Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève

Effets pléiotropes de l’insuline

Bruno Fève

Service d’Endocrinologie, Hôpital Saint-Antoine

CDR Saint-Antoine UMR S_938 INSERM-UPMC


• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline

• La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline

– Effets cardio-vasculaires

– Effets anti-inflammatoires

– Effets anti-athérogènes

• Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?








Effets Métaboliques de l’insuline

Métabolisme glucidique- Transport du glucose- Glycogénolyse- Inhibition de néoglucogenèse

Métabolisme lipidique- Anti-lipolyse

Anabolisme protéique

Métabolisme desAcides nucléiques

Pléiotropie des effets de l’insuline

Effets de l’insuline sur des cellules où elle n’exerce pas d’activité métabolique

Cellules endothéliales

Cellules musculaires lisses

Monocytes

En particulier:- Effets anti-inflammatoires- Effets anti-thrombotiques- Effets anti-athérogènes

Aspect « artificiel » de cette définition:Intrication fréquente des effets métaboliques

et « extra-métaboliques »

Plaquettes








La vasodilatation induite par l’insuline: un phénomène NO-dépendant

Volontaires sainsClamp euglycémique hyperinsulinémiqueEn absence ou présence de L-NMMA (inhibiteur de NOS)

Flux sanguinbrachial

Résistancesvasculaires



Clamp

Clamp + L-NMMA

Clamp

Clamp + L-NMMA

Clamp

Clamp

A jeun

A jeun

Scherrer et al, JCI 1994

Cellules endothéliales

Endothélium

Vasoconstriction

Vasodilatation

Récepteur de l’insuline

SHCGRB2

SOS

RAS

RAF

MEK

MAPK

ET-1

IRS

PI3K

PDK1

Akt

eNOS

NO

PIP2 PIP3

SituationPhysiologique

Endothélium

Endothélium

Vasoconstriction

Vasodilatation

Récepteur de l’insuline

SHCGRB2

SOS

RAS

RAF

MEK

MAPK

ET-1

IRS

PI3K

PDK1

Akt

eNOS

NO

PIP2 PIP3

Excès

d’acides gras

et de cytokines

Pro-inflammatoires

ContextePathologique

ObésitéSyndrome Métab.DT2

Molécules d’adhésion

Interférence de l’insuline sur les fonctions plaquettaires

Activation puis Agrégation

plaquettaire

Effecteurs: ADP, ATP,TxA2, thrombine, collagène…

Effecteurs s’opposant à l’agrégation plaquettaire: prostacycline, adénosine, NO

La plaquette produit du NO, qui induit lui-même GMPc et AMPc

Inhibition del’agrégationplaquettaire

X

Plaquettes

Effet anti-aggrégant plaquettaire de l’insuline: un phénomène relayé par le NO

Trovati et al, Diabetes 1997

Plaquettes humaines

Activité NOS plaquettaire

GMPc

AMPc

Effets de l’insuline sur la cellule musculaire lisse vasculaire

Effet indirect de l’insuline via la cellule endothéliale

Insuline

NO GMPcVasorelaxation

Effet direct de l’insuline su la CMLV

Mécanismes invoqués:- Induction de NOS de CMLV- Réduction ou modulation des flux calciques intracellulaires- Activation de pompes à Na- Activation de canaux K

Muniyappa et al, Endoc Rev 2007

VasorelaxationInsuline

Cellules musculaires lisses








Effets anti-inflammatoires: balance entre les effets du glucose et de l’insuline

Cellule endothéliale

Monocyte/macrophage

Insuline Glucose

Chaudhuri et al, JCEM 2012

Effets de l’insuline sur la cellule endothélialeaortique humaine (in vitro)

Aljada et al, JCEM 2001

Effet de l’insuline sur la liaison du NF B à ses promoteurs

Effet de l’insuline sur l’expression de MCP1

Effets anti-inflammatoires de l’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo)

Dandona et al, JCEM 2001

Liaison NFKB Production ROS

Expression NADPH oxydase

MCP-1

S-ICAM1

Effets anti-inflammatoires et anti-oxydantes de l’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo)

L’insuline diminue l’expression des récepteurs du LPS

L’insuline diminue les effets pro-oxydants et pro-inflammatoires du LPS

Dandona et al, Diabetes Care 2010

Ghanim et al, Diabetes Care 2008








Modèle « de choix »:KO (inductible)

du récepteur de l’insulinedans les cellules endothéliales

(fond ApoE-/-)

NB: pas d’effet du KO sur:- Métabolisme glucidique- Profil lipidique- PA

Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010


KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales


Esters de CT de la paroi

Collagène (Masson)

Alpha-actine

Macrophages

KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales








Les données du DCCT/EDIC

Bras conventionnel

Bras intensif

DCCT (6,5 ans)

EDIC

1ère échocarotidienne

1994-96(1 ou 2 ans

après début de EDIC)

2ème échocarotidienne1998-2000

(6 ans après début de EDIC)

NEJM, 2003

Mesure de l’épaisseur intima-média


NEJM, 2003

Mesure de l’épaisseur intima-média


Mais….pas de dissection entre les effets métaboliques et non métaboliques de l’insulinothérapie intensifiée

L’insuline dans les syndromes coronariens aigus

• Les discordances des résultats de DIGAMI-1 et -2

DIGAMI-1: réduction de mortalité de 29 %

Malmberg et al, JACC 1995

Effet métabolique ou « extra-métabolique » ??

L’insuline dans les syndromes coronariens aigus

Insuline IV en aigu puis Insuline SCInsuline IV en aigu puis traitement conventionnelTraitement conventionnel

Equilibre glycémiqueidentique

Insuline IV en aigu puis Insuline SCInsuline IV en aigu puis traitement conventionnelTraitement conventionnel

Malmberg et al, Eur Heart L, 2005

DIGAMI-2

MortalitéPas de différence de mortalité

NB: par rapport à DIGAMI-1: pas de différence obtenue sur glycémies

L’étude ORIGIN

12537 patients: DT2 (récent), ou HAJ, ou ITG

Randomisation: (médiane de suivi 6,2 ans)- Glargine (objectif GAJ: 0,95 g/L)- Trt conventionnel

Critères d’évaluation:- primaire: IDM + AVC + décès CV- Secondaires:

- IDM + AVC + décès CV + Revasc. + Hosp. Pour IVG- Dècès toutes causes

Equilibre glycémique moyen comparable entre les 2 groupes

Grosse différence dans l’emploi de l’insuline entre les 2 groupes

IDM + AVC + décès CV

IDM + AVC + décès CV+ revasc.+ hosp pour IVG

décès toutes causes

NEJM 2012

Messages pour le week-end…

• Existence de cibles extra-métaboliques de l’insuline

• Intérêt particulier pour les cibles vasculaires

• Beaucoup d’arguments expérimentaux en faveur d’un effet favorable de l’insuline, opposé à celui de l’hyperglycémie

• En clinique: pas encore d’arguments « lourds » pour un bénéfice particulier de l’insuline en comparaison d’autres agents hypoglycémiants

Les leçons des études de « moyen terme » (à l ’échelle du diabète)

ACCORD (NEJM 2008)

10251 DT260 ansAncienneté DT2 10 ansATCD MACE: 35 %HbA1c initiale: 8,1 %

Bras conventionnelBras intensif (objectif HbA1c<6 %)

Critère composite principal:IDM non fatal+ AVC non fatal+ décès CV

7,5 %

6,4 %

ACCORD

Health & Medicine

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