sa t1/2 est de 20h.

Indications: formes débutantes akinéto-hypertoniques ou formes évoluées avec dyskinésies en associationavec L-dopa

Effets indésirables : dose dépendants (digestifs, neuropsychiques) ==> Adapter les doses si insuffisancerénale

- Autres traitements - Traitements neuroprotecteurs Pour l'instant, il n'existe pas de tel traitement mais des questions se posent pour la rasagiline, la creatine oul'isladipine

- Traitements des symptômes non moteurs Antidépresseurs, somnifères, laxatifs, silfenadil citrate…

- Traitements non pharmacologiquesKinésithérapie, orthophonie, traitement chirurgical (stimulation électrique) …

Mise en place du traitement - Stratégie thérapeutiqueLa stratégie à adopter dépend du retentissement fonctionnel et de l'âge du début de la maladie. L'objectifest de retarder au maximum la dopathérapie et les autres médicaments

Sujet < 65- 70 ans, forme typique : - Pas d’handicap fonctionnel = pas de traitement - Retentissement minime: IMAO-B ou amantadine / anticholinergiques (quasi obsolètes sauftremblements) - Retentissement plus important: Monothérapie progressive avec agonistes dopaminergiques. Siintolérance et/ou Ttt insuffisamment efficace: association agonistes et IMAO-B ou L-dopa à doses minimalesefficaces

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Sujet > 65- 70 ans, forme atypique, troubles cognitifs : - Pas d’handicap fonctionnel = pas de traitement - Retentissement minime ou important: L-dopa en première intention (doses minimales efficaces). Siéchec: L-dopa + inhibiteurs de COMT ou IMAO-B ou L-dopa + agonistes dopaminergiques ( attention auxeffets indésirables) - Pas de réponse thérapeutique: revoir diagnostic de la maladie de Parkinson

- Prise en charge des complications du tttAvant tout ajustement thérapeutique, il faut rechercher les médicaments susceptibles : - D’aggraver les périodes OFF : Neuroleptiques cachés (antiemetiques, antivertigineux),Neuroleptiques atypiques (risperidone, olanzapine) - D’aggraver les dyskinésies: Automédication excessive en L-dopa, anticholinergiques, IMAO-B ==> rechercher les possibles intéractions

Si il y a trop de fluctuations d'efficacité du traitement (épuisement de fin de dose, effet on/off,...), on peutfractionner le traitement (prises moins dosées et plus fréquentes) mais en veillant à rester sur un schémaconvenant au patient ( on ne peut pas lui demander de prendre un comprimé toutes les 2 heures). On peutégalement potentialiser l'action du traitement par une association : si la monothérapie de base est du L-DOPA, on peut lui associer un agoniste dopaminergique ou des inhibiteurs de la COMT ou IMAO-B.Si la thérapie de base est une bithérapie, on peut augmenter les doses d'agoniste.On peut également utiliser des formes médicamenteuses à libération prolongée

Si le patiente présente des dyskinésies, on peut réduire les doses unitaires de L-DOPA et fractionner letraitementOn peut aussi réduire les doses unitaires de L-DOPA et augmenter les doses d'agonisteOn peut également essayer une association avec l'amantadine.

Si le patient présente trop de fluctuations d'efficacité ET des dyskinésies, le traitement est difficile : pomped'apomorphine, gel intestinal L-DOPA, chirurgie

Si le patient présente des hallucinations ou une symptomatologie délirante, on peut arrêter ou réduire letraitement dans l'ordre : anticholinergiques → psychotropes (BZ, anjdépresseurs) → agonistesdopaminergiques → L-dopa. Si après on a une réapparition du syndrome parkinsonien (psychosedopaminergique): neuroleptiques atypiques (clozapine) Si le patient présente un syndrôme confusionnel, on recherche une cause générale (infection, troublemétabolique…), puis on adopte la même conduite que pour les hallucinations.

Si le patient présente nausées, vomissements, hypotension orthostatique on peut lui dire de prendre ses prisespendant les repas (mais dans ce cas il ne doit pas manger trop protéiné) ou lui prescrire du dompéridone.

- Conseils généraux – Précautions

- Évaluer les effets indésirables pendant l’ajustement de posologie: Surdosage à L-dopa (mouvementanormaux), sous dosage à la L-dopa (persistance de rigidité) - Rechercher les effets atropiniques si traitement anticholinergique (Sécheresse buccale, lacrymale…)- Prises toujours aux mêmes heures, en dehors des repas (45’ avant le repas, sauf si intolérance digestive) - Instauration graduelle des médicaments - Éviter les schémas thérapeutiques trop compliqués= risque de non observance - Ne pas arrêter le traitement brutalement et sans avis médical- Traitements des signes non moteurs et traitements non pharmacologiques à ne pas oublier/négliger

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I I. Pharmacologogie de la barrière hémato-encéphalique (BHE)Cette partie a été survolé en 15min, je ne peux donc faire plus que recopier les diapos en rajoutant lesquelques indications orales données. Il y a dans le cours des schémas très bien fait que je vous invite àconsulter mais que je ne mettrais pas ici par soucis de place. - Transport transmembranaires des médicaments Le grand problème qui se pose dans la pharmacologie neuro, c'est d'atteindre la cible thérapeutique. En effet,la BHE constitue une barrière quasi-imperméable dont il est très difficile de s'affranchir.

De manière générale, l'accessibilité d'un tissu cible dépend en majeure partie de la barrière entre le sang et cetissu, la paroi capillaire. Cette paroi diffère en fonction du tissu : - activité d’endocytose: muscle cardiaque,… - fenêtres, pores : pancréas, rein… - passage paracellulaire : foie… - passage transmembranaire (transcellulaire): cerveau…

Le passage transmembranaire :

Diffusion passive Bicouche lipidique : Se fait selon le gradient de concentration, non saturable et non spécifique. Neconsomme pas d’énergie et concerne les molécules liposolubles, non polaires, de faible taille, à état gazeuxet uniquement la forme libre, non liée.Perméabilité par canaux : Selon le gradient osmotique, concerne les petites molécules polaires: H2O,glycérol, urée…

Diffusion facilitée À travers des structures protéiques: tels que des transporteurs (glucose, acides aminés…) ou des canauxioniques ou échangeurs (Na +, K +, Ca++ … ). Ce transport se fait dans le sens du gradient de concentration,ne dépense pas d'énergie et est un transport saturable (intéractions médicamenteuses +++) le transporteurpeut être uniport, symport, antiport

Transport actif À travers des transporteurs = « pompes » : Passage contre le gradient de concentration nécessitant del'énergie (ATP) . Il y a des pompes d’ions (Na +, Ca++ …) et des pompes à molécules organiques(transporteurs ABC… ). Souvent ce transport est bidirectionnel: « influx », « efflux » Ce transport est saturable, spécifique et fait l'objet de compétition (=> intéractions médicamenteuses).

Transport vésiculaire Grosses molécules: endocytose→ transcytose → exocytose : ce concept définit la phagocytose, pinocytose,transcytose à récepteurs (LDL cholestérol, insuline, cytokines… ) et transcytose par adsorption (transportcationique )

- Barrière hémato-encéphalique (BHE) - Fonctions et transportLa BHE est la barrière physiologique entre le sang et le SNC. Elle est composée de : - Endothélium + jonctions serrées - Membrane basale - Péricytes (actine) - Astrocytes Les seuls domaines sans BHE sont les six organes circumventriculaires : organe subfornical, organevasculaire de la lame terminale, neurohypophyse, glande pinéale ou épiphyse, organe subcommissural, areapostrema.

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La BHE assure la protection, le transport d’aliments et d’oxygène vers le cerveau et l’élimination desdéchets. En effet, le cerveau représente 2% du poids du corps mais 16% du débit cardiaque et 20% desbesoins énergétiques, hors il n'a aucun moyen de stocker nutriments et oxygène.Cette protection consiste en l'homéostasie hydrique et ionique et en l'effet barrière face aux xénobiotiques etagents pathogènes. De plus le cerveau à également des déchets biochimiques à éliminer grâce auxtransporteurs d'efflux de la BHE.

Le transport à travers la BHE est essentiellement actif (+++), facilité ou par transcytose. Il y a également unpeu de passage paracellulaire (eau, urée, glycérol) et un peu de diffusion passive (gaz, molécules liposolublenon ionisées).

Les transporteurs qui nous intéressent dans ce cours sont les transporteurs d'efflux. Ils protègent le cerveaude la toxcicité en participant au transport actif transcellulaire de molécules endogènes et exogènes. Ainsi ilsprotègent l’organisme des xénobiotiques, limitent leur toxicité mais limitent aussi leur biodisponibilité (cequi les relie à certaines pathologies neurologiques).

La famille la plus importante de ces transporteurs est la famille ABC (ATP-binding cassette) : MDR(multidrug resistance), BCRP (breast cancer resistance protein), MRP (multidrug resistance-associatedproteins).

La P-glycoprotéine (Pgp) est le transporteur le plus connu et étudié, également appelé ABCB1 et codé par legène MDR1. Cette protéine explique le phénomène de résistance des cellules tumorales aux médicamentsanticancéreux.

- BHE et médicamentsL'accès au cerveau dépend des propriétés physico-chimiques : liposolubilité, ionisation, laison auxprotéines plasmatiques... Mais aussi de la capacité d'intéraction avec les transporteurs d'influx/efflux. - Très peu de substances sont capables de franchir la BHE (2%) - BHE complique le traitement médicamenteux des pathologies neurologiques (psychotropes…)

On voit sur ce graphique la proportion d'extraction du médicament par le cerveau en fonction de saliposolubilité. Plus la molécule est liposoluble, mieux elle est extraite. Les molécules ayant des valeursmarginales sont celles bénéficiant d'un transporteur spécifique ou subissant un transport d'efflux actif. Il fautbien comprendre ici que ces transporteurs d'influx/efflux sont TRES spécifiques.

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Les dysfonctionnements de la BHE peuvent être dûs à des pathologies neurologiques (SEP,glioblastome…) ou autres (Diabète, inflammation, ischémie, infections… ), à une consommationchronique d’alcool et de nicotine ou à des rayonnements électromagnétiques…

Comment contourner la BHE ? (Encore au stade expérimental)Action mécanique : injections intrathécales, intra-ventriculaires Action sur les jonctions : osmotique, ultrasons… Interaction molécules - endothélium : - Lipophilisation, cationisation, solvants… - Vectorisation nanoparticules, Ac anti-recepteur transferrine -Médicaments inhibiteurs de la P-gp: antagonistes calciques, ciclosporine, vinca-alcaloides…nouveaux inhibiteurs spécifiques de la P-gp, MRP, BCRP ==>très neurotoxique, effets sur d'autres fonctions (protection de l’apoptose desastrocytes…), toxicité autres organes, interactions médicamenteuses - Médicaments qui ne sont pas substrat pour la P-gp

- BHE et épilepsie/ ParkinsonLors de l'épilepsie partielle pharmaco-résistante, on peut observer une surexpression de ABCB1 (foyerépileptique, endothélium de BHE, astrocytes, neurones) En effet le polymorphisme ABCB1 prédispose les patients épileptiques à une surexpression de ABCB1. Lasurexpression est induite par l’épilepsie et l'augmentation de la fréquence des convulsions (ce qui exacerbel'activité des pompes d'efflux cérébrales==> pharmaco-résistance)

Les médicaments antiépileptiques sont pour la majorité des substrats ABCB1 et/ou MRPs, ce qui diminueleur biodisponibilité et donc leur efficacitéSAUF le Lévétiracetam qui n'est pas un substrat ABCB1 et reste efficace.Dans le futur, on envisage le développement de médicaments qui sont pas de substrats ABC surtout. On peutaussi envisager l'utilisation (transitoire?) des inhibiteurs de transporteurs.

Dans la maladie de Parkinson, on a une diminution probable de la fonctionnalité et/ou de l'expression deABCB1 (Pgp) cérébrale associé à un génotype muté de la protéine.

La Lévodopa et la Bromocriptine qui sont tous deux substrats de ABCB1 sont également responsablesd’effets secondaires cérébraux: hallucinations, confusions, troubles de la vigilance et du sommeil. Si la pompe d'efflux est pas ou peu fonctionnelle, on aura une augmentation du passage intracérébral, ce quipourrait augmenter l'effet neurotoxique...actuellement, il n'y a pas de réponse à cette question mais elle estune hypothèse vraisemblable et des études sont en cours.

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