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Insulinothérapie : histoireInsulinothérapie : histoire Début 1900Début 1900 : D : Drsrs Banting, Best et Mac Leod isolent une substance Banting, Best et Mac Leod isolent une substance
hypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiques hypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiques après ablation de pancréasaprès ablation de pancréas
James CollipJames Collip, chimiste arrive à « purifier » cette substance extraite de , chimiste arrive à « purifier » cette substance extraite de pancréas de bœufpancréas de bœuf
11 janvier 192211 janvier 1922: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans Avril 1922Avril 1922: nom de la substance=insuline (latin : nom de la substance=insuline (latin insulainsula)) 1923 1923 : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se
lancent dans la production industriellelancent dans la production industrielle 19261926: cristallisation de l’insuline par JJ Abel: cristallisation de l’insuline par JJ Abel 19341934: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zinc : Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zinc
et en 1946 la NPH qui porte son nomet en 1946 la NPH qui porte son nom 1951:1951: Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines, Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines,
de très longue durée d’action (12-18h)de très longue durée d’action (12-18h)
Insulinothérapie : histoireInsulinothérapie : histoire
1958:1958: Frédéric Sanger découvre la séquence d’acides aminés de Frédéric Sanger découvre la séquence d’acides aminés de l’insuline de boeuf (prix Nobel)l’insuline de boeuf (prix Nobel)
Fin des années 1970Fin des années 1970: insulines monocomposées (Novo); utilisation de : insulines monocomposées (Novo); utilisation de l’insuline de porc, de structure plus proche de celle de l’hommel’insuline de porc, de structure plus proche de celle de l’homme
HémisynthèseHémisynthèse de l’insuline humaine à partir de celle du porc (1 acide de l’insuline humaine à partir de celle du porc (1 acide aminé diffère)aminé diffère)
1979:1979: fabrication par génie génétique (Lilly) avec E. coli fabrication par génie génétique (Lilly) avec E. coli 1986:1986: génie génétique avec Saccharomyces (Novo) génie génétique avec Saccharomyces (Novo) Fin des années 1990:Fin des années 1990: analogues de l’insuline: rapidité d’action analogues de l’insuline: rapidité d’action 20062006 : insuline inhalée : insuline inhalée
Les nouvelles insulinesLes nouvelles insulines
Analogue lent : insuline détémir : LEVEMIRAnalogue lent : insuline détémir : LEVEMIR®® (NovoNordisk) : stylos (NovoNordisk) : stylos (flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; délai d’action : 1 heure; Cmax : 6-8 (flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; délai d’action : 1 heure; Cmax : 6-8 heures; durée d’action : 12 à 24 heuresheures; durée d’action : 12 à 24 heures
Analogue rapide : insuline glulisine : APIDRA Analogue rapide : insuline glulisine : APIDRA ®® (Sanofi-Aventis) : flacons (Sanofi-Aventis) : flacons 10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml
Insuline humaine par voie inhalée : EXUBERA Insuline humaine par voie inhalée : EXUBERA ®® (Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3 (Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3 mg (8 UI) d’insuline humaine mg (8 UI) d’insuline humaine
Les insulines humaines rapidesLes insulines humaines rapides
Début d’action environ 15 Début d’action environ 15 minutesminutes
Agissent 4 à 6 heuresAgissent 4 à 6 heures LimpidesLimpides Durée d’action dose dépendanteDurée d’action dose dépendante
DébutDébut PicPic DuréeDurée
ACTRAPIDACTRAPID Novo Novo NordiskNordisk
30 min30 min 1-3 h1-3 h 8 h8 h
UMULINE UMULINE RAPIDERAPIDE
LillyLilly 30 min30 min 1-3 h1-3 h 5-7 h5-7 h
INSUMAN INSUMAN RAPIDERAPIDE
AventisAventis 30 min30 min 1-4 h1-4 h 7-9 h7-9 h
Les analogues rapidesLes analogues rapides Début d’action quelques minutesDébut d’action quelques minutes Durée d’action 2 à 6 heures, peu Durée d’action 2 à 6 heures, peu
dose dépendantedose dépendante LimpidesLimpides Meilleur contrôle des glycémies Meilleur contrôle des glycémies
postprandialespostprandiales Moins d’hypoglycémies à distance Moins d’hypoglycémies à distance
des repasdes repasDébutDébut Pic Pic ActionAction
APIDRAAPIDRA AventisAventis 10-20 10-20 minmin
1 h1 h 4-6 h4-6 h
HUMALOGHUMALOG LillyLilly 15 min15 min 30min 30min à 1 hà 1 h
2-5 h2-5 h
NOVORAPIDNOVORAPID Novo Novo NordiskNordisk
10-20 10-20 minmin
1-3 h1-3 h 3-5 h3-5 h
Les insulines intermédiairesLes insulines intermédiaires
Délai d’action : 30 à 45 minDélai d’action : 30 à 45 min Durée d’action : 10 à 16 heuresDurée d’action : 10 à 16 heures Action plus importante au cours Action plus importante au cours
des 6 premières heuresdes 6 premières heures Aspect laiteux, homogénéiser Aspect laiteux, homogénéiser
avant injectionavant injection Protamine : fixation d’une Protamine : fixation d’une
quantité précise d’insuline quantité précise d’insuline (saturation des sites de (saturation des sites de fixation) mélanges avec fixation) mélanges avec insulines rapides insulines rapides
Insulines zinc plus Insulines zinc plus commercialiséescommercialisées
Les insulines humaines Les insulines humaines intermédiairesintermédiaires
DébutDébut Pic Pic DuréeDurée
Les insulines humaines intermédiaires NPHLes insulines humaines intermédiaires NPH
INSULATARD NPHINSULATARD NPH Novo NordiskNovo Nordisk 1h30 min1h30 min 4-12 h4-12 h Jusqu’à 24 hJusqu’à 24 h
INSUMAN BASALINSUMAN BASAL AventisAventis 1 h1 h 3-4 h3-4 h 11-20 h11-20 h
UMULINE NPHUMULINE NPH LillyLilly 1 h1 h 2-8 h2-8 h 18-20 h18-20 h
Les analogues lentsLes analogues lents
Début d’action : 1 à 2 heuresDébut d’action : 1 à 2 heures Durée d’action : 12 à 24 heuresDurée d’action : 12 à 24 heures LimpidesLimpides
DélaiDélai PicPic DuréeDurée
LANTUSLANTUS AventisAventis 1 h1 h -- 24 h24 h
LEVEMIRLEVEMIR Novo Novo NordiskNordisk
1 h1 h -- 12-24 h12-24 h
Les mélanges d’insulinesLes mélanges d’insulines
Prêt à l’emploi ou nonPrêt à l’emploi ou non Insuline NPH + insuline ou Insuline NPH + insuline ou
analogue rapide analogue rapide (LANTUS+APIDRA?)(LANTUS+APIDRA?)
Durée d’action 12 heures environDurée d’action 12 heures environ Chiffre indiqué = % insuline Chiffre indiqué = % insuline
rapiderapide Intérêt du mélange fait soi-Intérêt du mélange fait soi-
même = adapter séparément les même = adapter séparément les doses d’insuline rapide et doses d’insuline rapide et intermédiaireintermédiaire
Les mélanges d’insulinesLes mélanges d’insulinesDébutDébut Pic Pic DuréeDurée
Les mélanges fixes d’insuline humaineLes mélanges fixes d’insuline humaine
MIXTARDMIXTARD Novo NordiskNovo Nordisk 30 min30 min 2-8 h2-8 h Jusqu’à 24 hJusqu’à 24 h
UMULINE PROFIL UMULINE PROFIL 3030
LillyLilly 30 min30 min 1-8 h1-8 h 18-20 h18-20 h
INSUMAN COMB INSUMAN COMB 15, 2515, 25
AventisAventis 30 min à 1 h30 min à 1 h 2-4 h2-4 h 12-19 h12-19 h
INSUMAN COMB INSUMAN COMB 5050
AventisAventis 30 min30 min 1h30 à 4 h1h30 à 4 h 12-16 h12-16 h
Les analogues mélanges fixesLes analogues mélanges fixes
NOVOMIX 30NOVOMIX 30 Novo NordiskNovo Nordisk 10-20 min10-20 min 1-4 h1-4 h Jusqu’à 24 hJusqu’à 24 h
HUMALOG MIX 25HUMALOG MIX 25 LillyLilly 15 min15 min 30-70 min30-70 min 15 h15 h
HUMALOG MIX 50HUMALOG MIX 50 LillyLilly 15 min15 min 30-70 min30-70 min 15 h15 h
L’insuline détémir : LEVEMIR L’insuline détémir : LEVEMIR ®®
Novo NordiskNovo Nordisk 2ème analogue lent mis sur le marché2ème analogue lent mis sur le marché Biotechnologie à partir de Saccharomyces cerevisiaeBiotechnologie à partir de Saccharomyces cerevisiae Différences avec insuline humaine : thréonine en position 30, acide Différences avec insuline humaine : thréonine en position 30, acide
myristique (acide gras saturé d’origine végétale) en position B29myristique (acide gras saturé d’origine végétale) en position B29 Phénol (conservateur) : excipient à effet notoirePhénol (conservateur) : excipient à effet notoire pH : 7,4pH : 7,4 Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant
injectioninjection Présentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)Présentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)
L’insuline détémir : LEVEMIR L’insuline détémir : LEVEMIR ®®
Acide myristique se lie à Acide myristique se lie à l’albumine dans les 3 l’albumine dans les 3 compartiments (tissu compartiments (tissu SC, sang, tissu cible) : 3 SC, sang, tissu cible) : 3 espaces de espaces de prolongement de durée prolongement de durée d’actiond’action
Meilleure affinité pour Meilleure affinité pour les récepteurs à les récepteurs à l’insuline que pour l’insuline que pour l’albuminel’albumine
L’insuline détémir : LEVEMIR L’insuline détémir : LEVEMIR ®®
Essais cliniques : Type IEssais cliniques : Type I : versus : versus NPH, en ouvertNPH, en ouvert
9 études et une méta-analyse; 3188 9 études et une méta-analyse; 3188 patientspatients
Durée : 4 à 6 moisDurée : 4 à 6 mois HbA1c (critère principal): non HbA1c (critère principal): non
infériorité dans 6 essais, non infériorité dans 6 essais, non significatif 1 essai, significatif 2 significatif 1 essai, significatif 2 essais (« p »?)essais (« p »?)
Glycémies à jeun plus basses que Glycémies à jeun plus basses que pour la NPH (critère secondaire)pour la NPH (critère secondaire)
Moins de variabilité intra-individuelle Moins de variabilité intra-individuelle dans les glycémies à jeun (critère dans les glycémies à jeun (critère secondaire)secondaire)
Pourcentage de patients à 2 Pourcentage de patients à 2 injections/jour?injections/jour?
L’insuline détémir : LEVEMIR L’insuline détémir : LEVEMIR ®®
Essais cliniques : Type II : Essais cliniques : Type II : versus versus NPH en ouvertNPH en ouvert
4 études, 1841 patients4 études, 1841 patients Durée 4 à 6 moisDurée 4 à 6 mois Metformine (étude 1337) ou Metformine (étude 1337) ou
traitement habituel sauf glitazonetraitement habituel sauf glitazone HbA1c (critère principal): non HbA1c (critère principal): non
infériorité dans 1 essai, non infériorité dans 1 essai, non significatif 2 essais, significatif 1 significatif 2 essais, significatif 1 essai (« p »?)essai (« p »?)
Glycémies à jeun plus basses que Glycémies à jeun plus basses que pour la NPH dans 2 études (critère pour la NPH dans 2 études (critère secondaire)secondaire)
Moins de variabilité intra-individuelle Moins de variabilité intra-individuelle dans les glycémies à jeun dans 3 dans les glycémies à jeun dans 3 études sur 4 (critère secondaire)études sur 4 (critère secondaire)
Pourcentage de patients à 2 Pourcentage de patients à 2 injections/jour?injections/jour?
L’insuline détémir : LEVEMIR L’insuline détémir : LEVEMIR ®®
↓ ↓ hypoglycémies : pas dans toutes les étudeshypoglycémies : pas dans toutes les études Réactions au point d’injection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I Réactions au point d’injection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I
et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II)et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II) 11 décès sur 13 ont concerné des patients sous LEVEMIR 11 décès sur 13 ont concerné des patients sous LEVEMIR ®®
Moindre prise de poids sous LEVEMIR Moindre prise de poids sous LEVEMIR ® ® dans toutes les étudesdans toutes les études Ac anti insuline : EMEA : demande de données à long termeAc anti insuline : EMEA : demande de données à long terme
L’insuline glulisine : APIDRAL’insuline glulisine : APIDRA®®
Sanofi AventisSanofi Aventis 3ème analogue rapide mis sur le marché3ème analogue rapide mis sur le marché Biotechnologie à partir d’E. coliBiotechnologie à partir d’E. coli Différences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine et Différences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine et
acide glutamique en B29 au lieu de lysineacide glutamique en B29 au lieu de lysine Metacresol (conservateur) Metacresol (conservateur) pH : 7,3pH : 7,3 Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant
injectioninjection Présentations : stylos (Optiset), flaconsPrésentations : stylos (Optiset), flacons
L’insuline glulisine : APIDRAL’insuline glulisine : APIDRA®®
Essais cliniques : 3 type I, 1 type IIEssais cliniques : 3 type I, 1 type II Randomisées, en ouvert, non inférioritéRandomisées, en ouvert, non infériorité Comparateurs : Comparateurs :
– Type I : lispro, aspart, insuline rapide humaine Type I : lispro, aspart, insuline rapide humaine – Type II : insuline rapide humaineType II : insuline rapide humaine
Durée : 3 à 8 semainesDurée : 3 à 8 semaines Type I : pas de différence en terme d’HbA1cType I : pas de différence en terme d’HbA1c Type II : Type II :
– différence significative sur l’HbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impact différence significative sur l’HbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impact clinique?) clinique?)
– moins de variabilité des glycémies post prandialesmoins de variabilité des glycémies post prandiales Tolérance : celle des autres analogues; taux d’hypoglycémies Tolérance : celle des autres analogues; taux d’hypoglycémies
comparables entre les 2 groupescomparables entre les 2 groupes
L’insuline glulisine : APIDRAL’insuline glulisine : APIDRA®®
Variations de l’HbA1c (critère Variations de l’HbA1c (critère principal) à 26 semaines :principal) à 26 semaines :
ASMR V : type IASMR V : type I ASMR IV : type IIASMR IV : type II
L’insuline inhalée : EXUBERA L’insuline inhalée : EXUBERA ®®
Laboratoire PfizerLaboratoire Pfizer Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II de Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II de
l’adultel’adulte Ampoules de 1 ou 3 mg d’insuline sous forme de poudre sèche soit Ampoules de 1 ou 3 mg d’insuline sous forme de poudre sèche soit
approximativement 3 ou 8 UI d’insuline ordinaire injectable SCapproximativement 3 ou 8 UI d’insuline ordinaire injectable SC Inhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poignée du Inhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poignée du
dispositif; libération d’un nuage d’insuline; inhalation; absorption vers les dispositif; libération d’un nuage d’insuline; inhalation; absorption vers les capillaires pulmonaires.capillaires pulmonaires.
Début d’effet : 32 minDébut d’effet : 32 min Durée d’action : 387 min (plus que lispro, moins que l’insuline ordinaire)Durée d’action : 387 min (plus que lispro, moins que l’insuline ordinaire) Essais : pas de différence en terme d’HbA1c chez les type I (versus Essais : pas de différence en terme d’HbA1c chez les type I (versus
NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO)NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO)
L’insuline inhalée : EXUBERA L’insuline inhalée : EXUBERA ®®
Augmentation des hypoglycémies sévèresAugmentation des hypoglycémies sévères Taux élevés d’anticorps anti-insulineTaux élevés d’anticorps anti-insuline Toux légère à modéréeToux légère à modérée : juste après l’inhalation, tend à diminuer : juste après l’inhalation, tend à diminuer
avec le tempsavec le temps Altération des fonctions pulmonairesAltération des fonctions pulmonaires
– Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6 Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6 mois puis annuellementmois puis annuellement
– Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximal Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximal par Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initialepar Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initiale
Satisfaction : bonne : les patients ayant le choix préfèrent en Satisfaction : bonne : les patients ayant le choix préfèrent en majorité (> 80%) l’insuline la voie inhalée par rapport à la SCmajorité (> 80%) l’insuline la voie inhalée par rapport à la SC
Dispositif d’administration encombrantDispositif d’administration encombrant Sensibilité à l’humidité : risque de sous dosageSensibilité à l’humidité : risque de sous dosage Nécessité de plusieurs prises journalièresNécessité de plusieurs prises journalières