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Pharmacologie transplacentaire des agents anesthésiques

- un des aspects des échanges placentaires- conséquences potentielles graves immédiates et à

distance ? (distilbène)- approche thérapeutique foetale

Yves Nivoche – AP-HP Robert Debré

Caro 2004

Effects of maternal anesthesia in the neonate. D’Alessio & Ramanathan.

Seminars in Perinatology 1998;22:350-62

Organisation vasculaire du placenta1

Le placenta porte les circulations maternelle et fœtale en étroite apposition pour les échanges physiologiques

C’est une structure complexe presque entièrement d’origine foetale

Au 6-7ème jour de gestation, du tissu trophoblastique apparaît dans les couches les plus superficielles de l’oeuf (blastocyste)

Le tissu trophoblastique est fait de deux couches L’une interne du côté fœtal :

syncitiotrophoblaste L’autre externe du côté maternel :

cytotrophoblaste Ces deux couches forment le chorion La chambre intervilleuse est l’espace

compris entre les deux couches

Le placenta humain est classé hemomonochorial parce qu’une couche unique (trophoblaste) sépare le sang maternel des capillaires foetaux

A terme, le débit sanguin placentaire est 6-700 mL.min-1 pour un débit ombilical de l’ordre de 120 mL.kg.min-1

Le sang est projeté dans la chambre intervilleuse à une pression de 60-80 mmHg avec un débit turbulent qui assure l’irrigation de tous les cotylédons par le sang oxygéné et porteur des nutriments

• Débit sanguin de l’utérus gravide : Qu = PAu – PVu / RVascu

– absence d’autorégulation du débit (id circulation ombilicale)

– vasodilatation maximum pendant la grossesse– le débit reflète le débit cardiaque en l’absence de compression

locale (aortocave, contraction, vasoconstriction régionale …)

Organisation vasculaire du placenta2

Débit sanguin de l’utérus gravide

Relationships between pressure and flow in the umbilical and uterine circulations of the sheep

Berman W Jr et al, Circ Res 1976,38:263-6

0

50

75

100

10 20 30 40 50 60 70

% decrease in uterine arterial blood flow

Decrease in mean uterine arterial pressure (mmHg)

25

r= 0.9

Relationships between pressure and flow in the umbilical and uterine circulations of the sheep

Berman W Jr et al, Circ Res 1976,38:263-6

0

50

75

100

10 20 30 40 50 60 70

% decrease in uterine arterial blood flow

Increase in uterine venous pressure (mmHg)

25

r = 0.9

-12

-8

-4

0

4

0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70

Effect of graded reductions in uteroplacental blood flow on the fetal lamb

Skillman CA et al, Am J physiol 1985,149:1098-105

Change in fetal PO2 (mmHg)

Change in uterine blood flow (%)

Fetal acidosis within 10 minFetal acidosis within 60 min

Uterine and systemic hemodynamic interrelationships and their response to hypoxia

Dilts PV Jr et al, Am J Obstet Gynecol 1969,103:138-57

-30

-20

-10

0

10

20

30

Cardiacoutput

MAP Uterineblood flow

SVR Uterinevascular

resistance

FiO2 0.06FiO2 0.12

% Change

Facteurs associés à une réduction du débit sanguin utérin

10

Mécanismes des échanges placentaires

• Les villosités choriales fœtales baignent dans l’espace intervillositaire dans lequel circule le sang maternel

• Divers mécanismes d’échange :– Diffusion :

• Passive selon le gradient de concentration (gaz, acides gras, NaCl)

• Facilitée (glucose)

– Transport actif, contre le gradient de concentration• Transporteur + énergie + régulation métabolique

• Acides aminés, vitamines hydrosolubles, Ca2+ et Fe2+

– Gradient hydrostatique ou osmotique (eau + substances dissoutes)

– Pinocytose (IgG)

– Rupture villositaire (GR – maladie hémolytique du NN)

11

Echanges par diffusion

• Ceux dont l’altération est rapidement reconnue en cas d’insuffisance des échanges

• Asphyxie aiguë

• Retard de croissance intra-utérin

• Diffusion passive selon Fick :Quantité transférée =

kperméabilité . surface . gradient (Cm-Cf) / épaisseur

1. k dépend de la substance

2. [C] : concentration de la fraction libre, non ionisée

12

Facteurs des échanges par diffusion• Gradient de concentration sanguine materno-fœtale (topographiquement

hétérogène et variable dans le temps)• Concentration dans le sang artériel maternel• Concentration dans le sang artériel fœtal• Débit sanguin intervillositaire maternel• Débit sanguin placentaire fœtal• Rapport des débits sanguins régionaux

• Liaison de la substance et rapidité de dissociation (Hb et O2)

• Géométrie de la surface d’échange selon le courant/contre-courant• Métabolisme/stockage placentaire de la substance

• Surface d’échange placentaire : 11 m2 (poumons 70 m2)• Surface efficace vasculosyncytiale 1.8 m2

• Perméabilité de la membrane selon la substance• Poids moléculaire < 1000 (héparine : 6000)

• Solubilité lipidique

• Charge électrique – ionisation (SCh)

• « Echanges perméabilité limités ou débit limités (O2) »

• Distance de diffusion : 3.5 µ (poumons 0.5 µ)

Méthodes d’étude du transfert des agents anesthésiques1

• En clinique :– Données pharmacocinétiques

• Mère : MA• Circulation ombilicale : UV-UA ; UA/UV = distribution – métabolisme foetal• UV/MA = transfert

– Évaluation de la vitalité foetale • En cours de travail :

– .RCF et variabilité– .pH (SpO2) : > 7.24 - 7.20/24 - > 7.2– Doppler vasculaire, y compris chez le fœtus

• A la naissance :– Score d’Apgar– Evaluation neurocomportementale pour distinguer l’action des

médicaments sur le CNS de SFA» Neurologic and adaptative capacity score (NACS)» Score d’Amiel-Tison et Barrier ….

– Autres, ciblés : commande respiratoire, force musculaire, EEG …

Pharmacocinétique ombilicale des agents anesthésiques :Reflet des concentrations à la cible CNS ?

Méthodes d’étude du transfert des agents anesthésiques2

Approche expérimentale

-Mammifères en gestation-Cotylédon placentaire humain isolé, biperfusé sans recirculation in vitro

- variables : débits, concentration,

pH, protéines- étalon interne : antipyrine- mesure de clairance :

- Cl = Cuv.Qf/Cma- indexée à Clantipyrine

- vitalité de la préparation :- consommation de

glucose, production de lactate et hCG- transfert liquidien

Le transfert placentaire est accru si :

Le poids moléculaire est petit La liaison aux protéines plasmatiques maternelles faible La substance est lipophile et non ionisée La concentration plasmatique (M) est élevée Le débit cardiaque (M) est élevé En situation d’acidose foetale (accumulation)

La plupart des agents anesthésiques diffusent librement

Exemple de la lidocaïne (Brebis)« trapping ionique »

Effects of pH on local anesthetic transfert accross the human placentaRF Johnson et al. Anesthesiology 1996;85:608

Agent

(PM/pKa)

Partition

Heptane/

tampon

Liaison

PB% non ionisé au pH

7.4 7.2 7.0 6.8

Lido

(234-7.9)

3 70 24 17 11 7

Bupi

(288-8.1)

28 92 17 11 7 5

Chlorpro

(307-8.7)

0.2 5 3 2 1

Effects of pH on local anesthetic transfert accross the human placentaRF Johnson et al. Anesthesiology 1996;85:608

Agent

(PM/pKa)

Clairances (ml/h/g) au pH :

7.4 7.2 7.0 6.8

Antipyrine 5.3 5.8

Lido

(234-7.9)

4.9 5.7 6.7 7.4

Bupi

(288-8.1)

3.9 4.9 5.8 6.3

Chlorpro

(307-8.7)

4.4 5.3 6.5 7.7

A comparison of the placental transfert of ropivacaine vs. bupivacaine RF Johnson et al. Anesth Analg 1999;89:703

• Ropivacaine et bupivacaine sont liées à α-1 glycoproteine acide à 95 et 92 %

• La concentration de cette proteine chez le nouveau né à terme est seulement 37 %

de la concentration maternelle

• En dépit de la forte liaison protéique, la fraction libre des agents locaux est augmentée chez le fœtus et dépendante de la protidémie maternelle

• La ropivacaine est moins liposoluble (partition : 115) que la bupivacaine (346)– Mais, la pharmacocinétique placentaire est identique en terme

• De l’influence du contenu proteique

• Du trapping ionique en situation d’acidémie

• De la séquestration placentaire qui prolonge l’exposition fœtale aux agents locaux

Effets de la liaison proteique

L’albuminémie fœtale croit pendant la gestation et peut excéder le niveau maternel

Le rapport F/M d’agents liés à l’albumine (diazepam, fentanyl) peut excéder l’unité

1-glycoproteine acide croit beaucoup plus lentement et reste très inférieure au niveau maternel

Le rapport F/M des bases faibles liées à l’α1GA reste < 1

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

alfenta peth ligno bupi

Rapport F/M des agents liés à l’α1GA

0 500 1000 1500 2000

remifentanil

pethidine

lidocaine

alfentanil

propofol

fentanyl

sufentanil

Partition Octanol/H2O

Low/intermediate lipophilicity

Liposolubilité élevée

0 0,5 1 1,5 2

m. relaxants

antipyrine

morphine

Passage placentaire

Pour les agents très lipophiles, le transfert : Est rapideDépendant du débit, plus que de la perméabilité…mais, modulé par

La durée de l’exposition (et la voie IV)La liaison aux protéinesL’ionisationLe gradient de pH transplacentaire

Pour les agents peu lipophiles (morphine), le transfert est dépendant du débit et de la perméabilité

Agents bloquant neuromusculaires

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

succinylcholine

dTubocurarine

pancuronium

vecuronium

atracurium

Rapport UV / MV(Des observations de faiblesse musculaire néonatale ont été rapportés)

Maternal kinetics and transplacental passage of IM pethidine...

Tomson G et al, Br J Clin Pharmacol 1982,13:653-9

0

0,5

1

1,5

1 2 3 4 5 6 7

UV/VM ratio

hours after IM administration

F/M ratio greater than unity after prolonged exposure because of 30-60 % binding to 1 acid glycoprotein

Neonatal respiratory effectsHamza J et al, Pediatr Res 1992

0

5

10

15

20

meperidine control

active sleep

quiet sleep*

Time with SpO2 < 90 % (%)

Therapeutic monitoring of nalbuphine : transplacental transfer and estimated pharmacokinetics in the neonate

E Nicolle et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;49:485

• Concentrations variables– Chez la mère : 5-79 µg/ml

– Au cordon : 3-46 µg

• Ratio F/M : 0.74

• Demi vie d’élimination chez le NN : 4.1 h

• Naloxone ?

Transfert placentaire des agents anesthésiques générauxCésariennes - Effets néonatals (NACS)

• Agents intraveineux

– Thiopental

– Etomidate

• UV/MA 0.5 à 6-10 min

• Hypocortisolémie et hypoglycémie

– Propofol

• UV/MA 0.5 à 0.8 à 6-10 min

• Agents par inhalation

– Tous ont été utilisés en tenant compte de la réduction de la MAC

– La faible solubilité facilite le transfert (iso/sevo)

– Effet irritant du desflurane

General anaesthesia vs epidural anaesthesia for cesarean section

Dick W et al, Eur J Anaesthesiol 1992,9:15

General (n = 24)

Epidural (n = 23)

UV pH 7.30 ± 0.04 7.30 ± 0.04 Apgar score <7 / 1 min

9 3

1 min hypotonic 3 0 Endotracheal intubation

2 0

The placental transfer of thiopental

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

MV

UV

UA

Plasma concentration (mg.L-1)

Time (min) aftermaternal administration

UV/MV: 0.7 (Monrigal et al, 1986)

UV/MV: 0.43 (Gaspari et al 1985)

UV/MV: 0.95 (Kosaka et al, 1969)

Factors increasing F/M ratio Highly lipophilic Weak acid and 75 % bound to albumin Long induction-delivery interval Rapid sequence induction and high peak plasma level

Factors decreasing F/M ratio• Short induction-delivery interval (6-10 min)• Decreased cardiac output

- Effets of protein binding on the placenta transfert of propofol …YL Hé et al. Br J Anaesth 2000;85:281

- The effects of uterine and umbilical blood flows on the transfer of propofol accross the human placenta …

YL Hé et al. Anesth Analg 2001;93:151- The influence of maternal albumin concentrations on the placental transfer of

propofol …YL Hé et al. Anesth Analg 2002;94:1312

• Sur cotylédon humain in vitro• Rôle primordial de la liaison à l’albumine fœtale rendant prévisibles

les effets chez le NN selon la concentration plasmatique maternelle• Transfert dépendant des débits utérin et ombilical• Transfert dépendant de l’albuminémie maternelle

• Exposition fœtale dépendante de ces facteurs et pouvant varier largement (1 à 3)

Effect of epidural fentanyl on neonatal respiration

Porter J et al, Anesthesiology 1998,89: 79

138 parturients requesting epidural analgesia0.125 %bupivacaine0.0625 % bupivacaine + fentanyl 2.5µg/ml

Evaluation during 90 min after birth No difference between the 2 groups as regard to

PtcO2 et PtcCO2Apgar scores and NACS scores

No correlation between [Fenta]plasma et neonatal well-being

Neonatal patterns of breathing after cesarean section with or without epidural fentanyl

Benlabed M et al, Anesthesiology 1990,73:1110-3

0

2

4

6

8

10

number of apneas (n) duration of apneas (sec)

bupivacainewith fentanyl

Remifentanil Remifentanil acid

n Mean ± sd n Mean ± sd

MA (µg/ml)* 16 1.32 0.80 13 2.42 1.55

UV (µg/ml) 15 0.73 027 12 1.33 0.78

UA (µg/ml) 10 0.20 0.07 8 1.47 0.84

UV/MA 15 0.88 0.78 10 0.56 0.29

UA/UV 10 0.29 0.07 7 1.18 0.82

Intravenous remifentanil... Kan RE et al, Anesthesiology 1998,88:1467

Césariennes – APD – Rf 0.1 µg/kg/min

NACS scores at 30 and 60 min : normalPCO2 UA: 60.6 ± 11.2 mmHg

Conclusion1

Les anesthésiques locaux déterminent peu d’effets indésirables chez le nouveau né

…à condition d’éviter l’hypotension maternelle L’exposition fœtale, et l’émergence d’effets

toxiques, avec les bases faibles comme la péthidine et les anesthésiques locaux est accrue en présence d’une acidose

Conclusion2

Le caractère lipophile, qui augmente la capture des anesthésiques généraux par le CNS, augmente le transfert placentaire de ces agents

Le transfert des agents lipophiles dépend principalement du débit sanguin et de la répartition M/F de la liaison protéique

La protidémie maternelle élevée limite l’exposition fœtale

Le transfert des agents polaires est limité par la perméabilité placentaire

Les concentrations F/M ont peu de signification après une exposition brève, mais, augmentent avec la durée d’exposition aux agents moins diffusibles