A. LIENHART M. BEAUSSIER Hôpital Saint-Antoine Département d'Anesthésie - Réanimation PARIS Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)

A. LIENHARTM. BEAUSSIER

Hôpital Saint-Antoine

Départementd'Anesthésie -Réanimation

PARIS

Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)

- Pharmacocinétique

- Éléments de pharmacodynamie

Les Agents Anesthésiques par Inhalatio

n (AAI

)

Pharmacocinétique des AAI

- Description

- Principaux déterminants

- Facteurs de variation

- Réveil

Description-



- Réveil


d'après Carpenter, Yasuda, Jones

DescriptionDescription

12090603000

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Temps (min)

FA/FI

Desflurane

Isoflurane

Enflurane

Halothane

Méthoxyflurane

N2O

Sévoflurane


Comment décrire cette pharmacocinétique ?


. Pseudo-plateau

. Constantes de Temps1209060300

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1 FA/FI

Temps (min)

Principaux déterminants

- Description

-


- Réveil


Constante de

temps

CQ. V

C = C0 (1- e )- t / C0

litres

litres par minute

s’exprime en minutes

En unités concordantes c'est le rapport

Volume de la capacité (V)

Débit vecteur (Q).

Exemple

Capacité : V = 8 l

8

2 = = = 4 min

V

Q.

C

Débit vecteur : Q = 2 l/min.

C0

95

86,5

63,2

3 2

Exemple : = 4 min

C

C0

(%)100

50

0

0 2 4 6 8 10 12 14

Temps(min)

C

Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps

C = C0 (1- e )- t /

C0

De quoi dépendent les constantes de temps ?


Trois étapes

Pulmonaire Circulatoire Tissulaire


Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Trois étapes


Étape pulmonaire

Capacité = CRF

= CRF / VA

.

Calv = Cinsp (1 - e )- t /

Cinsp Calv

Débit vecteur = VA

.

Conséquences

L’équilibre s’accélère ( ) si :

. Ventilation augmentée

. avec CRF stable

Autolimitation en cas de surdosage(dépression ventilatoire en VS)

Circulatoire Tissulaire

Trois étapes

Pulmonaire


Étape circulatoire

La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole =

(QT - Qsh ) x DAV

avec DAV = (FA . s) - (Fv . s)

. .

s = coefficient de solubilité dans le sang

Principe de Fick

Conséquences

. Si Q la concentration alvéolaire

. DAV est au maximun égal à s

.

Aggravation en cas de surdosage(défaillance cardiaque)

Solubilité

des agents anesthésique

s

S

N O 0,47

Isoflurane 1,43

Enflurane 1,78

Halothane 2,4

Méthoxyflurane 13

2

Sévoflurane 0,69

Desflurane 0,42

Facteurs de solubilité d'un agent anesthésique

Dans le sang (Eger)

S = 99 % E + 1% H

TissulaireCirculatoire

Trois étapes

Pulmonaire


Étape

tissulaire

Capacité = Vtis x tis

.

= Vtis x tis / Qtis x s

.

Fa Fv

(Vtis / Qtis) x (tis / s)

.

Débit vecteur = Qtis x s

Agent

Organe

Degré de vascularisatio

n des organe

s

Rapports V / Q (d'après Mapleson)

Définition Dénomination Volume Débit V / Q

(l) (l.min ) (min)

V / Q < 5 min TRV 6 4 1,5

V / Q < 60 min TM 34 1,2 28

tis ≠ TG 12 0,3 47

V / Q > 60 min TPV 11 0,07 160

-1

.

.

.

.

.s

tis tis

Solubilit

é des agents anesthésiques

dans les tissus

tis / s

TRV Muscle Graisse

0,47 0,9 1,2 2,3

Desflurane 0,42 1,3 2,0 27

Enflurane 1,78 1,8 1,7 36

Halothane 1,9 2,6 3,4 51

Méthoxyflurane 13 1,8 1,3 49

2

Isoflurane 1,43 1,6 2,9 45

Sévoflurane 0,69 1,7 3,1 47

d'après Eger et Yasuda 1989

s

N O

Conséquences

L'équilibre est d'autant plus rapide que

. le tissu considéré est richement vascularisé

. l'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

Compartiments sou

s N2O

% S

atu

rati

on

co

mp

lète

à 3

7 °C

0 1 h 2 h

0

100 AlvéoleArtèreSang veineux mêlé

Compartiment musculaire

Compartiment graisseux

d'après Deriaz et Lienhart 1987

Conséquences

L'équilibre est d'autant plus rapide que

. Le tissu considéré est richement vascularisé

. l'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

Vitesse d’équilibre

N2O

Halothane

alvéole

alvéole

cerveau

cerveau

0 5 10 15 30 45 60

Temps (min)

100

50

0

F / FI

(%)


De quoi dépend le pseudo-plateau ?


Niveau du pseudo

-plateau

Variable de Niveau

Débit des entréesDébit des sorties

De l'ordre de :

F X Q X sI

.

De l'ordre de :

V X FIA

.

Niveau dans la baignoire

De l'ordre de :

VA

.

Q X s.

Niveau dans la baignoire

De l'ordre de :

VA

.

Q X s.

Agent peu solubleAgent très soluble

Agent soluble

Qtis . s.

VA . FI

.

Vtis . tis

FE

Ftis

Description de la

pharmacocinétique des AAI

Analogie hydraulique

d'après Mapleson

Agent peu soluble

CRF

TRVTG

TPV

Les trois étapes sont simultanées

CirculatoirePulmonaire Tissulaire


QT . s . Fv = s Qtis . Ftis

. s . FA

Qsh . s. Fv.

Qtg.s. Ftg.

Qtm .s.Ftm.

Qtrv.s.Ftrv.

Qtg.s.Fa.

Qtm.s. Fa.

Qtrv.s. Fa.

(QT - Qsh) s . Fv. .

(QT- Qsh) s.FA

. .

Modélisation de

la pharmacocinétique des AAI

VA . FI.

VA . FA.

QT.s. Fa.

Ftg

d'après Deriaz et Lienhart 1987= CRF / VA

.= Vtis.tis / Qtis.s

.

. .

Ftm

FA

CRFVsp .

Ftrv

Vtrv.trv Vtm.tm Vtg.tg

Résultat de la

modélisation

N2O

Halothane

alvéole

alvéole

cerveau

cerveau

0 5 10 15 30 45 60

Temps (min)

100

50

0

F / FI

(%)


Pharmacocinétique

des agents halogénés

- Fraction inspirée ≠ Fraction alvéolaire

durant toute l'anesthésie

- Fraction alvéolaire ≈ Fraction cérébrale

notamment lorsque le pseudo-plateau est atteint

Anesthésie par inhalation

Contrairement à l'anesthésie intraveineuse,

la concentration cérébrale d'anesthésique est connue

car

. La technique fixe une concentration

. La concentration cérébrale est rapidement proche de la concentration alvéolaire

Gasman

Pharmacocinétique

calculée

100

50

00 5 10 15 30

Temps (min)

FA / FI (%)

N2O

IsofluraneEnfluraneHalothane

Ether diéthylique

Méthoxyflurane

d'après Deriaz 1985

1209060300

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

FA/FI

Temps (min)

mesurée

Pharmacocinétique à l'induction

Rapport FA/FI chez l'homme

Protoxyde d'azote Isoflurane Halothane

Temps (Munson) (Cromwell) (Torri)

5 mn 81 ± 2 52 ± 3 38 ± 2

15 mn 88 ± 3 61 ± 1 55 ± 2

30 mn 94 ± 2 68 ± 3 60 ± 2

60 mn 73 ± 4 65 ± 3

± sem

Facteurs de variation

- Description


-

- Réveil


Principaux facteurs

de variatio

n

. Le débit cardiaque

. La ventilation

. L'admission veineuse

. Le circuit

Le débit cardiaque

Principaux facteurs de variation

.

. La ventilation


. Le circuit

Variations du

débit

cardiaque

Halothane

Isoflurane

N2OFA/FI (%)

100

50

0

Temps (min)

0 10 20 0 10 20 0 10 20 30

9 l/min3

9

6

3

9

6

3


La ventilation



.


. Le circuit

Variations de la

ventilation

Halothane

Isoflurane

N2OFA/FI (%)

100

50

0

Temps (min)

0 10 20 0 10 20 0 10 20 30

3 l/min

9

3

6

9

3

6

9


L'admission veineuse



. La ventilation

.

. Le circuit

Admission

veineuse = 50 %

100

50

0

F / FI (%)

10 2 3Temps (h)

Isoflurane

Artère

Sang veineux mêlé

Inspiré

Alvéole

Le circuit



. La ventilation


.

Constantes de temps supplémentaires

Le circuit :

.Entrée du circuit = Vcir / Vgf

Sortie du circuit = Vcir / VA.

Donc fonction de Vgf / VA. .


Degré de fermeture du

circuit

I

II

I

I

A

AA

A

A

0 30 0 30 (min)

I : Inspiré

A : Alvéole50

100

F / Fgf

(%)

OuvertVgf.

VE

= 1.Vgf.

VE

= 2.Vgf.

VE

=.1

2

Vgf ≈ VO2. .

Isoflurane


Effet du

débit de gaz frais sur la

concentration inspirée

FI / Fgf = 1 + 0,2 VE / Vgf. .

121086420

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1c

on

ce

ntr

atio

n in

sp

irée

(vo

l%)

ap

rès

30

min

débit de gaz frais ( l / min )

VE = 6 l / min

Fgf = 1 vol%

FA / FI = 0,66

.

..F = 1/2 de Fgf pour Vgf = VE / 5

ici pour 6 / 5 soit 1,2 l / min

..F = 3/4 de Fgf pour Vgf E = 0,6 x V

ici pour 3,6 l / min I I

Importance du rapport FA / FI

Rapport FA / FI

Rapport VE / Vgf

. .

0

4

6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0,10,2

0,30,40,50,6

0,7

0,8

0,9

1

Rap

po

rt F

gf

/ FI

1

2

3

5

7

Ouvert Fermé

HalothaneIsoflurane

Desflurane

Méthoxyflurane


Circuit ave

c réinhalation ?

Oui

mais au dessous d'un certain

débit de gaz frais la complexité

augmente plus vite que les économies

Sauf

pour les nouveaux agents peu solubles

Réveil

- Description



-


Temps

5 min

15 min

30 min

60 min

Protoxyde d'azote

9 ± 2

2 ± 1

1

Isoflurane

23 ± 2

13 ± 2

8 ± 1

Enflurane

28 ± 3

16 ± 2

11± 2

9 ± 1

Halothane

45 ± 2

33 ± 4

27 ± 2

23 ± 2

Pharmacocinétique à l'arrêt de l'administration

Rapport FA /FA0 chez l'Homme

Pharmacocinétique

des AAI

Pharmacocinétique

au réveil

Effet de la durée de l’anesthésie en fonction de l’agent utilisé

100

0

50

0

240120603015

minutes d’anesthésie

Temps en minutes0 40 80 120 0 40 80 120

100

50

100

50

0

0 40 80 120

N2O = 0,47

Halothane = 2,3

Méthoxyflurane = 13

FA

FA 0

(%)

d’après Eger

Pharmacocinétique


Avec les agents halogénés traditionnels,

la durée de l'anesthésie compte plus

que l’agent anesthésique lui-même

Réveil

Pharmacocinétique


La différence de cinétique des agents halogénés

ne joue pleinement qu'après les anesthésies

longues

Réveil

Effet de la

durée d’anesthésie sur le

réveil

0

50

FA

FA0(%)

100

Isoflurane

Halothane1/4 h

4 h

0 5 10 15 30 45 60Temps (min)

d’après Lienhart et Deriaz 1987

Délai de réveil

Durée d’anesthésie (h)

150

120

90

60

30

02 3 4 5 6 7 8

Isofluraney = 15,3 + 8,2xn = 16 r = 0,42

Desfluraney = 33,3 - 1,1xn =15 r = 0,08

d’après Beaussier 1998

Anesthésies de longue durée(étude randomisée)Délai (min)

Délai de réveil

Anesthésies de toutes durées(étude observationnelle)Délai (min)

Isoflurane

Desflurane

600

d’après Beaussier 2000

120

60

100Durée d’anesthésie (min)

0

0

200 300 400 500

Le métabolisme ?

Pharmacocinétique des agents halogénés

affecte peu le réveil


Le métabolisme

Pourcentage

métabolisé (%

± sem)

Isoflurane

Enflurane

Halothane

Méthoxyflurane

≈ 0

8,5 ± 1,0

46,1 ± 0,9

75,3 ± 1,6

d'après Carpenter 1986


Conséquence de la

liposolubilité

Facilité de vaporisation : autolimitation de la vaporisation

Puissance anesthésique : risque d'hypoxie

Constante de temps pour pharmacocinétique

Métabolisme : risque toxique

Liposolubilité

Gaz ou vapeurs à des concentrations possiblement élevées

Puissance donc mélanges appauvris en oxygène

Constante de temps : maniabilité +++

Métabolisme : risque toxique +++

Liposolubilité

Éléments de pharmacodynamie

Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)

- Pharmacocinétique

-

Puissance des AAI

MAC = Minimum Alveolar ConcentrationCAM = Concentration Alvéolaire Minimale

MAC95 = 1,2 MACMAC awake = 0,3 MAC

Concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l ’incision

isoflurane

halothane

desflurane 6 %

en O2 pur chez un adulte jeune

1,2 %

sévoflurane 2,0 %

0,75 %

liée à la liposolubilité

Effets cardiovasculaires des AAI

0

+10%

-20%

-30%

-40%

-10%

HALOTHANE 1%

ISOFLURANE 1,2%

PAM FC DC RVS

d’après Eger et Stevens

Effets

cardiovasculaire

s des nouveaux AAH

Sévoflurane à peu près identiques à l’isoflurane

moins tachycardisant

moindre vasodilatation coronaire (sauf collatérales)

Desflurane

activation sympathique (origine centrale et bronchique)(concentrations élevées - variations rapides - sujet jeune - pas de morphiniques)

effets coronaires = isoflurane mais mécanisme différent

à peu près identiques à l ’isoflurane

bonne conservation du DC (tachycardie > à isoflurane)

Effets protecteurs myocardiques pour tous les halogénés +++

Rieiz, Priebe…

REVIEW Anaesthesia 2002, 57, pages 338-347

Isoflurane and coronary heart diseaseN. M. Agnew, S. H. Pennefather and G. N. Russel

« … there is now ample evidence supporting the use of isoflurane in preference to the other anaesthetic agents in patients with coronary heart disease… »

Effets respiratoires des agents halogénés

100

200

300

400 volume courant (ml)

1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0concentration alvéolaire (%)

444852566064PaCO2 (mmHg)

152025303540

fréquence / min ventilation (l/min)

345678

HALOTHANE

ISOFLURANE

d’après Fourcade et al.

Dépression de la réponse ventilatoire

40 50 60 PaCO2

10

20

30

40

l/min

sujet éveillé

isoflurane 1,1 MAC

40 70 100 PaO2

5

10

15

20

l/min

sujet éveillé

isoflurane 0,1 MAC

isoflurane 1,1 MAC

Réponse à l’hypercapnie Réponse à l’hypoxie

upper oesophageal sphincter amplitude (mm Hg)

fraction of MAC awake0 0.25 0.5

100

200

300

isoflurane

sévoflurane

propofol

Pharyngeal function and airway protection during subhypnoticconcentrations of propofol, isoflurane and sevofluraneVolunteers examined by pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry

fraction of MAC awake0 0.25 0.5

20

40

60

isoflurane

sévoflurane

propofol

pharyngeal dysfunction (%)

Anesthesiology 2001;95:1125-1132Sundman E et al.

Effets

respiratoires

des AAH

• dépression de la commande centrale (enregistrement phrénique)

• baisse de la contribution thoracique à la ventilation

• dépression de la réponse ventilatoire au CO2 et à O2

intérêt des agents d ’élimination rapide pour le réveil +++

• inhibition de la vasoconstriction hypoxique (fortes concentrations)

Autres effets des AAH

• Vasodilatation cérébraleHalothane > Isoflurane = Desflurane = Sévoflurane

• Potentialisation de l’effet des myorelaxants

• Hyperthermie maligne

• Réduction de la réponse pressive aux stimulations douloureuses

réduction de la transmission neurovégétativeintérêt pour le contrôle hémodynamique

augmentation PIC > avec halothaneréactivité au CO2 < avec halothane

MAC -BAR = 1,3 MAC pour isof et desfl et 2,2 pour sevo

Toxicité des nouveaux AAH

Sévoflurane et toxicité rénale

composé A = vinyl ether formé par réaction avec chaux sodéesa toxicité rénale a été établie chez le rat (b-lyase)

- toxicité des ions fluorures ? (administration longues chez l ’IR)

- toxicité du composé A

toxicité non démontrée chez l’homme (même en circuit fermé)

Desflurane et intoxication au CO- production de CO par chaux sodée déshydratée

« monday morning » syndrome (débit O2 laissé le WE)

Hépatites immunoallergiques

Conclusion

remise à jour des connaissances

L'anesthésie par inhalation connaît un regain d'actualité

• nouveaux agents d’élimination rapide

• maniabilité +++

• monitorage de la concentration au site effecteur

• potentialisation curares

• effets protecteurs (myocarde, cerveau…)

Constantes

de temps

Circuit ouvert

viscères (6 / 4) X 1 (1-2 % H ≠ S) 1,5 min

Sortie = tissus (VTIS / QTIS) (TIS / S).

muscles (45 / 1,5) X (1 à 4) (3 % H) 30 à 120 min

graisses (12 / 0,3 ) X (2 à 60) (35 % H ) 1,5 à 48 heures

Entrée = poumon (CRF / VA ) : 2 / 8 0,25 min.

Pharmacocinétique

des AAI

T % Anesthésique

1. Poumon : 0,10 min 1 %

2. Tis. Rich. Vasc. : 4-5 min 10-20 %

3. Muscles : 45-60 min 25-30 % 4. Graisses viscérales : 5-6 heures 30-35 %

5. Tis. graisseux : 35-40 heures 20-25 %

Carpenter, Eger et col. 1985

1/2

Uptake du N20800

400

200

100

50

0 10 20 30 40 50 min

ml / min

d'après Severinghaus 1954

Anesthésie à

l'halothane

seul

VA = 8 L.min VGF = 2 L.min-1 -1

MAC = 0,75 %

MAC95 = MAC +20 % = 0,90 %

FA / FCIR = 60 % 1,5 %

FCIR / FAFF = 50 % 3 %

. .


Solubilité comparée

des nouveaux

AAI

S E H

Protoxyde d'azote 0,44 0,46 1,4

Desflurane 0,42 0,23 18,7

Sevoflurane 0,68 0,37 47,2

Isoflurane 1,4 0,61 97

Solubilit

é des agents anesthésiques

dans les tissus

Sang 0,42 0,68 1,46 2,54

DESF SEVO ISOF HALO

Cerveau 1,3 1,7 1,6 1,9

Cœur 1,3 1,8 1,6 1,8

Muscle 2,0 3,1 2,9 3,4

Graisse 27 48 45 51

d ’après Yasuda et Eger

Valeurs

mesurées

0 10 20 30Temps (min)

1

0

0,8

0,6

0,4

0,2

11,1

5,0

3,1

1,2

0,64

Débit de gaz frais (l/min)

0,47

Rap

po

rt F

I / F

gf d

’iso

flu

ran

e

Effet du

débit de gaz frais sur la

concentration inspirée

121086420débit de gaz frais ( l / min )

0

0,4

0,6

0,8

1

FI = Fgf / (1 + 0,2 VE / Vgf). .

Fgf = 1 vol%C

on

cen

trat

ion

in

spir

éed

’iso

flu

ran

e ap

rès

30 m

in

0,2

Métabolisme et

solubilité

d’après Feingold et Holaday 1977

Méthoxyflurane

Trichloréthylène

Chloroforme

Halothane

Isoflurane - EnfluraneFluroxèneEther diéthyliquee

Cyclopropane

0 200 400 600 800 1000

Solubilité dans l'huile H

50

40

30

20

10

Pou

rcen

tage

mét

abol

isé

Les agents halogénés ont l’effet d ’un préconditionnementsur le myocarde soumis à l’ischémie

Kersten et al. Anesthesiology 1997

Ischémie 60 min

contrôle

Ischémies brève

isoflurane

Iso + IB

surface nécrosée (%)

10 %

Cet effet s’observesi ischémie est faite30 min après arrêt de l’isoflurane20 %

30 %

40 %

cont IB I I + IB I + IB+ gly

* * *

* = p<0.05

Isoflurane et protection myocardique

Isoflurane

Patel et al. FASEB 2002

Mécanismes de l’effet protecteur myocardique des agents halogénés

• Activation des canaux potassiques ATP dép

• Préservation des stocks cellulaires d ’ATP

Kersten et al. Anesthesiology 1997, Hanouz et al. Anesthesiology 2002

• Effet inhibiteur calciqueJianzhong et al. Am J Physiol 2001

• Activation des canaux potassiques mitochondriauxZaugg et al. Anesthesiology 2002

Tanguay et al. J Cardiovasc Pharm 1991

• Réduction de la MvO2

• Activation des récepteurs Adénosine Type A1Kersten et al. Anesthesiology 1997

• Production de radicaux libres dans la mitochondrieMüllenheim et al. Anesthesiology 2002

Réveil chez le patient obèse (1)

durée anesth (min)

poids (kg)

alfentanil (ng/ml) à arrêt

ouverture des yeux (min)

extubation (min)

BIS à arrêt

donner nom (min)

Desflurane Isoflurane Propofol TCI

165 ± 39

129 ± 23

32 ± 2

49 ± 5

4,2 ± 1,3*

5,6 ± 1,4*

6 ± 1,8*

149 ± 19

132 ± 19

32 ± 1

50 ± 4

10,3 ± 4,9

12,2 ± 6

14 ± 7

174 ± 40

120 ± 16

33 ± 2

50 ± 6

10,7 ± 6,9

13,2 ± 7,6

14,6 ± 8,7

d’après Juvin Ph Anesth Analg 2000

* = p<.05

Réveil chez le patient obèse (2)

• Score de SpO2 < 95% à l’arrivée en SSPI

• Score de mobilité (0 = aucun mouvement - 4 = normal)

DESF = 0/12* ISOF = 5/11 PROP = 5/11

DESF = 3 [2-4]* ISOF = 1 [0-3] PROP = 1 [0-3]

• Score de sédation OAAS (0 = endormi - 4 = bien éveillé) 120 min après arrêt anesthésie, nombre de patients à 4

DESF = 6/12* ISOF = 1/11 PROP = 4/11

d’après Juvin et al. Anesth Analg 2000

Effet de la

durée d’anesthésie sur le

réveil

0

20

40

60

80

100

- 5 0 5 10 15

Isoflurane 1/2 h

Desflurane 1/2 hDesflurane 3 h

Isoflurane 3 h

(%)

Temps après la fin d’anesthésie (min)

FA

FA 0

Réveil après

120 min d’anesthésie

d’après Yasuda, 1991

100

10

1

0,1

0 60 120

N2O

HalothaneIsoflurane

Temps après la fin d’anesthésie (min)

FA

FA 0

(%)

Desflurane

Documents

A. LIENHART M. BEAUSSIER Hôpital Saint-Antoine Département d'Anesthésie - Réanimation PARIS Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)