VINCENT MAINGUY

FONCTION MUSCULAIRE PRIPHRIQUE DANS L'HYPERTENSION ARTRIELLE PULMONAIRE

Mmoire prsent la Facult des tudes suprieures de l'Universit Laval

dans le cadre du programme de matrise en mdecine exprimentale pour l 'obtention du grade de Matre s Sciences (M.Sc.)

Vincent Mainguy, 2009

F ACUL T DE MDECINE UNIVERSIT LA V AL

QUBEC

2009

Rsum

L'hypertension artrielle pulmonaire (HT AP) est caractrise par une augmentation graduelle des rsistances vasculaires pulmonaires conduisant ventuellement

l'insuffisance cardiaque droite et au dcs. Les traitements spcifiques rcents ont

considrablement amlior la survie long terme de ces patients. Cependant, la majorit de ceux-ci conserve une dyspne et une intolrance l ' effort marque. Notre tude a test

l 'hypothse que les patients souffrant d 'HT AP prsentaient une atteinte musculaire

priphrique intrinsque contribuant cette intolrance l' effort. Nos rsultats ont permis

de mettre en lumire qu' en comparaison avec des sujets sains sdentaires, le muscle du patient HT AP prsente des anomalies tant morphologiques que fonctionnelles qui corrlent

avec la tolrance l'effort des patients. Finalement, nous avons ralis un projet pilote de radaptation testant son effet sur la condition des patients HT AP. En plus de s' avr

scuritaire, le programme a permis d'amliorer les caractristiques musculaires et la

tolrance l ' effort de ces patients.

11

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by the progressive increase ln pulmonary vascular resistance ultimately leading to right heart failure and death.

Recently available specific therapies have considerably improved long-term P AH patients '

prognosis. However, a majority of them displays persistent and significant exercise intolerance despite optimal therapy. We tested the hypothesis that P AH patients present

peripheral muscle dysfunction that correlated with their poor exercise tolerance. Our results

showed that compared to control healthy subjects, peripheral muscle of P AH patients presents significant morphological and functional abnormalities. Peripheral muscle

characteristics correlated with patients' exercise tolerance. Finally, as a pilot project, we conducted a rehabilitation pro gram to assess its effect on P AH patients' condition. The

program was safe, weIl tolerated and led to improved muscular characteristics and exercise

tolerance of P AH patients.

111

Avant-propos

Mon intrt pour la recherche a dbut dans le cadre de mes tudes au baccalaurat,

plus prcisment lors de mon stage au Pavillon de Prvention des Maladies Cardiaques

l 'Hpital Laval. J' ai alors compris et vcu concrtelnent comment l' activit physique

pouvait aider une vaste clientle et les commentaires des patients m'ont donn le got d' en

comprendre un peu plus sur les mcanismes menant l'amlioration de leur condition. J' ai

alors t mis au courant des . travaux du Dr. Steeve Provencher qui s'intressait aux

mcanismes entranant la faible tolrance l' effort ainsi que la dyspne chez des patients

souffrant d'une maladie plutt rare et mconnue, soit l 'hypertension artrielle pulmonaire

(HT AP). J'ai tout de suite t motiv par le sujet. Ceci rejoignait exactement mes intrts de recherche.

J'ai donc t co-investigateur principal de ce projet de matrise en compagnie du Dr. Provencher. Mon rle a t de recruter les patients, de mettre au point la marche

suivre pour les tests d'effort (horaire, quipement), d'valuer les patients (calibration des appareils, supervision des tests), d'analyser les rsultats et d'crire le manuscrit final. Le rle des collaborateurs fut tout d'abord d'identifier les patients potentiellement admissibles

la participation de cette tude. Ils ont galement contribu l'tablissement de la

mthodologie ainsi qu' la rdaction de l'article scientifique. En effet, le prsent mmoire

inclus l'article scientifique qui a t soumis pour publication dans la revue Thorax.

J'ai eu le privilge de travailler avec une quipe de recherche exceptionnelle dirige

par le Dr. Provencher. J'ai eu la chance de connatre non pas seulement un directeur de

recherche d'un professionnalisme hors pair, mais galement un tre d'une gnrosit

inconditionnelle. Il est pour moi une source d'inspiration, un modle, un mentor. Je ne

pouvais esprer mieux. Merci Steeve de m'avoir permis de participer cette belle aventure.

IV

J ' aimerais souligner tout spcialement l'implication de mon co-directeur, le Dr.

Franois Maltais qui a su, par son exprience et son grand talent pour la recherche nous

guider et nous conseiller tout au long de ce projet. Tout comme Dr. Provencher, Dr. Maltais est une personne exceptionnelle et je me considre trs chanceux d' avoir pu travailler avec lui. Merci galement Dr. Didier Saey avec qui j ' ai eu des conversations des plus intressantes et enrichissantes. Il fait partie intgrante de la russite de ce projet. J ' aimerais galement souligner le support tant professionnel que moral des mes grands partenaires de

recherche soit: Sarah Bernard, Dr. Isabelle Vivodtzev, Philippe Gagnon et Louis

Laviolette. Vous tes uniques.

Je voudrais ensuite remercier toute l'quipe de l 'Hpital Laval qui a particip de

prs ou de loin au proj et. Merci aux infirmires Luce Bouffard, Brigitte Fortin, Jacinthe Poirier Gatane Racine, et Carole St-Pierre pour leur disponibilit et leur patience, aux

professionnels de recherche Annie Michaud, ric Nadreau et Marie-ve Par pour leur prcieuse aide, ainsi qu'au personnel de la Banque de Tissus de l'Hpital Marie-Claude

Bernier, Sabrina Biardel et Christine Racine.

J'aimerais galement remercier tous les participants de l'tude sans qui la recherche

clinique ne pourrait exister. Bonne chance vous chers patients. Mes penses sont avec

vous.

Finalement, j ' aimerais remercier tous mes amis de l'Hpital Laval ainsi que ceux l' extrieur qui me supportent et m' encouragent. Un merci tout spcial revient mes parents

Jacinthe et Gaston, ma sur Julie et ma famille toute entire sans qui je ne serais pas l' tre que je suis devenu aujourd'hui. Je suis si heureux de vous avoir prs de moi. Je vous aime fort.

Je me considre donc privilgi d'avoir t le premier tudiant participant des

tudes post gradus avec Dr. Provencher. Je suis certain que c'est le dbut d'une belle

carrire, quoique dj bien amorce. Bravo et bon succs Steeve!

v

[ ... ] le gain de la recherche, c'est la recherche mme.

- Saint Grgoire de Nysse - Homlies sur l 'Ecclsiaste

VI

Tables des matires

Rsum ................................................................................................................................... ii Abstract ............................................. ..................................................................................... iii Avant-propos ................................................. ........................................................................ iv Tables des matires ............................................................................................................... vii Liste des tableaux .................................................................................................................. ix Liste des figures ...................................................................................................................... x Abrviations .......................................................................................................................... xi

Chapitre 1 Introduction ...................................................................................................... 12 Introduction gnrale ........................................................................................................ 13

Circulation pulmonaire ..................................................................................................... 13 Physiologie de la circulation pulmonaire nonnale ....................................................... 15 Pathologies relatives la circulation pulmonaire ......................................................... 1 7

Hypertension pulmonaire ................................................................................................. 18 Pathophysiologie .......................................................................................................... 18

La pression artrielle moyenne (P APm) et ses dterminants ................................... 18 F onction ventriculaire droite .................................................................................... 20

Causes et classification ................................................................................................. 20

Hypertension artrielle pulmonaire .................................................................................. 22 pidmiologie ............................................................................................................... 22 Physiopathologie .......................................................................................................... 22

Manifestations physiopathologiques ........................................................................ 25 Vasoconstriction ................................................................................................... 26 Remodelage .......................................................................................................... 26 Thromboses in situ ............................................................................................... 27

Manifestations cliniques ........................................................................................... 27 Diagnostic ..................................................................................................................... 28 Pronostic ....................................................................................................................... 29 Traitements ................................................................................................................... 31

Bloqueurs des canaux calciques ............................................................................... 32 Drivs de la prostacycline ....................................................................................... 32 Antagonistes des rcepteurs l' endothline-l ......................................................... 33 Inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5 .......................................................... 33 Combinaisons et autres traitements .......................................................................... 33 Impact des traitements dans l'HTAP ........................................................................ 34

Tolrance l'effort ....................................................................................................... 34

Rponse physiologique aigu nonnale l'exercice ......................................................... 35 Rponse cardio-vasculaire .................................... '.' ...................................................... 37 Rponse ventilatoire ..................................................................................................... 38 Rponse musculaire priphrique ................................................................................. 40

vu

Le muscle squelettique ............................................................................................. 40 Fatigue musculaire .................................................................................................... 42

Fatigue centrale ..................................................................................................... 43 Fatigue priphrique ............................................................................................. 43 Impact de la fatigue sur la tolrance l'effort ...................................................... 45

Rponse physiologique aigu l'exercice dans l 'HT AP ................................................. 46 Anomalies cardio-vasculaires ....................................................................................... 46 Anomalies ventilatoires ................................................................................................ 47

Anomalies musculaires priphriques : Autres maladies chroniques .............................. 48

Anomalies musculaires priphriques en HT AP .............................................................. 48

L'activit physique dans l 'HT AP ...................................................... ~ .............................. 49

Problmatique ................................................................................................................... 51 Hypothses ................................................................................................................... 52 Objectifs ....................................................................................................................... 53

Chapitre 2 Relationship between peripheral muscle function and exercise tolerance in idiopathie pulmonary arterial hypertension .......................................................................... 55

Chapitre 3 Conclusion et perspectives ............................................................................... 87 Conclusion ........................................................................................................................ 88 Perspectives ...................................................................................................................... 89

Bibliographie ........................................................................................................................ 92

VIn

Liste des tableaux

Chapitre 1

Tableau 1

Tableau 2

Tableau 3

Tableau 4

Tableau 5

Tableau 6

Chapitre 2

Table 1

Table 2

Table 3

Classification clinique des hypertensions pulmonaires ....... . ................ 21

Facteurs de risques et conditions associes l'hypertension artrielle pulmonaire identifies lors du Evian Meeting (1998) classs selon leur niveau d' vidence respectif. ................ . .............. .. 24

Anomalies impliques dans la pathognie et/ou la progression de l 'hypertension artrielle pulmonaire .............................................. 25

Classe fonctionnelle de l'hypertension artrielle pulmonaire selon l'Organisation Mondiale de la Sant (OMS) ......... . .......................... 28

Thrapies spcifiques actuellement disponibles dans l 'hypertension art.rielle pulmonaire ................................................................. 31

Caractristiques des principales fibres musculaires du muscle squelettique .................................................................. 41

Characteristics of the study population ........................................... 71

Peripheral muscle characteristics of the study population ..................... 73

Patients' characteristics before and after the 12-week rehabilitation program ............................................................................. .... 75

IX

Liste des figures

Chapitre 1

Figure 1

Figure 2

Figure 3

Figure 4

Figure 5

Chapitre 2

Figure 1

Figure 2

Figure 3

Figure SI

Pressions vasculaires diffrents niveaux de la circulation pulmonaire .......................................................... ...... ....... .......... .......... .... ..... 16

Relation entre (A) la pression de l'artre pulmonaire (PAP) et le dbit cardiaque en fonction de la proportion de la circulation pulmonaire obstrue et (B) les rsistances vasculaires pulmonaires (RVP) en fonction du niveau d'obstruction de la circulation pulmonaire ................................................................................... .. ...... .... ..... 19

Altrations histologiques observes dans l'hypertension artrielle pulmonaire .................................................................................................... 26

Schmatisation de la consommation d'oxygne (V02) ................................ 36

tablissement du seuil ventilatoire ............................................................... 39

(A) Non-volitional and voluntary strength of the dominant quadriceps in idiopathic pulmonary arterial hypertension patients (white bars) and matched sedentary controls (black bars) and (B) Correlation between non volitional strength of the quadriceps and maximal exercise capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension (white circles) and matched sedentary controls (black circles) ............................................ 77

Correlation between oxygen uptake at anaerobic threshold and (A) citrate synthase level (CS); (B) 3-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase level (HADH) and (C) capillaries/type l fibre ratio (Cap/Type 1) in idiopathic pulmonary arterial hypertension patients ..................................... 78

Relative changes in respiratory parameters assessed at 100% isotime during cycle endurance test following the rehabilitation pro gram ............... 79

Progression of training intensity over time for (A) strength training, (B) cycling and (C) walking ....................................................... 86

x

Abrviations

AMPc : Adnosine monophosphate cyclique AT : Anaerobie threshold ATP : Adnosine triphosphate BMPR: Bone morphogenetic protein receptor CO2 : Dioxyde de carbone Diff(a-v)02 : Diffrence artrio-veineuse en oxygne FC : Frquence cardiaque FI0 2: Fraction d' oxygne de l' air inspir FE0 2 : Fraction d'oxygne de l'air expir GDF -15 : Growth difJerentiation factor 15 GMPc : Guanosine monophosphate cyclique HDL: High Density Lipoprotein HTP: Hypertension pulmonaire HT AP : Hypertension artrielle pulmonaire HI APi: Hypertension artrielle pulmonaire idiopathique IC : Index cardiaque IL- : Interleukine 1. V. : Intra veineux NO : Oxyde Nitrique O2 : Oxygne OMS: Organisation mondiale de la sant PDGF: Platelet-derived growthfactor P AP : Pression de l'artre pulmonaire P APm : Pression moyenne de l'artre pulmonaire P02 : Pression partielle en oxygne P OG : Pression moyenne de l'oreillette gauche Q : Dbit cardiaque Qp : Dbit sanguin pulmonaire Q02: Consommation d'oxygne en priphrie QC02 : Production de dioxyde de carbone en priphrie RER : Respiratory Exchange Ratio RVP : Rsistances vasculaires pulmonaires S.C.: Sous cutan TGF-f1: Transforming growthfactor beta TM6 : Test de marche de six minutes VE : Ventilation minute VEGF : Vascular endothelial growthfactor VIH : Virus d'immunodficience humaine V0

2 : Consommation d'oxygne

V02max : Consommation maximale d'oxygne VR : Volume rsiduel

Xl

Chapitre 1

Introduction

Introduction gnrale

L 'hypertension artrielle pulmonaire (HT AP) est une maladie grave qui touche principalement des jeunes femmes ges entre 20 et 50 ans. Malgr le dveloppement de nouveaux traitements spcifiques, ces patients demeurent trs dyspniques et intolrants

l ' effort. La prsence de plusieurs anomalies systmiques ainsi que les faibles corrlations

existantes entre les paramtres hmodynamiques et la tolrance l ' effort nous ont amen

suspecter une atteinte musculaire significative chez ces patients. Mes travaux de matrise se

sont donc principalement concentrs sur l ' tude de la fonction musculaire priphrique

dans l' hypertension artrielle pulmonaire afin de dterminer si elle influenait de faon

significative la tolrance l'effort de ces patients. galement, un programme de radaptation n'est pas une pratique courante dans le domaine par crainte d' aggraver la

condition des patients. Nous voulions donc galement vrifier la tolrance des patients

HTAP pratiquant un programme de radaptation supervis et d'en valuer l'effet sur leur

fonction musculaire. L'amlioration de la tolrance l'effort de ces patients est le but

ultime de nos interventions. L'tude de la fonction musculaire et les moyens d'amliorer

cette dernire sont possiblement de bons moyens d'amliorer la tolrance l'effort et du

mme coup la qualit de vie de ces patients.

Circulation pulmonaire

L'appareil cardio-vasculaire humain est un rseau ramifi dont le but est

d'acheminer le sang vers les tissus par les vaisseaux sanguins assurant ainsi leur bon

fonctionnement. Ce rseau, quoique complexe, se divise simplement en deux circulations

distinctes soit la grande (systmique) et la petite circulation (pulmonaire). La circulation systmique origine du cur gauche. Elle achemine le sang oxygn et riche en nutriments

par le biais des artres vers les organes et tissus priphriques. Les artres se distinguent

des veines par leur couche intermdiaire de tissu musculaire leur confrant le pouvoir de se

contracter ou se relcher en rponse certaines hormones ou certains stimuli nerveux. Le

13

retour du sang, dsormais pauvre en oxygne et plus ou mOIns riche en dchets

mtaboliques, est assur par le systme veineux. Ces veines, plus compliantes que les

artres, assurent le retour sanguin en partie grce des valves unidirectionnelles contenues

dans les plus grandes de ces dernires. Le sang circule alors vers le cur droit qui achemine

ensuite le sang pauvre en oxygne vers les poumons via la circulation pulmonaire.

Ainsi se succdent les artres pulmonaires lastiques (> 1-2 mm de diamtre), les artres musculaires (100 J.lm < 2 mm), puis les artrioles qui perdent progressivement leur musculature. Ces vaisseaux dits extra-alvolaires font alors place un vaste rseau de

capillaires en contact troit avec les alvoles (vaisseaux alvolaires). Grce une surface d'change alvolo-capillaire de 50-70 m2, la circulation pulmonaire accomplit alors son

rle essentiel: les changes gazeux entre le sang et l'air. Ce processus est vital, puisque

c'est ce niveau que les changes gazeux s'effectuent. L'oxygne (02) est alors absorb dans les poumons et le dioxyde de carbone (C02) y est expuls. Le sang oxygn est ensuite ramen vers l'oreillette gauche par les veines pulmonaires, puis retourne dans la

circulation systmique. Sans ces changes, l'ensemble du corps humain ne pourrait remplir

ses fonctions. La circulation pulmonaire accomplit aussi plusieurs fonctions secondaires

importantes. Le faible diamtre des capillaires 1 0 J.lm) permet de filtrer toute particule provenant de la circulation veineuse vitant ainsi l'embolisation systmique de matriel.

Elle sert galement de rservoir capacitance entre les deux ventricules permettant de

minimiser les fluctuations du dbit cardiaque entre chaque battement cardiaque.

Finalement, les cellules endothliales prsentent une activit mtabolique intensel. Par

exemple, l'angiotensine l, la bradykinine, et la prostaglandine El sont largement

mtabolises par les poumons.

Il faut noter que le systme respiratoire est aussi irrigu par la circulation

bronchique, d'origine systmique, qui perfuse la trache, les bronches et la plvre viscrale

et ne participe donc pas aux changes gazeux entre l'air et le sang.

14

1

1

1_-

Physiologie de la circulation pulmonaire normale

Contrairement au foie ou aux reins, par exemple, qui ne reoivent qu'une partie de

la circulation sanguine systmique, l' ensemble du dbit sanguin corporel passe par les

poumons. Nanmoins, la circulation pulmonaire est un systme basse pression. Chez le

suj et sain, la pression artrielle pulmonaire moyenne est d' environ 12 3 mmHg2. Les rsistances vasculaires pulmonaires (RVP) sont galement basses. Les RVP sont calcules selon la loi de Ohm :

RVP = (PAPm - POG) / Qp

o P APm correspond la pression moyenne de l' artre pulmonaire, P OG la pression

moyenne de l' oreillette gauche et Qp au dbit sanguin pulmonaire. Les RVP peuvent galement tre modlises selon l' quation de Poiseuille, dcrivant les paramtres

influenant la rsistance un flot laminaire et constant travers un tube rigide, selon

l' quation suivante:

o R reprsente la rsistance, 11 la viscosit du fluide, 1 et r la longueur et le rayon du tube.

Ainsi, un changement minime de rayon influence considrablement la rsistance. Ces

modlisations permettent de dcrire de faon simple les caractristiques rsistives des

artres pulmonaires. Cependant, celles-ci prsentent des limitations maj eures puisque les artres pulmonaires correspondent un systme complexe d'embranchements distensibles,

le sang constitue un fluide non homogne, et le flot est pulsatile (Figure 1).

15

Oreillette Ventricule Artre Transition

Oreillette droite droit pulmonaire gauche

25

20 0> I E 15 E C-o 10 00 CI) Q) L-

0.. 5 \tJ\A. 0

Figure 1. Pressions vasculaires diffrents niveaux de la circulation pulmonaire La pression moyenne est gnralement de 2 8 mmHg dans l 'oreillette droite, 12 15 mmHg dans l 'artre pulmonaire et de 5 12 mmHg dans l 'oreillette gauche. La pression de l 'artre pulmonaire se diffrencie du ventricule droit en raison de la pression diastolique qui se maintient entre 5 et 12 mmHg en raison de la valve pulmonaire. l 'inverse, la pression ventriculaire droite s 'approche de 0 mmHg lors de la diastole. La pression capillaire relle est intermdiaire entre la pression artrielle pulmonaire diastolique et la pression de l 'oreillette gauche. En l 'absence de maladie influenant le retour veineux, la pression capillaire relle s 'approche de la pression de l 'oreillette gauche qui peut tre estime lors du cathtrisme cardiaque droit par la pression d 'occlusion ou wedge . La pulsatilit de la circulation pulmonaire s 'amenuise progressivement pour devenir un flot quasi constant au niveau des capillaires pulmonaires.

Ainsi, les RVP telles que calcules selon la loi de Ohm n' expliquent que 50% de la

post-charge relle du ventricule droit, puisqu'elles ngligent les lments de la pulsatilit

naturelle du flot pulmonaire. Cette post-charge relle peut tre value par l' impdance

vasculaire qui rsulte de l' interaction entre les RVP, l' lastance des vaisseaux pulmonaires,

l'inertie du sang et l' onde rflchie2;3 .

Chez le sujet sain, c ' est la microcirculation pulmonaire qui est en grande partie responsable des RVP. L 'hypoxie alvolaire est l' lment provoquant la vasoconstriction

artriolaire la plus puissante4. Cette raction est majore par l' augmentation de concentration plasmatique d' ion H+ ou de la pression partielle en dioxyde de carbone dans

le sang5;6. Les RVP sont galement influences par la viscosit sanguine 7, la pression

pleurale et les volumes pulmonaires8. Les RVP diminuent avec l' augmentation du dbit

16

cardiaque, en raIson de la distension et du recrutement de vaIsseaux pulmonaires

pralablement peu sollicits. Finalement, de nombreux mdiateurs sont impliqus dans la

vasoconstriction (srotonine, endothline, norepinphrine, thomboxane, angiotensine II, histamine) et la vasodilatation (oxyde nitrique, prostaglandine 12 et E2 et bradykinine) des vaisseaux pulmonaires9. Le systme nerveux autonome semble jouer un rle limit dans le contrle des RVP.

Pathologies relatives la circulation pulmonaire

Plusieurs pathologies pulmonaires sont propres la circulation sanguine

pulmonaire. Premirement, l'embolie pulmonaire rsulte en la prsence d'un caillot10 ou

d'une bulle d ' air non dissoute ll transports par la circulation jusqu' l' artre pulmonaire. Elle a comme consquence d'affecter l'irrigation adquate des poumons. Deuximement,

l' dme pulmonaire est l' accumulation de liquide au niveau des poumons, plus

prcisment au niveau des tissus extravasculaires12 Elle peut tre le rsultat d 'une

pathologie cardiaque gauche, d des lsions parenchymateuses pulmonaires ou bien

consquente une perfusion sanguine de trop grand volume. Troisimement, des

malformations artrio-veineuses pulmonaires congnitales telle la maladie de Rendu-Osler-

Weber se retrouvent dans cette catgorie. Finalement, l'hypertension pulmonaire qui fait

l'objet de ce mmoire vient terminer la liste des diffrentes conditions affectant la circulation pulmonaire. Elle est dcrite de fond en comble dans la prochaine partie.

17

Hypertension pulmonaire

Pa th ophysiologie

La pression artrielle moyenne (PAPm) et ses dterminants

L 'hypertension pulmonaire se dfinit comme une lvation persistante de la

pression artrielle pulmonaire moyenne >25mmHg au repos ou >30mmHg l' exercice2 . La

relation entre la pression de l' artre pulmonaire, le dbit cardiaque, les RVP et la pression

de l' oreillette gauche se dfinit selon l' quation de Ohm modifie suivante:

PAPm = Qp x RVP + POG

Ainsi, l 'hypertension peut rsulter d'une augmentation du dbit sanguin pulmonaire

(Qp), de la pression de l' oreillette gauche, des RVP ou d'une combinaison de ces facteurs. En raison de la capacit de distension et de recrutement de la circulation pulmonaire,

l' augmentation isole du dbit cardiaque ou de la pression de l' oreillette gauche a

gnralement peu d'effets sur la pression de l' artre pulmonaire ou entrane une

hypertension pulmonaire lgre. l ' inverse, les conditions diminuant la surface vasculaire

sont susceptibles d' augmenter considrablement les RVP. Cependant, une perte de 50-60%

de la surface du lit vasculaire pulmonaire est ncessaire pour rsulter en une augmentation

significative des RVP et de la pression de l' artre pulmonaire (Figure 2)13) 4.

18

,-------------------------------------------------------------------------------------------- --

A

0> 60 I E 5 Cl)

40 c c Cl) >-0 E

Cl.. 20 Cl..

0 o 2 4 6

Dbit cardiaque, L.min-1.m-2

8

o 20 40 60 80 100 0/0 d'obstruction vasculaire

Figure 2. Relation entre (A) la pression de l'artre pulmonaire (PAP) moyenne et le dbit cardiaque en fonction de la proportion de la circulation pulmonaire obstrue et (B) les rsistances vasculaires pulmonaires (RVP) en fonction du niveau d'obstruction de la circulation pulmonaire

En prsence d 'une obstruction vasculaire, le recrutement et la distension du lit vasculaire rsiduel limitent initialement l 'lvation de la PAP et des RVP, avec peu d 'augmentation des RVP jusqu' une obstruction de l 'ordre de 50%. La relation entre l 'importance de l 'obstruction et les RVP est donc hyperbolique. Cette relation, dcrite dans l 'embolie pulmonaire13;14, est physiologiquement applicable l 'hypertension pulmonaire.

La relation entre la P APm et le dbit cardiaque demeure linaire des niveaux

physiologiques de dbit cardiaque2;1 5;16. Chez le sujet sain, la PAPm s' lve peu l' exercice en raison de la baisse concomitante des RVp17. Cette augmentation rsulte donc

surtout de l' lvation du dbit cardiaque et de la P OG. Des augmentations importantes de la

P APm peuvent tre observes lors de l'exercice intense avec des dbits cardiaques

extrmes (athltes) ou lors d' lvation importante de la Poo (sujets gs)17. Pour la majorit des patients souffrant d 'hypertension pulmonaire, la P APm est largement augmente au

repos en raison des RVP leves. L'effort est galement associ une augmentation

disproportionne de la P APm. un stade intermdiaire, les sujets prsenteront une P APm dans les limites de la normale au repos 25mmHg). Lors de l'effort, mme lger, on notera une lvation disproportionne de la P APm puisque la circulation pulmonaire aura

perdu la facult d 'abaisser ses R VP l' effort.

19

Fonction ventriculaire droite

Le ventricule droit est une structure paroi mince fonctionnant comme gnrateur

de volume. Il est trs sensible aux changements de post-charge. Ainsi, la fonction

ventriculaire droite peut tre altre mme lorsque les RVP sont peu augmentes 18. La

contractilit du ventricule droit et son volume d' jection sont alors diminus. L ' augmentation de la frquence cardiaque est alors le seul moyen d'augmenter le dbit

cardiaque 19;20. Puisque les deux ventricules cardiaques fonctionnent en srie, cette

dysfonction cardiaque droite entrane une diminution consquente de la pr-charge du

ventricule gauche. La surcharge de pression dans le ventricule droit entrane galement une

rectitude ou mme une inversion de la courbure normale du septum interventriculaire2

Cette compression par le ventricule droit dilat l ' intrieur d' un pricarde peu distensible

vient donc altrer la compliance du ventricule gauche. Ces altrations mnent la

diminution du dbit cardiaque systmique et ventuellement une chute de la tension

artrielle. La diminution de perfusion myocardique qui s'ensuit diminue encore davantage

la rserve cardiaque 21. Lorsque cette augmentation de post-charge est progressive et

prolonge, le ventricule droit compense par une hypertrophie de sa paroi qui permet

d' augmenter sa contractilit tout en diminuant sa tension de surface. Nanmoins, cette post-

charge du ventricule droit cause terme une dfaillance cardiaque droite qui sera

responsable des symptmes et ventuellement du dcs des patients22 .

Causes et classification

Les causes d'hypertension pulmonaire sont multiples et sont catgorises en

fonction de leur pathophysiologie23-26, de leur prsentation clinique et de leur approche

thrapeutique (Tableau 1)27.

20

Tableau 1. Classification clinique des hypertensions pulmonaires

(Classification rvise lors du World Symposium - Venise 2003)

1.1 Idiopathique (anciennement dnomme primitive) 1.2 Familiale 1.3 Associe une condition sous-jacente:

1.3.1. Connectivite 1.3.2. Cardiopathie congnitale 1.3.3. Hypertension portale 1.3.4. Infection VIH 1.3.5. Mdications et toxiques 1.3.6. Autres (dysthyrodie, maladie de Gaucher, hmoglobinopathies,

syndromes myloprolifratifs, splnectomie, tl angiectasie hmorragique hrditaire)

1.4. Associe avec une atteinte veineuse/capillaire 1.4.1. Maladie veino-occlusive

3.1. Maladie pulmonaire obstructive chronique 3.2. Maladie interstitielle 3.3. Troubles ventilatoires du sommeil 3.4. Hypoventilation alvolaire 3.5. Exposition chronique l'altitude 3.6. Anomalies du dvel ent

Sarcodose, histiocytose X, lymphangiomyomatose, compression vasculaire r:lrt"~rln'""'athies, tumeurs, fibrose mdiastinale

Adapt de Provencher et al .

21

Hypertension artrielle pulmonaire

L 'hypertension artrielle pulmonaire (HT AP) est donc une sous-classe de l 'hypertension pulmonaire et se caractrise par une augmentation progressive des

rsistances l' coulement sanguin. Les critres hmodynamiques de l' HT AP sont les

mmes que dans l'hypertension pulmonaire, c' est--dire une pression artrielle pulmonaire

moyenne >25mmHg au repos ou >30rnrnHg l' exercice, en association avec une pression artrielle pulmonaire d' occlusion

HTAPi31 -33 . Ce genre de mutations est rarement identifi dans les autres formes d'HTAP. Il

pourrait donc y avoir d' autres mutations identifier, possiblement lis la voie BMP/TGF-

~, jouant un rle considrable dans la rgulation de la vascularisation pulmonaire. Nanmoins, l' expression de BMPR2 est diminue mme en l' absence de mutations34.

Cependant, des tudes gntiques semblent dmontrer que des mutations pour le

gne codant pour le BMP R2 ne sont pas suffisantes, en soi, pour expliquer le

dveloppement de l 'HT Ap27. L'apparition de la maladie ncessite probablement que cette

prdisposition gntique soit couple des facteurs de risque variant de dfinitifs

probables (Tableau 2)35. Cependant, elle peut apparatre sans cause connue ou vidente

comme dans le cas de l'hypertension artrielle pulmonaire idiopathique (HT APi).

23

Tableau 2. Facteurs de risques et conditions associes l'hypertension artrielle pulmonaire identifies lors du Evian Meeting (1998) classs selon leur niveau d'vidence respectif

Dfinitives Aminorex Fenfluramine Dexfenfluramine Toxic r seed oil

Trs probables Amphtamines L- e

Probables Meta-amphtamines Cocane A ts chmothr ues

Improbables Antidpresseurs Contraceptifs oraux Hormonothrapie (strogne) Ci~n .... o.1-f-o.

Dfinitive Sexe

Probables Grossesse ue

Improbable Obsit

Dfinitives Virus d'immunodficience humaine

Trs probables Hypertension portale/maladie du foie Connectivites Shunt cardi ue nital

Probables Problmes thyrodiens Conditions hmatologiques Maladies mtabolO ues ou ~a ... "\aT11r1ues rares

Adapt de Gali and al. 36

24

Manifestations physiopathologiques

Les principales manifestations physiopathologiques de l'HT AP sont rsumes dans

le Tableau 323 .

Tableau 3. Anomalies impliques dans la pathognie et/ou la progression de l'hypertension artrielle pulmonaire

'Anomalies t," }:

Dysfonction endothliale

(Dficit en AMPc et GMPc et lvation de l' endothline-l ) Sous expression des canaux potassiques des

muscles lisses

Anomalies inflammatoires

(lvation des taux sriques d' IL-l et d' IL-6, auto-anticorps circulants (10-40% des patients), infiltration inflammatoire dans les lsions

plexiformes, surexpression de chimiokines

endothliales) Dysfonction plaquettaire

(Production altre de thromboxane A2, de PDGF, de srotonine, de TGF-fJ et de VEGF)

Adapte de Farber et al.2J

Consquences

Favorise la vasoconstriction et la

prolifration cellulaire.

Favorise la contraction et la

prolifration des cellules

musculaires lisses.

Le rle de ces anomalies dans la

pathognie de la maladie demeure

incertain.

Favorisent les thromboses in situ,

la vasoconstriction et la

prolifration cellulaire.

AMPc = adnosine monophosphate cyclique; GMPc = guanosine monophosphate cyclique; IL = interleukine; PDGF = platelet-derived growthfactor; TGF-B = transforming growthfactor beta; VEGF = vascular endothelial growthfactor.

Les artrioles touches sont pour la plupart :s 5001lm37. La dysfonction endothliale semble

jouer un rle cl dans le dveloppement de la maladie. Trois facteurs dcoulant de cette

25

dysfonction semblent tre impliqus dans l'augmentation des RVP qui caractrise cette

maladie soient la vasoconstriction, le remodelage et les thromboses in situ.

Vasoconstriction

La production chroniquement altre de mdiateurs rgulant la vasodilatation tels

l'oxyde nitrique et la prostacycline, ainsi que l'exposition prolonge et accrue d'agents

vasoconstricteurs tels l' endothelin-l et thromboxane A2 affectent le tonus vasculaire

pulmonaire. Une diminution d'un mtabolite de la prostacycline (6-keto-prostacycline F2a.) et une augmentation concomitante d'un mtabolite de thromboxane A 2 (thromboxane B2) sont d'ailleurs dtectables dans l'urine des patients23 .

Remodelage

galement, un dbalancement entre les agents anti-angiogniques et mitogniques favorise le remodelage artriel. La lumire vasculaire y est alors considrablement rduite.

Ce remodelage artriel pulmonaire inclut la fibrose et l'paississement de sa paroi interne

(intima) l'hypertrophie de la paroi intermdiaire musculaire (mdia), ainsi que des occlusions et des lsions plexiformes prdominantes sur sa couche externe, l'adventice26;38

(Figure 3).

Figure 3. Altrations histologiques observes dans l'hypertension artrielle pulmonaire Le remodelage vasculaire implique toutes les tuniques de la paroi des petits vaisseaux pulmonaires (grossissement X200). (A) paississement de l'intima avec hypertrophie de la mdia; (B) Fibrose intimale lamellaire concentrique; (C) Lsion plexiforme.

26

Thromboses in situ

Finalement, un dbalancement entre des agents anti-thrombotiques et pro-

thrombotiques favorise l' apparition de thromboses dans les artrioles pulmonaires.

Manifestations cliniques

Les sIgnes et symptmes de l'HTAP sont initialement vagues. Les premires

manifestations de la maladie rapportes par les patients sont souvent une fatigue accrue et

un essoufflement inhabituel l ' effort. l' examen physique, certains bruits cardiaques anormaux peuvent tre perus par le clinicien (Gallop, augmentation du P2), de mme que des jugulaires distendues et un dme priphrique et abdominal. Plus rarement, une malformation des ongles appele hippocratisme digitale peut tre observ. galement, ces patients peuvent prsenter une saturation artrielle en oxygne l'air ambiant qui est

diminue. Les rsultats des tests de fonction respiratoire rvlent parfois une capacit de

diffusion des poumons diminue, un lger symptme obstructif et/ou une lgre rduction

des volumes pulmonaires. Certaines anomalies peuvent tre visibles

l'lectrocardiogramme (hypertrophie ventriculaire droite par exemple) et la radiographie pulmonaire (cardiomgalie, dilatation des artres pulmonaires). Ces signes sont toutefois tardifs dans l' volution de la maladie.

En raison de la non-spcificit des symptmes, le premier rflexe de la part du

patient ou du clinicien est donc d'attribuer les symptmes initiaux de la maladie au stress,

l'obsit, au sdentarisme et mme d'autres maladies respiratoires comme l'asthme. Ceci

a comme consquence de retarder le diagnostic. Ce n 'est donc que lorsque les dommages

vasculaires se retrouvent dans un stade avanc que des signes et symptmes plus prcis de

la maladie apparaissent et que le diagnostic est port22 . En effet, l' HT AP n ' est bien souvent

diagnostique que deux trois ans aprs l'apparition des premiers symptmes39. Dans la

majorit des cas, les patients diagnostiqus prsentent dj des limitations marques l' effort, susceptibles d' affecter largement leur qualit de vie. En raison de l'importance de

27

leurs symptmes, ils se voient gnralement attribuer un niveau de classe fonctionnelle

III/IV selon la classification de l' Organisation Mondiale de la Sant (OMS) (Tableau 4)39;40.

Tableau 4. Classe fonctionnelle de l'hypertension artrielle pulmonaire selon l'Organisation Mondiale de la Sant (OMS)

'CIasse FonctionneUe

Classe 1

Classe II

Classe III

Classe IV

Description Hypertension artrielle pulmonaire qui ne rsulte en aucune limitation de l ' activit physique. Les activits de la VIe quotidienne n' induisent aucun symptme de dyspne, de fatigue, de douleur thoracique ou d' tourdissements s' apparentant une perte de conscience. Hypertension artrielle pulmonaire qui rsulte en une lgre limitation de l' activit physique. Le patient est confortable au repos, mais les activits de la vie quotidienne peuvent induire une dyspne, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des tourdissements s' apparentant une perte de conscience. Hypertension artrielle pulmonaire qui rsulte en une limitation marque de l' activit physique. Le patient est confortable au repos, mais le moindre effort peut induire une dyspne, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des tourdissements s'apparentant une perte de conscience. Hypertension artrielle pulmonaire qui rsulte en une incapacit complte de fournir un effort physique sans prsenter le moindre symptme. Le patient prsente des SIgnes d' insuffisance cardiaque droite. La dyspne, la fatigue, des douleurs thoraciques et des tourdissements s' apparentant une perte de conscience peuvent tre prsents au repos et augmentent en intensit lors du moindre effort.

Adapte de Humbert et al 40

Diagnostic

Le diagnostic d'hypertension pulmonaire doit tre suspect en prsence de dyspne

et d'intolrance l'effort, particulirement en prsence d'une pathologie susceptible d' tre

associe l'hypertension pulmonaire (Tableau 1). Des symptmes disproportionns par rapport la svrit de la maladie cardiaque ou respiratoire dj connue incitent galement

28

rechercher une hypertension pulmonaire associe. La pression de l' artre pulmonaire peut

tre estime par chographie cardiaque41 . Le diagnostic est par contre confirm par

cathtrisme cardiaque droit42. Sous anesthsie locale, un cathter est introduit par la veine

fmorale ou jugulaire. Celui -ci est coupl un petit ballonnet son extrmit et est qualifi de flottant (cathter de Swan-Ganz). Par surveillance constante de la morphologie des courbes de pression, il est achemin dans l' oreillette droite. Une fois ce niveau, le

ballonnet est alors gonfl, puis transport par le flux sanguin dans le ventricule droit, puis

dans l' artre pulmonaire. Il est alors possible de mesurer plusieurs paramtres

hmodynamiques pulmonaires tels que les pressions de l' oreillette et du ventricule droit, la

pression artrielle pulmonaire, la pression artrielle pulmonaire d'occlusion, le dbit

cardiaque (DC), l' index cardiaque (rC) et de calculer les RVP. Tel que mentionn prcdemment, les critres hmodynamiques diagnostiques de repos alors utiliss sont une

pression artrielle pulmonaire moyenne >25mmHg et une pression artrielle pulmonaire

d'occlusion

Les paramtres hmodynamiques ont t beaucoup tudis dans le but de tenter de

prdire la survie des patients. Lors d 'une analyse univarie, D 'Alonzo et al. , trouvrent

trois variables hmodynamiques prdictives de la survie des patients HT AP soient la

PAPm, la pression moyenne de l ' oreillette droite et l ' IC22. Cependant, ces valeurs

pronostiques sont reconsidrer selon le type d ' HT AP et selon la mdication administre.

Ces valeurs hmodynamiques ne sont donc pas prdictives d 'un mauvais pronostic dans

toutes les tudes et des rsultats opposs sont parfois observs. Une tude a mme

dmontr qu'une diminution de la PAPm tait associe avec une survie diminue46. Les

auteurs expliqurent qu' une diminution de la P APm pourrait tre le reflet d 'une condition

cardiaque droite plus gravement altre.

La classe fonctionnelle de l' OMS est galement prdictive de la survie des patients

HT AP. Le risque de mortalit augmente avec la dgradation de la classe fonctionnelle, et ce

indpendamment du type d'HTAP et de la mdication en cours47. galement, la tolrance l' effort est intimement relie au pronostic des patients HT AP. Miyamoto et al, ont d ' abord

document une bonne corrlation entre la consommation maximale d'oxygne recueillie

lors d'une preuve d'effort maximal sur vlo et la distance marche lors du test de marche

de six minutes (TM6)48. De plus, ils ont d~montr que la distance marche lors du TM6 tait le seul paramtre indpendamment associ avec la survie des patients HT APi parmi

plusieurs autres paramtres non invasifs tels l'ge, le sexe, la frquence cardiaque et la

saturation de l 'hmoglobine en oxygne. La V02 max des patients est galement un facteur

pronostique indpendant dans l'HTAPi49. La tolrance l ' effort corrle donc mieux avec la

classe fonctionnelle et le pronostic que ne l'est la svrit hmodynamique48-51 exprime

communment par un faible dbit cardiaque ou par une pression artrielle pulmonaire

moyenne leve.

Plus rcemment, le rle de certains paramtres l' chographie cardiaque41 ;52-55

(panchement pricardique, taille de l'oreillette droite, distension ventriculaire droite, marqueurs de fonction cardiaque droite 55) ainsi que des biomarqueurs sriques (peptide natriurtique56, troponine57, endothline-1 58, noradrnaline59, acide urique60 et GDF _15 61 )

30

ont t documents comme tant utiles lors de la stratification du pronostic de la maladie.

Ces paramtres sont complmentaires aux paramtres hmodynamiques et cliniques tel que

le test de marche ou la classe fonctionnelle dans la stratification de la svrit de la

maladie.

Traitements

Jusqu' tout rcemment, c' est--dire la fin des annes 1990, il n 'y avait aucun

traitement spcifique disponible. La thrapie conventionnelle consistait en des

anticoagulants, de l' oxygne et des diurtiques. Le pronostic de l'HTAP tait alors

globalement mauvais. Depuis le dbut des annes 2000, les thrapies dites spcifiques

disponibles ont considrablement amlior la survie des patients40 (Tableau 5).

Tableau 5. Thrapies spcifiques actuellement disponibles dans l'hypertension artrielle pulmonaire

Bloqueurs des canaux calciques Nifedipine Diltiazem Amlodipine

Drivs de la prostacycline Epoprostnol (LV.) Treprostinil (S.C., LV.) Iloprost (Inhal) (non disponible au Canada)

Antagonistes des rcepteurs l'endothline-l Bosentan Sitaxsentan Ambrisentan

Inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5 Sildnafil Tadalafil

LV., Intraveineux; S.C., Sous-cutan

31

Bloqueurs des canaux calciques

Les bloqueurs des canaux calciques ont t largement utiliss depuis le dbut des

annes 1990. Le blocage de ces canaux a pour effet de dilater les vaisseaux sanguins tant

systmiques que pulmonaires rduisant ainsi l' hypertension. Cependant, une minorit de

patients HTAP rpondent positivement aux bloqueurs calciques 10%)62. Ils sont identifis lors du test de vasorativit aigu effectu lors du cathtrisme cardiaque initial.

Un test de vasoractivit positif se caractrise par une diminution de la PAPm d' au moins

10 mmHg pour atteindre une valeur infrieur 40 mmHg et ce, en prsence d 'un dbit

cardiaque prserv 63;62. Ce test s' avre trs important car il permet d' identifier le sous-

groupe de patients bnficiant d 'un traitement long terme par bloqueurs de canaux

calciques et dont le pronostic long terme est excellent. l'inverse, l' administration de

cette thrapie chez les patients dont la vasoractivit est non significative peut aggraver leur

condition.

Drivs de la prostacycline

Plusieurs drivs de la prostacycline sont disponibles pour tenter de pallier aux

concentrations abaisss retrouvs chez les patients HT AP. En effet, cette molcule produite

principalement par les cellules endothliales permet la vasodilatation des vaisseaux

sanguins et prvient galement l'agrgation plaquettaire64 L'epoprostnol LV. est

prsentement la seule thrapie qui a dmontr une amlioration de la survie des patients

HT AP de classe fonctionnelle OMS IV65 . Cependant, l'administration de cette thrapie

comporte certains inconvnients tels que son instabilit temprature pice, sa courte

demi-vie dans le sang 6 minutes) ainsi que le risque d'infection et de blessure au site d' insertion du cathter64 Puisque cette mdication est instable pH acide, il ne peut se

prendre oralement. Un autre driv de la prostacycline, le treprostinil, qui a l' avantage de

pouvoir tre administr par voie sous-cutane, est galement utilis.

32

Antagonistes des rcepteurs l' endothline-l

L'endothline-l est un puissant composant mitogne et vasoconstricteur66. Puisque

les niveaux de cette molcule sont augments chez le patient HT AP, des inhibiteurs des

rcepteurs (ET A et ET s) de cette protine ont t dvelopps. Le bosentan, administr oralement, amliore la capacit l'exercice des patients et permet de diminuer leur risque

d'aggravation clinique par le biais de l'inhibition des deux diffrents rcepteurs. Plus

rcemment, le sitaxsentan et l' ambrisentan ont t approuvs au Canada.

Inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5

L'inhibition slective de la phosphodiestrase de type 5 permet l'augmentation de la

concentration intracellulaire de la guano SIne monophosphate cyclique67. Cette

augmentation induit la relaxation des vaisseaux sanguins et a galement un effet

antiprolifratif>8 . Comme la phosphodiestrase de type 5 est abondante et relativement

spcifique la circulation pulmonaire, les inhibiteurs de cette molcule sont de plus en plus

utiliss en HTAP. Des tudes ont dmontr l'efficacit du sildnafil69~7o et du tadalafiCl ~72 sur la tolrance l'effort et l'hmodynamique pulmonaire des patients.

Combinaisons et autres traitements

En prsence d'chec au traitement initial, la thrapie est gnralement modifie

pour un agent plus agressif (epoprostnol par exemple) ou une combinaison thrapeutique. En effet, bien que les donnes sur le sujet soient limites, la combinaison de mdications agissant sur des mcanismes d'action diffrents est susceptible de maximiser les bnfices

cliniques des patients 73. Les trois mdicaments les plus couramment utiliss (bosentan, epoprostnol et sildnafil) touchent les trois plus importantes cibles thrapeutiques de la maladie soient les voies de l' endothline, de la prostacycline et de l'oxyde nitrique

respectivement74;75. Finalement, la transplantation pulmonaire est recommande pour les

33

formes graves d'HTAP en cas d' chec au traitement mdical maximaC6. Il s' agit d'une

option de dernier recours, car la survie des patients sur trois et cinq ans est de 550/0 et 45%

respectivement77 et le temps d'attente est gnralement de un deux ans.

Impact des traitements dans l 'HT AP

Les traitements spcifiques permettent donc aux patients HTAP d'amliorer tant

leur survie, leur tolrance l' effort et leur classe fonctionnelle 78. Ils ont t dvelopps en

lien avec la dysfonction endothliale qui caractrise la maladie et permettent maintenant aux patients d'obtenir une survie trois ans de plus de 80%46~79-81. En l'espace de quelques annes, l'HTAP est passe d'une maladie fatale et mauvais pronostic une maladie qui

tend se chroniciser. Nanmoins, une majorit de patients demeure en classe fonctionnelle OMS III malgr les traitements spcifiques actuels. Deux symptmes de la maladie

persistent donc de faon relativement marque chez plusieurs patients: la dyspne et

l'intolrance l'effort. Tel que mentionn auparavant, ces symptmes sont susceptibles d'affecter significativement la qualit de vie des patients HT Ap40~82 ~ 83.

Tolrance l'effort

Tel qu'il a t mentionn prcdemment, la capacit l'effort corrle mieux avec la

classe fonctionnelle et le pronostic que ne l' est la svrit hmodynamique. La capacit

l'effort est value au moment du diagnostic de la maladie de mme que lors du suivi des

patients. Elle se mesure communment de deux diffrentes faons, soit avec la distance

marche lors du TM6 et avec la consommation maximale d'oxygne (V02max) obtenue lors

de l'preuve maximale progressive sur vlo. Le TM6 consiste parcourir la plus grande

distance possible la marche en six minutes. Ce test se droule dans un corridor calme, sur

un parcours long de 30 mtres84. Il est plus susceptible de reflter le niveau fonctionnel des

patients lors de leurs activits de la vie quotidienne, puisqu' ils choisissent eux-mmes leur

rythme de marche. Complmentaire au TM6, l'preuve maximale sur vlo consiste

34

fournir un effort correspondant au maxImum de la capacit de l' individu sur vlo

stationnaire85 . Ce test est progressif, c ' est--dire qu' il augmente graduellement en intensit

et qu' il inclut l ' analyse des paramtres ventilatoires et cardiovasculaires de faon continue.

Plusieurs facteurs sont responsables de la faible tolrance l ' effort dans l'HTAP. Il est par

contre important de bien comprendre la rponse physiologique nonnale lors d'un exercice

avant de pouvoir identifier les anomalies dans l 'HT AP.

Rponse physiologique aigu normale l'exercice

Lors d'un exercice physique, les besoins nergtiques musculaires augmentent86. Le

muscle ne contient qu'une faible quantit d'adnosine triphosphate (ATP), source d' nergie musculaire. Comme cette quantit n'est suffisante que pour produire une activit

musculaire de quelques secondes, la production d'ATP doit tre constamment renouvele87.

Le cur et les poumons fonctionnent donc de concert pour pennettre aux muscles de

recevoir l'oxygne et les lments ncessaires la production d'A TP ainsi que d'liminer

les dchets. En effet, plus de 85% du dbit sanguin est alors ddi aux muscles

comparativement 15-20% au repos88;89. L'exercice physique se quantifie globalement par

une augmentation de la consommation d'oxygne (V02 ). La V02 max atteinte par un individu

lors d'un test d'effort maximal est le meilleur paramtre refltant sa tolrance l'effort9o.

La V02

se mesure l'aide du volume et du contenu en O2 de l'air expir:

o VE correspond la ventilation minute, F 102 la mesure directe de la fraction d'oxygne de l'air inspir (habituellement 0.2093) et F E02 la mesure directe de la fraction d'oxygne de l'air expir.

35

La V02

peut galement s' exprimer selon la loi de Fick9o. On remarque alors que les

deux principaux dterminant de l' augmentation de la V02 sont le dbit cardiaque aInSI que

la diffrence artrio-veineuse d' oxygne en priphrie:

o V02 correspond la consommation d'oxygne totale, Q au dbit cardiaque (produit de la frquence cardiaque et du volume d' jection systolique) et Diff(a-v)0 2 la diffrence entre le contenu en oxygne du sang artriel et du sang veineux, refltant la quantit d' oxygne

prleve par les tissus en priphrie.

Le lien qui existe entre la V02 , les poumons (ventilation), le cur (dbit cardiaque), le transport d'oxygne et l'utilisation priphrique (muscles) de cet oxygne sont schmatiss la Figure 4.

Travail

Figure 4 : Schmatisation de la consommation d'oxygne (V02 ) Les poumons absorbent l ' oxygne contenu dans l'air, puis le cur et les vaisseaux le transporte vers la priphrie o il sera utilis par les muscles sollicits. Les dchets ainsi produits, dont le dioxyde de carbone (C02), retournent vers les poumons par la circulation systmique puis pulmonaire o ils seront excrts hors du corps. V0

2 : Absorption d'oxygne par les poumons; VC02 : Expulsion de dioxyde de carbone par

les poumons; Q02: Consommation d'oxygne en priphrie; QC02: Production de dioxyde de carbone en priphrie;

36

Rponse cardio-vasculaire

Le dbit cardiaque augmente de faon linaire avec l' augmentation de la charge de

travail9o . Lors d'un effort intense, le dbit sanguin augmente de quatre c~nq fois par rapport aux valeurs de repos. Cette lvation de dbit cardiaque est tributaire des

changements de volume d'jection systolique et de frquence cardiaque. Le volume d'jection systolique augmente de faon curvilinaire avec la charge de travail jusqu' environ 50% de celle-ci, n' augmentant que lgrement par la suite91 . L'augmentation

subsquente du dbit cardiaque dpend alors en grande partie de la frquence cardiaque. qui

s'lve linairement avec la charge de travail et avec la consommation d' oxygne92.

L'augmentation de dbit cardiaque est galement associe une redistribution

sanguine au profit des muscles produisant le travail93 . Cette redistribution est cause

notamment par la noradrnaline et par l' activation du systme nerveux sympathique94. Ces

deux mcanismes sont responsables de stimuler le muscle lisse des artres destines aux

reins, au foie l' estomac et aux intestins, favorisant ainsi une vasoconstriction locale au

niveau de ces organes. Ce phnomne physiologique permet ainsi aux muscles qui

travaillent de recevoir une quantit accrue de sang lors d'un effort physique de plus ou

moins longue dure. Contrairement aux viscres, les fibres sympathiques effet

vasoconstricteur au niveau des muscles actifs sont inhibes au profit de celles responsables

de la vasodilatation. Le dbit sanguin musculaire est alors slectivement augment. De

plus, la baisse de la pression partielle en O2 (P02) combine l'augmentation de la

noradrnaline, de la production de CO2, de la temprature locale et au stress de l' intima

cause par l' augmentation du dbit sanguin stimulent la production d'oxyde nitrique (NO) favorisant galement la vasodilatation des artres et artrioles95 . galement, l' oxyde nitrique diminue l' agrgation plaquettaire dans le but de permettre la fonction

endothliale de conserver son intgrit.

Ces adaptations expliquent l' augmentation essentiellement linaire de la pression

artrielle systolique avec le dbit cardiaque l'effort9o. l'inverse, la pression artrielle

37

diastolique n'est que trs peu module l'exercice, puisqu'elle reprsente la pression

artrielle systmique lorsque le cur est en diastole, c' est--dire au repos.

Rponse ventilatoire

l'exercice, la ventilation, qui est le produit du volume courant et de la frquence

respiratoire, est capable d'augmenter de faon considrable. Sa valeur peut parfois atteindre

15 25 fois celle de repos90. Lors d'un effort modr, l' augmentation de la ventilation est

principalement attribuable ' l' augmentation du volume courant, tandis que lors d'un effort plus intense, elle est plutt attribuable l' augmentation de la frquence respiratoire.

L' augmentation de la ventilation est proportionnelle l' augmentation de la V02 jusqu' au seuil ventilatoire, aprs quoi elle augmente de faon disproportionne96 (Figure 5).

38

1

20 JO.2

1680 G20 2160 2400

Figure 5 : tablissement du seuil ventilatoire (selon les critres de Wassennan97) Pour tablir le seuil ventilatoire (AT), on recherche premirement un point de dflection dans la courbe de production de dioxyde de carbone (VC02), correspondant une augmentation disproportionne de cette dernire. Cette dflection est normalement situe l'endroit o le Respiratory Exchange Ratio (RER) s'lve au-dessus de 1,0, correspondant une VC02 dpassant la consommation d'oxygne (V02 ). galement, le seuil ventilatoire est normalement situ dans une portion o l'quivalent ventilatoire pour le C02 (VE /VC02 )

est stable alors que l'quivalent ventilatoire pour 1'02 (VE/V02) augmente. partir de ce

point prcis, la ventilation (VE) augmente de faon disproportionne par rapport la V02 , tout comme les niveaux de lactates et de VC02 96;98.

VC02

: Production de dioxyde de carbone du corps (L/min); V02 : Consommation d'02 du corps (L/min); RER: (Respiratory Exchange Ratio) Il correspond au ratio production de C02 sur la consommation d'02 (VC02 /V02); VE: Ventilation (L/min); AT (Anaerobic

Th resh 0 Id)

39

Rponse musculaire priphrique

Les augmentations combines du DC et de la ventilation l ' exercice sont ddies

fournir la quantit et la qualit de sang ncessaire aux muscles squelettiques dans le but

d' en favoriser leur bon fonctionnement. Il est par contre impratif que le muscle conserve

une intgrit optimale dans le but de rpondre efficacement l ' augmentation de ce dbit

sanguin. La tolrance l ' effort dpend non seulement de la capacit du corps faire

circuler le sang et effectuer les changes gazeux au niveau pulmonaire, mais galement

la capacit du muscle priphrique de rpondre l ' augmentation du travail reqUIS.

Certaines caractristiques musculaires dites normales permettent donc au muscle

priphrique de fonctionner de faon optimale en rponse l ' exercice.

Le muscle squelettique

Le tissu musculaire se divise en trois diffrents types soit le muscle cardiaque, le

muscle lisse et le muscle squelettique. Ce dernier a comme principale fonction le

mouvement, mais il est galement important dans la stabilisation du corps, la posture et

dans la production de chaleur. Le muscle squelettique comporte gnralement les quatre

caractristiques principales: il est excitable (rpond un stimulus lectrique ou un potentiel d'action), contractile, extensible et lastique9o Nous recrutons et contrlons ce type de muscle grce au systme nerveux central et aux structures proprioceptives

comprises dans le muscle lui-mme et dans les tendons les rattachant aux os. La contraction

musculaire ncessite une cascade de phnomnes tout aussi importants les uns des autres99

Premirement, lors d'un mouvement volontaire, un potentiel d'action issu du systme

nerveux central atteint les fibres nerveuses causant la libration de calcium par une

structure musculaire intrinsque appel le rticulum sarcoplasmique. Le calcium ainsi

libr s' attache une protine appel troponine. l'aide de l'A TP, la configuration ainsi modifie de la troponine permet aux autres protines contractiles musculaires, l' actine et la

myosine, d'exercer leur fonction principale. En effet, ces deux dernires protines

musculaires majeures forment des ponts capables de gnrer une tension. Elles permettent

40

de moduler la longueur du muscle et ainsi de crer un mouvement90 . Tel que mentionn

prcdemment, le renouvellement continuel de l'A TP est ncessaire la contraction

musculaire. Les fibres musculaires contiennent trois diffrents systmes capables de

produire de l'A TP soient: le systme cratine phosphate, la glycolyse et la phosphorylation

oxydative1oo. Nous sommes alors en mesure d' effectuer des mouvements fluides , saccads,

puissants, de courte ou de plus longue dure. Pour ce faire le muscle est compos plusieurs

type de fibres qui possdent des caractristiques diffrentes. Les spcificits principales des

trois types de fibres musculaires sont numres dans le Tableau 6.

Tableau 6. Caractristiques des principales fibres musculaires du muscle squelettique

'1 ,:~~i~,~:l}:~ Type 1 Type lIa Type Ilx Capacit oxydative leve Modre Faible Capacit glycolytique Faible leve Trs leve Mtabolisme Anarobie Anarobie

Arobie longue dure courte dure

Surface de chaque fibre 2000 4000 ~m2 2000 6000 ~m2 2000 10 000 ~m2 Rsistance la fatigue leve Modre Faible Seuil d' excitation Faible Moyen lev Dure de contraction 100 ms 50-90 ms 40 ms

Force/Unit motrice Faible leve leve Densit Capillaire leve leve Faible Adapte de Tldov et al 101

Le choix du type de fibre recrut par le systme nerveux central dpend du type de

mouvement effectu. Les fibres de type l seront prfrentiellement recrutes dans une plus

grande proportion lors d'un effort de moins grande intensit, mais de longue dure, alors

que les fibres de type IIx seront recruts lors d'un mouvement de courte dure et de grande

puissance. En effet, les fibres de type l sont dites endurantes et rsistantes la fatigue. Ce

type de fibre a comme source d ' nergie principale le mtabolisme de type arobie, c ' est--

41

dire qu' il utilise l' nergie produite par l' oxydation des nutriments disponibles tels les

glucides et les lipides 102. Les fibres de type IIx sont plus puissantes, mais galement plus

fatigables rapidement. Ces fibres sont dites anarobiques, puisqu'elles dpendent en

majeure partie des substrats nergtiques intramusculaires. Les fibres de type lIa sont des fibres intermdiaires alliant les deux mtabolismes susmentionns. La proportion type du

muscle quadriceps d'un individu sdentaire en bonne sant est de 47% et 53% pour les

fibres de type 1 et II (a et x) respectivement103 . Cette proportion peut varier selon la gntique et l'entranement104. Le muscle squelettique possde une excellente capacit

d' adaptation. Cette caractristique s'avre trs importante puisqu' en prsence d'une

faiblesse musculaire, le muscle squelettique d 'un sujet sdentaire en bonne sant a la capacit de retrouver sa fonction normale grce l' entranement105;106. En effet, plus une

masse musculaire importante est sollicite, plus elle est efficace lors de l'exercice. Un

muscle bien vascularis, c'est--dire possdant une grande densit de capillaires, sera aussi

plus efficace l' effort. Finalement, l'activit adquate ainsi que la prsence en quantit

suffisante de mitochondries et de certaines enzymes sont ncessaires au fonctionnement

musculaire normal et adquat.

Fatigue musculaire

La contraction musculaire est possible tant et aussi longtemps que le muscle est

stimul par le systme nerveux central et contrl par les structures intrinsques

musculaires. Cependant, la contraction musculaire n'est pas illimite. Tt ou tard, la fatigue

musculaire apparatra. Par dfinition, la fatigue musculaire rsulte en une perte de force ou

de puissance temporaire en rponse un effort volontaire engendrant une perte de

performance 90. L'apparition de la fatigue dpend de plusieurs facteurs propres la nature

mme de l'exercice (type, intensit, dure) mais galement de la composition musculaire et du niveau d'entranement de chaque individu 90. La fatigue peut se subdiviser en deux

parties distinctes, soit la fatigue centrale et la fatigue priphrique.

42

Fatigue centrale

La fatigue centrale se dfinit comme la rduction progressIve des dcharges

neurales volontaires du systme nerveux central aux muscles durant l' exercice9o. Cette

rduction n' est pas influence par la dcharge neurale rflexe provenant des muscles

priphriques vers le systme nerveux central appele galement rtroaction affrente107.

La motivation, l'tat de fatigue gnral et la capacit de rsistance la douleur lors d'un

effort sont des facteurs subjectifs pouvant contribuer moduler ces dcharges neurales. La perception personnelle de l' effort physique est galement un facteur important dans

l' apparition de la fatigue centrale. En effet, la libration de catcholamines tel l' adrnaline

et la noradrnaline augmente de faon plus importante lorsque l' effort demand parat

difficile 1 08. Plus la quantit de catcholamines sera grande, plus l' augmentation du rythme

cardiaque, de la pression artrielle systmique et de la ventilation seront disproportionns

par rapport au niveau d ' effort requis. Une perception personnelle exagre par rapport un

exercice donn mne donc un niveau de stress physiologique lev et ultimement une

fatigue systmique prmature.

Fatigue priphrique

La fatigue priphrique se dfinit par la perte de force et de puissance qui sont tous

deux indpendantes du systme nerveux central. Bien que la maj orit des vidences se rapportent ce type de fatigue, les facteurs causant la fatigue priphrique sont multiples et

complexes. Lors d'un exercice de faible intensit, l'ATP produite dans le muscle

squelettique provient principalement de la phosphorylation oxydative et les fibres de type 1

sont alors prfrentiellement sollicites109. Les principaux substrats nergtiques alors

utiliss sont les hydrates de carbone et les triglycrides87 . Cependant, lors d'un exercice

d'intensit modre, l'interaction de plusieurs systmes produisant l 'ATP devient

ncessaire et le seul recours au mtabolisme arobie et aux fibres de type 1 ne suffit pas lors

d'un effort de trs haute intensit.

43

Effort d 'intensit leve et de courte dure

Lors d'un exercice de courte dure mais de grande intensit, le recrutement de fibres

de type plus fatigables et non oxydatives est alors requis. Le mtabolisme anarobie, alors

sollicit, entrane. une diminution d'ATP, de cratine phosphate et de pH ainsi que

l'accumulation d' ions W et de phosphate inorganique au niveau du muscle 102. La

diminution du niveau d'ATP pourrait, elle seule, contribuer l' apparition de la fatigue,

car elle entranerait une diminution de la capacit du muscle produire une force et

galement compromettrait le fonctionnement normal du rticulum sarcoplasmique.

Cependant, comme la quantit d'ATP diminue rarement en de de 60 70% du niveau

initial Il 0, il est plus probable que la fatigue priphrique soit attribuable des facteurs

propres l'utilisation de cet ATP plutt qu' sa simple diminution de concentration1ll .

La maj orit des vidences de fatigue se rapportent aux effets de l'accumulation des ions H+ au niveau musculaire112 . Ceci provoque l'altration du couplage actine-myosine, de

la glycolyse et de la production de calcium, de mme que l'inhibition du couplage du

calcium la troponine et l'augmentation du seuil minimal de calcium requis ncessaire la

contraction musculaire. galement, lorsque le flux de la glycolyse est augment, c' est--dire lorsque la demande envers ce systme de production d' ATP est trs important, le

pyruvate doit accepter un ion H+ car sa production excde la capacit du systme de

transport de ces ions du sarcoplasme vers la mitochondrie. Le produit ainsi form sera du

lactate. Ce mtabolite entrane une acidose mtabolique ainsi qu'une fatigue musculaire

lorsqu'il est accumul en grande quantit. Le recrutement du mtabolisme anarobie aux

dpends du mtabolisme arobie n'explique pas compltement l'accumulation de l'acide

lactique au niveau musculaire. Ceci dpend galement du type de fibres recrut, car

certaines enzymes prsentes dans les fibres de type II sont en mesure de favoriser, par

exemple, la formation de lactate, et ce indpendamment de la disponibilit de l'oxygne.

Finalement, d'autres sites faisant parti de la squence du couplage

excitation/contraction sont en mesure d'expliquer en partie l'apparition de la fatigue

musculaire lors d'un effort intense de courte dure. Des anomalies au niveau du potentiel

44

de repos de la membrane cellulaire musculaire ainsi que l' augmentation de la dure du

potentiel d' action peuvent altrer la production de calcium par le rticulum sarcoplasmique

et diminuer la force contractile musculaire110;1 13;11 4.

Effort de faible intensit et de longue dure

Lors d 'un exercice prolong, d 'autres facteurs tels que l' puisement des rserves de

glycogne musculaire 1 15 et hpatique, la diminution de glucose sanguin, la dshydratation

et l' lvation de la temprature corporelle sont galement en mesure d ' induire une fatigue .

Suite un effort prolong, une fatigue persistante pourrait galement affecter la squence

du couplage excitation/contraction cause d 'une production excessive de drivs ractifs

de l'oxygne ou bien cause de la prsence prolonge d'une grande concentration de

calcium intra cellulaire116;117. Les mcanismes induisant la fatigue ne sont pas encore

compltement lucids et les facteurs apparaissant lors d ' effort de longue dure sont en

mesure d' induire tant une fatigue centrale que priphrique.

Impact de lafatigue sur la tolrance l'effort

La fonction musculaire est intimement relie aux fonctions ventilatoires et cardio-

vasculaires puisqu'elles seront influences en prsence de fatigue. L'acidose mtabolique,

autrefois mesure par la prsence de lactates dans le sang, est maintenant dcele l' aide

des paramtres ventilatoires expirs118 . L ' acidose mtabolique concide avec le seuil

ventilatoire caractris par une augmentation disproportionne de la production de C02

(VC02

) (Figure 5). ce point prcis, les besoins nergtiques musculaires dpassent la capacit du mtabolisme arobie. Pour permettre la continuit de l' exercice, le systme

anarobie doit se mettre en branle, ce qui entrane la libration accrue d'acide lactique119 .

L' augmentation de la production de CO2 est explique en partie par le tamponnage de

l' acide lactique par le bicarbonate de sodium9o La ventilation est alors son tour

augmente dans le but de librer cet excs de C0296. Une plus grande ventilation sous

45

entend un travail des muscles respiratoires plus grand. Le cur doit donc alors augmenter

son dbit vers ces muscles tout en continuant d' assurer l ' acheminement sanguin ncessaire

aux autres muscles qui travaillent. La fatigue musculaire priphrique augmente donc le

travail cardiaque et ventilatoire.

Les mcanismes responsables de l' apparition du seuil ventilatoire demeurent

toutefois incertains12o. L' apparition de l' acide lactique n 'est pas uniquement le rsultat d' un

apport inappropri en oxygne. De mme, l' puisement des rserves de glycogne

musculaire121 et hpatique, la diminution du glucose sanguin, la dshydratation et

l ' augmentation de la temprature corporelle sont d' autres facteurs pouvant mener la

fatigue musculaire pour un effort de plus longue dure. Nanmoins, l ' acidose mtabolique

et la fatigue tant centrale que priphrique influencent largement la capacit l' effort des

individus.

Rponse physiologique aigu l'exercice dans l'HTAP

Au cours des dernires annes, plusieurs investigateurs ont tent d' identifier les

facteurs menant l ' apparition de la dyspne et de l' intolrance l ' effort dans l 'HTAP.

Cependant, ces facteurs ne sont pas encore compltement lucids. Des anomalies ont par

contre t identifis tant au niveau de la fonction cardio-respiratoire que musculaire.

Anomalies cardio-vasculaires

Le remodelage et la vasoconstriction des vaisseaux artriels pulmonaires font en

sorte d' accrotre la post charge du ventricule droit122. De plus, le niveau d'hypertension

pulmonaire s' lve gnralement de faon disproportionne l' effort. Ceci rsulte en une

diminution importante du volume d' jection systolique. La frquence cardiaque devient alors le dterminant le plus important dans l'augmentation du dbit cardiaque l'effort. Les

patients HT AP sont galement aux prises avec une rponse chronotropique altre

46

l' effort. Leur frquence cardiaque tarde donc s' acclrer et n ' atteint pas les valeurs

maximales prdites 122. L'augmentation du dbit cardiaque est donc limite aussi bien par

des anomalies du volume d' jection que de la frquence cardiaque. Lors d'un test maximal, ces anomalies rsultent en une diminution de la frquence cardiaque maximale et une

diminution du ratio V02 /FC (appel pouls d ' oxygne), reflet du volume d' jection systolique. Finalement, la redistribution vasculaire priphrique n' est pas compense par

une augmentation suffisante du dbit cardiaque et la pression artrielle systolique

n' augmente que trs peu l' effort49. Ultimement, ces altrations mnent une diminution

de la V02 max ainsi qu'un ratio V02 /charge d ' exercice diminuel22

.

Anomalies ventilatoires

Le remodelage vasculaire pulmonaire est galement responsable d 'une rponse

ventilatoire anormale au cours de l'exercice, notamment en causant une capacit de

diffusion de l'oxygne diminue. Ce remodelage vasculaire a aussi comme consquence de

crer des anomalies ventilation-perfusion123;124. Certaines zones ventiles reoivent une

perfusion inadquate rsultant en un espace-mort alvolaire. Concrtement, cela signifie

que le patient HTAP doit ventiler une plus grande quantit d'air afin de pouvoir liminer le

CO2 produit lors d'un effort physique. De plus, les patients HTAP prsentent frquemment

une hypocapnie chronique 125. Ces anomalies s'observent lors de l'preuve d'effort par un

ratio VE /VC02

augment et une pression tl-expiratoire en CO2 abaisse l'exercice122;126.

D'autre part, le seuil ventilatoire apparat plus tt chez le patient HT AP. La production de

CO2 pour une charge donne est donc excessive augmentant encore davantage la charge de

travail respiratoire. Finalement, on remarque une augmentation de la diffrence alvolo-

artrielle en oxygne (PA_a02)127-129.

47

Anomalies musculaires priphriques: Autres maladies chroniques

D'un point de vu clinique, les patients HT AP semblent partager plusieurs

symptmes, tant l ' exercice qu' au repos, avec des patients aux prises avec la maladie

pulmonaire obstructive chronique ainsi qu' avec une insuffisance cardiaque. Plusieurs

anomalies musculaires ont d'ailleurs t dcrites dans ces conditions. Premirement, ces

patients ont une surface musculaire de la cuisse qui est proportionnellement plus rduite

que ne l' est le poids corporeI130;131. galement, une diminution de la proportion de fibres musculaires oxydatives (type 1) au profit d 'une augmentation de fibres de type IIx, ainsi qu'une atrophie des fibres de type l et lIa sont observes au niveau de la cuisse132-134. De

plus, le niveau de capillaires par unit de surface musculaire est diminu chez les patients

atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique comparativement aux sujets tmoins sdentaires 132. Enfin, le profil enzymatique du muscle de ces patients diffre galement des

sujets tmoins. Une diminution de l'activit de certaines enzymes oxydatives (Citrate Synthase, 3-hydroxyacyl-CoA dshydrognase, Succinate Dshydrognase) est galement documente 135; 136. Ces changements morphologiques occasionnent des anomalies au niveau

fonctionnel musculaire telles une faiblesse et une endurance musculaire diminue, ainsi

qu'une fatigue plus importante et persistante aprs un effort physique 13 1;137.

Anomalies musculaires priphriques en HTAP

Beaucoup d'tudes se sont attards l'impact des paramtres hmodynamiques

dans le but de pouvoir expliquer la faible tolrance l ' effort dans 1 ' HT AP. Les faibles corrlations existantes entre la svrit hmodynamique de la maladie et la tolrance

l' effort suggrent que d' autres facteurs sont impliqus dans la physiopathologie de

l'exercice en HTAp48;122. Par analogie la dysfonction musculaire documente dans la

maladie pulmonaire obstructive chronique et l ' insuffisance cardiaque gauche, il apparat

plausible que 1 'HTAP soi~ associe une atteinte musculaire priphrique. Peu d ' informations sont prsentement disponibles concernant cette composante chez les

48

patients HT AP. Nanmoins, la chronicit des changements systmiques tels un faible dbit

cardiaque, l'inflammation systmique37;138, l'hyperractivit sympathique l39, l'hypoxmie

ainsi qu'un faible niveau d'activit consquent ces changements pourraient altrer la

fonction musculaire. Quelques tudes ont tout d' abord mis en vidence qu'une proportion leve de patients HT AP devaient mettre un terme leur test d' effort maximal en raison de douleurs et de faiblesses subjectives des membres infrieurs122;140;141. galement, Palange et al. ont mis 1 'hypothse que l' augmentation exagre de la ventilation observe lors de

l' effort physique pourrait entre autre reflter l' accumulation prcoce d'acide lactique

dcoulant de possibles anomalies musculaires priphriques 142. Myers et al. ont rapport

que les patients HT AP taient aux prises avec une musculature respiratoire plus faible que

les sujets contrles143. Au terme de cette tude, les auteurs ont stipul que cette dysfonction musculaire pourrait reflter une faiblesse musculaire gnrale dans la maladie. De faon

similaire, la faiblesse musculaire volontaire du membre suprieur chez les patients HT AP a

t rapporte144. Cependant, l' tude spcifique du membre suprieur n' est pas idale

puisque dans d'autres maladies chroniques telle que la MPOC, cette fonction musculaire est

demeure mieux prserve que celle du membre infrieur145. Le membre infrieur est

d'ailleurs plus propice tudier puisqu'elle reprsente une masse musculaire importante et

trs fonctionnelle lors des activits de la vie quotidienne. Tel que mentionn auparavant,

l' intgrit musculaire est trs importante et est en mesure de grandement influencer la

capacit l'effort des patients souffrant d'HTAP. Jusqu' maintenant, aucune donne

n'existe en HTAP relativement la force involontaire ainsi qu' la morphologie musculaire

des patients et mritent donc d'tre investigues.

L'activit physique dans l'HTAP

L'exercice physique apparat tre un moyen efficace d'amliorer la fonction

musculaire priphrique des patients atteints de maladies cardiaques et respiratoires chroniques146-148. En effet, de larges tudes randomises ont dmontrs qu'un programme

de radaptation amliorait la qualit de vie et la tolrance l'effort des patients souffrant

maladie pulmonaire obstructive chronique et d'insuffisance cardiaque gauche149-151. Chez

49

les patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique, des amliorations au niveau

musculaire priphrique ont rsult en des amliorations de la tolrance l'effort sans qu'il

n'y ait d'amliorations au niveau de leur fonction respiratoire 1 52. Les amliorations

priphriques relates dans cette maladie comprenaient 1 'hypertrophie des fibres

musculaires, l ' augmentation de l' activit des enzymes oxydatives et de la capillarit, ainsi

que la diminution de l'accumulation htive d ' acide lactique l'exercice132;l47;148J 53.

D ' ailleurs, la radaptation fait dornavant partie intgrale de l ' approche thrapeutique

globale de ces deux maladies154;155.

Jusqu' tout rcemment, l'exercice physique tait contre-indiqu dans l' HTAP. Ce

genre de thrapie n'tait pas considr comme un traitement appropri et scuritaire. Ceci

s'expliquait entre autres par le fait que les patients HT AP augmentent leur P APm de faon

exagre l ' effort, ce qui pouvait court terme augmenter le risque de syncope et de mort

subite. Cependant, une tude rcente suggre qu'un programme d' exercice supervis ayant

un mode et une intensit adapts la maladie pourrait tre un bon moyen d'augmenter la

tolrance l'effort des patients HTAp156. Malgr le fait que ce programme tait intensif, il

fut bien tolr et s'est avr scuritaire pour les patients. Tout comme dans l'insuffisance

cardiaque, l'amlioration de la tolrance l ' effort des patients suite au programme n'a pas

t relie l'amlioration des paramtres hmodynamiques de repos tels que le dbit

cardiaque ainsi que la pression artrielle pulmonaire. Une tude ralise par Coats et al. , a

dmontr que l'amlioration de la tolrance l'effort de patients souffrant d'insuffisance

cardiaque suite un programme de radaptation tait relie de meilleurs changes gazeux

et un mtabolisme musculaire amlior, une meilleure efficacit respiratoire et

l ' augmentation de la masse musculaire 1 57. Des amliorations musculaires priphriques

semblables pourraient expliquer l'amlioration de la tolrance l'effort des patients HT AP

dans l'tude de Mereles et al. Cependant, les mcanismes menant l'amlioration de la

capacit l'exercice des patients HTAP n'y ont pas t explors et demeurent donc, ce

Jour, Inconnus.

Outre ses effets bnfiques sur la composante musculaire priphrique, la pratique

rgulire de l'activit physique est susceptible de procurer plusieurs autres avantages aux

50

patients souffrant d'HTAP incluant: le maintien du poids corporel, l ' amlioration de la

tolrance au glucose et du profil lipidique, l ' estime de soi et le bien tre gnral 158)59. Ces

avantages sont de plus en plus pertinents compte tenu de l' amlioration rcente du

pronostic vital long terme de l'HTAP. Une revue rcente stipule d' ailleurs que l' exercice

physique devrait dornavant faire partie intgrante de l' algorithme de traitement en

HTAp 160.

Problmatique

La littrature a permis de