L’initiation d’un traitement par tocilizumab associé à des traitements de fond conventionnelsou après l’utilisation d’autres agents biologiques suscite de nombreuses questions sur lemaintien voire l’augmentation de l’efficacité du tocilizumab et surtout sur d’éventuelles inter-actions médicamenteuses à l’origine de manifestations d’intolérance. Les données issuesdes essais thérapeutiques ont abouti à la recommandation d’utiliser le tocilizumab en association au méthotrexate (MTX) mais il peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.

En pratique, si un traitement par tocilizumab est envisagé en association avec un DMARDautre que le MTX, l’étude TOWARD (1) suggère que l’association du tocilizumab avec un autretraitement de fond conventionnel ne montre pas de problème de tolérance particulier et permetd’envisager une efficacité comparable.

L’introduction du tocilizumab chez un patient déjà traité par un autre agent biologique est envisageable après arrêt de ce dernier et en respectant un délai qui dépend de la moléculeet de sa demi-vie. Enfin, les données de pharmacocinétique ont montré que le méthotrexate,les AINS et les corticoïdes ne modifiaient pas la clairance du tocilizumab. Par contre pour lesmédicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, une adaptation individuellede la posologie pourrait être proposée pour maintenir leur efficacité (voir chapitre 5).

Dans l’étude RADIATE (2), un traitement par tocilizumab ou placebo associé au MTX était proposé aux patients réfractaires ou intolérants aux anti-TNF. Avant l’initiation du tocilizumab,un intervalle libre correspondant à au moins 5 demi-vies de la molécule devait être respecté.Le tocilizumab était plus efficace que le placebo et les effets secondaires les plus fréquentsdans le groupe tocilizumab étaient les infections, les manifestations digestives et les céphalées.

Tocilizumab en association avec un autre agent biologique

1

Conduite à tenir en cas

d’associations médicamenteusesEvidence Based Medicine Recommandations officielles Avis des experts

Tocilizumab et autres biothérapies

Biothérapie Données de la littérature Délai en cas de relais de l’une à l’autresur l’association du TCZà d’autres biothérapies Autres biothérapies!TCZ TCZ!Autres biothérapies

Anti-TNF - aucune étude publiée- non recommandé

Anakinra - aucune étude publiée :1 étude en cours

- non recommandé

Rituximab (RTX) - aucune étude publiée :1 étude en cours

- non recommandé

Abatacept (ABA) - aucune étude publiée- non recommandé

L’étude OPTION (3) a démontré l’efficacité et la bonne tolérance du tocilizumab associé au MTXà une posologie moyenne de 15 mg/semaine. En cas d’intolérance ou de contre indication auMTX, se pose la double question de l’efficacité et de la tolérance d’un autre traitement de fondclassique. Dans l’étude TOWARD (1), les patients recevaient soit du tocilizumab, soit du placebo,tandis que les traitements de fond conventionnels étaient poursuivis. Une analyse en sous-groupe prenant en compte le traitement de fond utilisé (MTX, antipaludéens de synthèse,sulfasalazine, leflunomide, sels d’or ou l’azathioprine) a montré globalement une meilleureefficacité de l’association tocilizumab/DMARD que le DMARD seul, et une relative bonne tolérance des différents traitements conventionnels associés au tocilizumab. Cette étude n’a pas montré une différence notable de la fréquence des évènements indésirables entre lesdifférents traitements de fonds conventionnels en association avec le tocilizumab.

Les effets secondaires les plus fréquents dans le groupe TCZ/DMARDs étaient des céphalées,une hypertension artérielle, une neutropénie, une cytolyse et une hypercholestérolémie(tableau 1). Il est difficile de préciser si l’association DMARDs/tocilizumab est associée à plusd’effets secondaires qu’une monothérapie par tocilizumab car il n’y a pas encore d’étude

TCZ en association avec les traitements de fond conventionnels

2

Switch Anti-TNF vers TCZ : leTCZ pourra être débuté, saufcas exceptionnels, à la datequi était prévue pour la pro-chaine dose d’anti-TNF. Chezun patient ayant un risque infectieux élevé, une périodede «wash out» correspondantà 5 demi-vies de l’anti-TNFpourra être discutée avantd’initier le TCZ

Switch TCZ vers anti-TNF :aucune étude publiée ;l’initiation de l'anti-TNFpourrait être envisagée 4 semaines après la dernière perfusion de TCZ

Switch ANA vers TCZ : aucuneétude ne le documente mais,compte tenu de la courtedemi-vie de l’ANA, le TCZpourrait être débuté 1 semaineaprès l’arrêt de l’ANA

Switch TCZ vers ANA : aucune étude publiée maisl’ANA pourra être débuté 4 semaines après la dernière perfusion de TCZ

Switch RTX vers TCZ : uneétude (ACTEMAB) évalue la tolérance du TCZ 1 moisaprès un traitement par RTX

Switch TCZ vers RTX : aucune étude publiée ;l’initiation du RTX pourraitêtre envisagée 4 semainesaprès la dernière perfusionde TCZ

Switch ABA vers TCZ : le TCZpourra être débuté, sauf casexceptionnels, à la date quiétait prévue pour la prochainedose d’ABA

Switch TCZ vers ABA :l’ABA pourra être débuté,sauf cas exceptionnels, à la date qui était prévuepour la prochaine dosede TCZ

comparant un groupe de patients traités par une monothérapie de tocilizumab et un autre parune association tocilizumab avec un traitement de fond. Cependant, pour 5 patients ayantdéveloppé une neutropénie, une diminution de la posologie du DMARD a permis une amélioration significative du taux de PNN.

L’ étude en cours Act-Ray compare l’efficacité et la tolérance du TCZ en monothérapie ouassocié au MTX.

Tableau 1 :

Evénements indésirables les plus fréquents chez les patients traités par un traitement defond associé au tocilizumab et ceux traités par DMARD dans l’étude TOWARD

Tocilizumab DMARD + DMARD + placebo

Céphalées 6% 4%HTA 5% 3%Cytolyse (!3N): ALAT/ ASAT 41,7% / 35,7% 14,0% / 11,8% Neutropénie grade 3 (500-1000 PNN/mm3) 3,7% 0% Cholestérol " 240mg/dl 23,0% 5,5%

Recommandations

Il est recommandé d’associer plutôt le MTX au tocilizumab. Cependant, en cas d’intoléranceou de contre-indication au MTX, un autre traitement de fond conventionnel peut être utiliséen association au tocilizumab en privilégiant ceux qui ont démontré une efficacité structurale.

En cas de neutropénie ou de cytolyse (< 3 x LSN), se référer aux fiches « Suivi » et « Conduiteà tenir en cas d’anomalies hépatologiques ».

En cas d’intolérance à l’ensemble des traitements de fonds conventionnels ou d’un(e) patient(e) réticent(e) à poursuivre un traitement de fond, une monothérapie par tocilizumabpourra être envisagée.

" Dans l’étude AMBITION (4), les patients atteints de PR qui n’ont pas été en échec de MTXou d’agents biologiques recevaient soit du MTX, soit du tocilizumab en monothérapie. Le tocilizumab en monothérapie est plus efficace que le methotrexate avec une tolérance à peuprès comparable en dehors du taux de neutropénies de grade 3 (500-1 000/mm3 ; 3,1% vs0,4%), de dyslipidémies (13,2% vs 0,4%) et d’infections sévères (1,4% vs 0,7%) plus fréquentes dans le groupe tocilizumab.

" L’efficacité et la tolérance du tocilizumab ont également été évaluées dans deux études menées au Japon en comparaison avec le MTX : l’étude SATORI (5) et l’étude SAMURAI (6).

• Menée chez 125 patients présentant un échec à de faibles doses de MTX , l’étudeSATORI, multicentrique, randomisée et contrôlée a comparé le tocilizumab 8 mg/kgx 1/mois + placebo versus la poursuite du MTX faible dose (8 mg/kg). A S24, 80,3%des patients du bras tocilizumab présentaient une réponse ACR20 contre 25,0%

Tocilizumab en monothérapie

3

dans le bras MTX (p < 0,001), et une rémission DAS a été observée chez 43,1% des patients sous tocilizumab versus 1,6% dans le bras contrôle (5). Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 6,6% des patients sous tocilizumab et4,7% des patients du bras MTX et se sont améliorés sous traitement adéquat (6). • L’étude SAMURAI, randomisée, multicentrique contrôlée en ouvert, a été menéechez des patients présentant une PR en échec à au moins 1 DMARD. Cette étudea évalué le tocilizumab 8 mg/kg x 1/mois (n = 158) versus un DMARD (dont le MTX,prescrit à une dose moyenne de 8 mg/semaine) (n = 148). L’évolution du score totalde Sharp à S52 (critère principal) a été significativement plus faible sous tocilizumabvs DMARD (p < 0,001) de même que le taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70(p < 0,001 pour chacune de ces comparaisons). Une rémission DAS a été obervéeà S52 chez 59,1% des patients sous tocilizumab versus 3% sous DMARD (p < 0,001).Des effets indésirables graves ont été reportés chez 18% des patients sous tocilizumabversus 13% des patients sous DMARD ; il s’agissait essentiellement d’infections (6).

L’analyse pharmacocinétique de population n’a mis en évidence aucun effet du MTX, ni desanti-inflammatoires non stéroïdiens, ni des corticoïdes sur la clairance du tocilizumab (7).

Il n’existe aucune donnée publiée rapportant une intolérance accrue au tocilizumab en casd’association à une corticothérapie, à un anti-inflammatoire non stéroïdien ou un antalgique.

Des études in vitro menées sur des cultures d’hépatocytes humains ont mis en évidenceque l’IL-6 entraînait une réduction de l’expression des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 et CYP3A4. Le tocilizumab normalise l’expression de ces isoenzymes. Comptetenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue (t

1/2= 8 à 14 jours), l’effet du tocilizumab

sur l’activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.

Lors de l’instauration ou lors de l’interruption d’un traitement par tocilizumab, les patients recevant des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP3A4, 1A2, 2C9 ou2C19 (par exemple, l’atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, laphénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) (tableau 2) nécessitant des ajustementsindividuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être ajustée afinde maintenir l’effet thérapeutique (augmentation de la posologie lors de l’instauration dutocilizumab et diminution une à deux semaines après l’arrêt du tocilimuzab).(pour plus d’informations, il est possible de consulter le site consacré au cytochrome P450 :http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ClinicalTable.asp).

Tocilizumab en association à d’autres traitements

Tocilizumab en association à un anti-inflammatoire et/ou un antalgique

4

Tableau 2 :

Exemples de médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450

Pour la liste complète, vous pouvez vous référer au site http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis .

Principales DCI Nom commercialinteractionsCYP 1A2 Théophylline Théostat®, Euphylline®, Xanthium®, Dilatrane®

CYP 2C9 Phénytoïne Di-Hydan®

Warfarine Coumadine®

CYP 2C19 Benzodiazépines (alprazolam, Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®, diazépam, midazolam, prazépam, Myolastan®, Tranxène®… tétrazépam, clorazépate…)

CYP 3A4 Ciclosporine Neoral®, Sandimmun®

Atorvastatine, simvastatine Tahor®, Zocor®

Inhibiteurs calciques (amlodipine, diltiazem, Amlor®, Tildiem®, Adalate®, Flodil®, Icaz®,nifédipine, félodipine, isradipine, nicardipine, Loxen®, Baypress®, Unicordium®, nitrendipine, bépridil, vérapamil…) Isoptine®

1. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces diseaseactivity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. ArthritisRheum 2008;58:2968-80.

2. Emery P, Keystone E, Tony HP et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomesin patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.

3. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-97.

4. Jones G, Sebba A, Gu J et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapyin patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/ard.2008.105197.

5. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction indisease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:12-9.

6. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoidarthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blindedrandomised controlled trial of tocilizumab.Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.

7. Résumé des Caractéristiques du Produit tocilizumab (RoActemra®).

Bibliographie

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