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3. Le traitement ambulatoire de l’embolie pulmonaire
Jean-Marc Chauny
Traitement Ambulatoire de
l’Embolie Pulmonaire
AMUQ 2013
Jean-Marc Chauny MD MSc CSPQ
Aucun conflit à déclarer
• Cette présentation peut contenir de l'information sur des indications et/ou des instructions qui diffèrent de l'utilisation approuvée des produits offerts au Canada.
• Pour des renseignements complets sur les produits, veuillez consulter les monographies respectives des produits, accessibles sur le site Web de Santé Canada http://webprod.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/language-
langage.do?url=t.search.recherche&lang=fra
2
Cas simple
Patient de 32 ans, bonne santé
Entorse de cheville
Douleur pleurétique avec légère
dyspnée
Examen normal
Carto V/Q: haute probabilité d’EP
Traitement?
3
Pourquoi anticoaguler?
1. Le caillot actuel dans le poumon?
2. Le caillot dans la jambe avant qu’il
n’aille au poumon?
3. Le sang non coagulé avant qu’il ne
forme de nouveau caillots?
4
5
6
7
Pronostic et stratification
Modification de l’approche diagnostique
◦ Investigation au chevet
◦ Investigation externe
◦ Tolérance à l’imprécision
Et thérapeutique
◦ Traitement ambulatoire
◦ Réanimation
◦ Thrombolyse
Risque de récidive post traitement
8 Hippisley-Cox J et al. Development and Validation of Risk Prediction Algorithm (QThrombosis) to
Estimate Future Risk of Venous Thromboembolism BMJ 2011;343:d4656
Pronostic et stratification
Dimension du caillot
Reserve du patient
Selon la présence d’autres caillots
◦ TPP persistante?
Risque de développer d’autres TPP
◦ Non provoquée (idiopathique ou spontanée)
◦ Cancer
◦ Thombophilie
9 Volschan, A., et al. (2009). Arq Bras Cardiol 93(2): 135-140.
Simpson, E. L et al. (2009). Health Technol Assess 13(2): iii, ix-x, 1-91
Épisode aigu: Traitement
Risque de récidive?
Probabilité qu’un traitement diminue ce
risque
Probabilité que cette diminution aide le
patient
Sans provoquer d’inconvénients
Que le patient n’accepte pas
10 10
Volschan, A., D. Albuquerque, et al. (2009)
Simpson, E. L., M. D. Stevenson, et al. (2009)
Taille du caillot
11
Pronostic: Le modèle de PESI Pulmonary Embolism Severity Index
Variable Pointage
Âge En années
Sexe masculin + 10
Cancer + 30
Insuffisance cardiaque + 10
MPOC + 10
Pouls > 110 + 20
TA systolique < 100 + 30
RR >30 + 20
Température <36 + 20
Altération de l’état de conscience + 60
Saturation de moins de 90% + 20
12
Aujesky, D., A. Perrier, et al. (2007). J Intern Med 261(6): 597-604.
ROC curve: Mortalité à 30 jours
PESI et Score de Genève
Jiménez D et al. Chest 2007;132:24-30 13
Pronostic: Le modèle de PESI
simplifié Pulmonary Embolism Severity Index
Variable
Âge >80
Cancer
Insuffisance cardiaque
Pouls > 110
TA systolique < 100
Saturation de moins de 90%
14 Jimenez D et al. (2010) Arch Intern Med. August 9, 2010;170(15):1383-9.
Righini, M.et al. (2011). Journal of Thrombosis and Haemostasis 9(10): 2115-2117.
Modèle simplifié: 1 point par variable
• Faible risque: 0
• Risque non faible: 1 point et plus
Jimenez, D. et al. Arch Intern Med 2010;170:1383-1389.
ROC Curve de la Mortalité à 30 jours: PESI Original et Simplifié
15
Pronostic: Le modèle de PESI et sPESI Pulmonary Embolism Severity Index
16 Venetz, C., D. Jimenez, et al. (2011) Thromb Haemost 106(3): 423-428.
• Modèle PESI: Addition des points
≤ 65 classe I, très faible risque;
66–85 classe II, faible risque;
86–105 classe III, risque intermédiaire;
106–125 classe IV, risque élevé;
>125 classe V, risque très élevé.
• Modèle simplifié: 1 point par variable
Faible risque: 0
Risque non faible: 1 point et plus
Pronostic: En plus du Modèle PESI
17
Stein, P. D. (2011). Am J Cardiol 107(5): 774-777.
Spirk, D., (2011). Thromb Haemost 106(4).
Sam, A., D (2011). Eur Respir J 37(4): 762-766.
Nordenholz, K., J. (2011). J Emerg Med 40(1): 95-102.
Lankeit, M., V (2011) Chest.
Jiménez, D.(2011) Thorax 66(1): 75-81.
• Marqueurs cardiaques ↑
(troponines, CK-MB et BNP)
• Choc Index >1 (Pouls / TA Syst.)
• Mesure du VD à l’Angioscan ou à
l’échocardiographie
Scores pronostiques de bas risque
PESI et PESI simplifié (Aujesky 2007, Jiménez 2010)
HESTIA criteria (Zondag 2009)
Genève et Genève simplifié (Chunilal 2003, Kloj 2008))
LR-PED rule (Barra 2012)
GRACE (Paiva 2013)
SHOCK Index (Sam 2011)
Agterof (Agterof 2011)
Uresandi (Uresandi 2007)
18
Réservés pour les patients à faible
risque
Les outils prédictifs ne sont pas parfaits
PESI(s) = 0
Bonne réserve CV
Absence de caillot résiduel
19
Erkens, P. M. G. et al. (2011) Thrombosis Research
Aujesky, D., et al. (2011) Lancet 378(9785): 41-48.
Otero, R., F. Uresandi, et al. (2010). Thromb Res 126(1): e1-5.
Traitement ambulatoire
Faible risque de saignement
Pas d’autres indication d’être hospitalisé
Absence de besoin d’analgésie
parentérale ou d’oxygène
Support social
20
Erkens, P. M. G. et al. (2011) Thrombosis Research
Aujesky, D., et al. (2011) Lancet 378(9785): 41-48.
Otero, R., F. Uresandi, et al. (2010). Thromb Res 126(1): e1-5.
Traitement ambulatoire
Avec une clientèle bien choisie
Impact majeur sur les couts
21
Barra, S. N., et al. (2013). "A Review on State-of-the-Art Data Regarding Safe Early
Discharge Following Admission for Pulmonary Embolism: What Do We Know?" Clin
Cardiol 36(9): 507-515.
.
Traitement ambulatoire
Hestia criteria Instabilité hémodynamique (Pls > 100 ou TAS < 100)?
Thrombolyse ou Embolectomie?
Haut risque de saignement?
O2 pour saturation > 90% > 24 h?
EP per anticoagulation?
Besoin de traitement IV pour la douleur > 24 h?
Raison médicale ou sociale d’être à l’hôpital > 24 h?
Clearance créatinine < 30 ml/min?
Insuffisance hépatique?
Grossesse?
HIT documenté?
Zondag, W., et al. (2013). "Hestia criteria can safely select patients with pulmonary
embolism for outpatient treatment irrespective of right ventricular function." Journal of
thrombosis and haemostasis : JTH 11(4): 686-692. 22
Validation des critères d’Hestia
496patients
275 ambulatoires et 221 hospitalisés
22 (4.5%) mauvais outcome à l’hôpital,
aucun à la maison (p<0.001)
Sensibilité de 100%
23
Zondag, W., et al. (2013). "Hestia criteria can safely select patients with pulmonary
embolism for outpatient treatment irrespective of right ventricular function." Journal of
thrombosis and haemostasis : JTH 11(4): 686-692.
.
.
Traitement ambulatoire
1) Review: Lankeit (septembre 2012)
4 études
◦ 2 RCT (476 patients)
◦ 2 cohortes (449 patients)
Outcome favorable à 90 jours
Optimisation des critères de sélection
Futur:
◦ Utilisation de l’échographie des membres
inférieurs et des nouveaux anticoagulants?
Lankeit M, Konstantinides S. Is it time for home treatment of pulmonary embolism?
Eur Respir J. 2012;40(3):742-9. 24
2) Méta analyse de Zondag (octobre 2012)
13 études (1657 patients) de congé < 24 hrs
3 études (256 patients) avec congé < 72 hrs
5 études (383 patients) avec traitement
intra-hospitalier
25
Zondag, W., et al. (2013). "Outpatient versus inpatient treatment in patients with
pulmonary embolism: a meta-analysis." Eur Respir J 42(1): 134-144.
Méta analyse de Zondag
26
Zondag, W., et al. (2013). "Outpatient versus inpatient treatment in patients with
pulmonary embolism: a meta-analysis." Eur Respir J 42(1): 134-144.
3)Revue systématique : Vinson (nov 2012)
8 études 777 patients
Incidence de mortalité à 90 jours: 0
(Lim Supérieure 95% : 0.62%)
Vinson DR, Zehtabchi S, Yealy DM. Can selected patients with newly diagnosed
pulmonary embolism be safely treated without hospitalization? A systematic review. Ann
Emerg Med. 2012;60(5):651-62 e4. 27
4) Méta-analyse de Piran (sept 2013)
1258 patients
Risque combiné (récidive EP, décès ou
saignement) 1.58%
28
Piran, Le Gal, Wells et al. (2013). "Outpatient treatment of symptomatic pulmonary
embolism: A systematic review and meta-analysis." Thromb Res.
Outcome 3 mois Ambulatoire Hospitalisé
Récurrence EP 1.47% 1.26%
Saignement
majeur
0.81% 0.76%
Mortalité global 1.58% 3.67%
5) Revue narrative: BARA (mai 2013)
Identification des patients à faible risque
Coût efficacité
Commencer par exclure les risques
élevés
Révision des scores
Barra, S. N., et al. (2013). "A review on state-of-the-art data regarding safe early
discharge following admission for pulmonary embolism: what do we know?" Clin
Cardiol 36(9): 507-515. 29
Barra, S. N., et al. (2013) Clin Cardiol 36(9): 507-515.
Embolie pulmonaire
Admission
à l’hôpital
Traitement ambulatoire
Score de
stratification du
risque Hémodynamie instable
Pls > 110
TAS < 100
Sat < 90%
Symptomatique
Surcharge VD
Augmentation
troponines
BNP
Comorbidités
Absence de
support social Accès difficile
aux soins
PESI
sPESI
HESTIA
criteria
GRACE
LR-PED
ÉV
IDE
NC
E
30
Instable? Compromis cœur droit?
• Thrombolyse ?
Faible risque de récidive?
• Traitement ambulatoire ?
Hospitalisation?
• Risque • C. Difficile • $$$ • Erreur
médicament • …
31
Les nouveaux anticoagulants:
Sites d’action
Steffel J , Braunwald E Eur Heart J 2011;32:1968-1976 32
X Apixaban (Eliquis)
Rivaroxaban (Xarelto)
Dabigatran (Pradax)
Le Y de la coagulation
Fibrinogène → Fibrine
33
Les nouveaux anticoagulants Les essais de phase III
34
Significatiivement moins de
saignement que le comparateur
Étude en cours ou non
étudiéeen Ph III
Significativement plus
que le comparateur
Population
Étudiée
Essais
Rivaroxaban
Essais
Dabigatran
Essais
Apixaban
Prévention de la TEV, chirurgie orthopédique
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
RECORD 4
RE-NOVATE
RE-NOVATE II
RE-MODEL
RE-MOBILIZE
ADVANCE I
ADVANCE II
ADVANCE III
Prévention de la TEV, affection médicale
MAGELLAN Not studied ADOPT
Prévention de l'AVC, fibrillation auriculaire
ROCKET AF RE-LY (D110 mg)
RE-LY (D150 mg)
ARISTOTLE
AVERROES
Prévention secondaire, SCA
ATLAS II Not studied APPRAISE II
Traitement de la TEV EINSTEIN DVT
EINSTEIN PE
EINSTEIN EXT
RE-COVER
RE-COVER II
RE-MEDY
RE-SONATE
AMPLIFY
AMPLIFY-EXT
Comparable au
comparateur
Les nouveaux anticoagulants oraux : résultats hémorragies majeures essais cliniques de phase III
Approbation des nouveaux
anticoagulants oraux au Canada
2008 2011 2010 2009
Rivaroxaban Prophylaxie de la TEV après une ATH ou une ATG
2013 2012
Base de données sur les médicaments et produits de santé de Santé Canada : http://webprod5.hc-sc.gc.ca/noc-ac/language-langage.do?lang=fra&url=t.search.recherche
Dabigatran Prophylaxie de la TEV après une ATH ou une ATG
Apixaban Prophylaxie de la TEV après une ATH ou une ATG
Dabigatran Prévention de l'AVC en présence de FA
Apixaban Prévention de l'AVC en présence de FA
Rivaroxaban Prévention de l'AVC en présence de FA
Rivaroxaban Traitement et prévention secondaire de la TVP (2012) et de l'EP (2013)
37
RE-COVER Trial Dabigatran (© Pradax)
Essai de non infériorité randomisé à double insu
Dabigatran 150 bid vs warfarin (INR 2-3)
228 centres dans 29 pays
N=2539 (1273 in Dabigatran, 1266 in warfarin)
End points primaire : Incidence à 6 mois d’une Ep
symptomatique objectivée ou d’un décès relié à une Ep
End Points secondaires (sécurité):
◦ Épisodes de saignement
◦ Syndromes coronariens aigus
◦ Effets secondaires et tests de fonction hépatique
Schulman S, et al. N Eng J Med. 2009;361:2342-2352.
38
Schulman S, et al. N Eng J Med. 2009
RE-COVER Trial Dabigatran (© Pradax)
39
Dabigatran: 2.4%
Warfarin: 2.1%
HR 1.10 (0.65-1.84), p<0.001 for non-inferiority criteria
Schulman S, et al. N Eng J Med. 2009
RE-COVER Trial Dabigatran (© Pradax)
40
Risque cumulé de tous saignement ou d’un saignement majeur
Warfarin: 1.9%
Dabigatran: 1.6%
HR 0.82(0.45-1.48)
Warfarin: 21.9%
Dabigatran: 16.9%
HR 0.71(0.59-0.85)
Schulman S, et al. N Eng J Med. 2009
RE-COVER Trial Dabigatran (© Pradax)
41
30% des patients recrutés avec EP initiale
Âge moyen 55 ans, 95% caucasiens
Plus de 90% avec ClCr < 50
Seulement 5% avec un cancer
La première dose de Dabigatran donnée après
un délai médian de 9 jours d’anticoagulation
parentérale:
◦ Question sur une utilisation en monothérapie dans un
contexte aigue
Plus de dyspepsie (2.9% vs 0.6%)
Plus d’arrêt de traitement (9.0% vs 6.8%)
Schulman S, et al. N Eng J Med. 2009
RE-COVER Trial Dabigatran (© Pradax)
42
RECOVER II
San Diego, CA - Data from the RECOVER II study confirms the safety and efficacy of dabigatran
The new study included significantly more Asian patients than the 2500-patient RECOVER trial, note
investigators, and the rates of recurrent VTE and bleeding were similar in these patients and non-
Asian patients.
RECOVER II, presented december 15th at the American Society of Hematology 2011 Annual
Meeting, led by Dr Sam Schulman (McMaster University, Hamilton, ON
"It's because the event rate is quite low nowadays, we felt 2500 was kind of small," said Schulman,
referring to the first RECOVER trial. "And we also felt that a second study would be important in
order to be able to get information about subgroups. Even with one study, although we can get
enough information regarding the primary end point, we often can't say much about subgroup
analyses."
43
44
Rivaroxaban (Xarelto®)
Inhibiteur direct du facteur Xa
Approuvé au Canada et en Europe et pour
la thromboprophylaxie post PTG et PTH,
suite aux essais RECORD 1-4
Approbation fin 2012 par la FDA pour le
traitement MTE
Approbation Santé Canada fin 2012 pour la
TPP sans EP symptomatique
45
Rivaroxaban(Xarelto®)
Résumé des essais RECORD 1 - 4
PTH PTG
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 RECORD 4
Dosage
Rivaroxaban
10mg po Die 10mg po Die 10mg po Die 10mg po Die
Traitement
témoin
Enoxaparine
40mg SC Die
Enoxaparine
40mg SC Die
Enoxaparine
40mg SC Die
Enoxaparine
30mg SC BID
Durée Riva:35 jours
Enox: 35 jours
Riva:35 jours
Enox: 14 jours
14 jours 14 jours
N 4541 2509 2531 3148
Eriksson BI, et al. N Engl J Med. 2008;358:2765-75
Kakkar AK, et al. Lancet 2008;372:31-39
Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2008;358:2776-86
Turpie AGG, et al. Lancet 2009;373:1673-80 46
3,7
9,3
18,9
10,1
1,1 2
9,6
6,9
02468
101214161820
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 RECORD 4
Inci
de
nce
(%
)
Total des évènements thromboemboliques
Enoxaparin Rivaroxaban
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.016
Rivaroxaban (Xarelto®)
Résumé des essais RECORD 1 - 4
47
2,5 2,8 2,7 2,3 3,2 3,3 3,2 3
0
2
4
6
8
10
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 RECORD 4
Inci
de
nce
(%
)
Saignements
Enoxaparin Rivaroxaban
P non significatif dans chacun des 4 essais
Rivaroxaban (Xarelto®)
Résumé des essais RECORD 1 - 4
48
N=1731
N=1718
The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med
EINSTEIN-DVT et EINSTEIN PE Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
49
EINSTEIN-DVT Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
Dessin: Essai randomisé de non infériorité, sans
aveugle
Patients avec TPP symptomatique
Rivaroxaban 15mg po BID x3 semaines puis
20mg po Die v.s. Enoxaparine suivi
d’antivitamine K
End Point primaire: évènement
thromboembolique
End Point secondaire de sécurité: saignement
majeur ou cliniquement significatif
50 The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med
Dessin: Essai randomisé double aveugle de
supériorité
Population: Patients avec EP ou TPP confirmées
suite à une anticoagulation de 6-12 mois
Rivaroxaban 20mg per os Die contre placebo
End point primaire: Récidive thromboembolique
End point secondaire de sécurité: Saignement
majeur
EINSTEIN-Extension Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
51 The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med
N=602
N=594
EINSTEIN-DVT Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
52 The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med
3.0%
2.1%
7.1%
1.3%
(HR 0.68, CI 0.44-1.04
p<0.001)
(HR 0.18, CI 0.09-0.39,
p<0.001)
EINSTEIN-DVT Trial Rivaroxaban (©Xarelto) End Point primaire EINSTEIN-DVT (A) and
EINSTEIN-Ext (B)
53 The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med
Saignements majeurs ( Outcome de sécurité Principal) dans Einstein-DVT.
EINSTEIN-DVT Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
54 The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med
Âge moyen 56-57 ans
> 90% avec ClCr > 50
Encore seulement 5 à 7 % des patients avec
cancer
Attendre plus d’analyses avant d’appliquer
aux patients avec un cancer
Pour une maladie thromboembolique aigue, le
Rivaroxaban n’est pas inférieur au Warfarin en
terme d’efficacité pour des patients avec un
risque de saignement comparable
EINSTEIN-DVT Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
55 The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med
Au total, un traitement prolongé diminue le
taux de récurrence de 82% (de 7.3% à 1.3%
alors que le risque de saignement majeur
est de 0.7%
Prévention de 34 épisodes au prix de 4
saignement majeurs
Augmentation des saignements non
majeurs 1.2 % à 5.4%
EINSTEIN-Extension Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
56 The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med
Essai clinique multicentrique randomisé ouvert
de non infériorité de phase III
Compare Rivaroxaban vs Enoxaparine +
Warfarin
End Point primaire: Récidive d’évènement
thromboembolique
à 3, 6 et 12 mois
End Point secondaire: Saignement
significatifs, décès, et autres évènements
cardiovasculaires
Recrutement estimé: N = 4000 (Mars 2007-Mai
2011)
http://ClinicalTrials.gov. Identifier:NCT00439777
EINSTEIN-PE Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
57
N=1731
N=1718
EINSTEIN-PE Trial Rivaroxaban (©Xarelto)
58
Inhibiteur direct du facteur Xa
Pas encore approuvé au Canada ou aux USA
Approuvé en Europe depuis peu pour la
prévention de TPP post chirurgie du genou ou de
la hanche (ILIQUIS suite aux essais ADVANCE 2
et 3)
ADVANCE Trials démontre une non infériorité de
l’Apixaban par rapport à l’Enoxaparine dans la
prophylaxie de la TPP
Décembre 2012 AMPILFY-Extended Trial – dans
le traitement secondaire de la TPP (post
traitement standard)
Apixaban
59
PTG PTH
ADVANCE 1 ADVANCE2 ADVANCE 3
Apixaban 2.5mg po bid 2.5mg po bid 2.5mg po bid
Contrôle Enoxaparine
30mg SC bid
Enoxaparine
40mg SC Die
Enoxaparine
40mg SC Die
Durée 10-14 days 10-14 days 35 days
N 3195 3057 5407
Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2009;361:594-604.
Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.
Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2010;363:2487-98.
Apixaban ADVANCE Trial
60
8,8
24,4
3,9
9
15,1
1,4
02468
101214161820222426
ADVANCE 1 ADVANCE 2 ADVANCE 3
Incid
en
ce
(%
)
Évènements thromboemboliques post op
Enoxaparin Apixaban
p=0.06 p<0.0001 p<0.0001
Apixaban ADVANCE Trial
61
4,3 4,8 5
2,9 3,5
4,8
0
2
4
6
8
10
ADVANCE 1 ADVANCE 2 ADVANCE 3
Inci
de
nce
(%
) Saignement significatifs
Enoxaparin Apixaban
p=0.03 p=0.09 p=0.72
Apixaban ADVANCE Trial
62
Double-blind, active controlled, non-inferiority study
TPP ou PE
confirmée Randomisation
Enoxaparin + warfarin
Apixaban 10mg bid
x7jours, puis 5 bid
N~2408
N~2408
Fin du
traitement et
30 jours de
suivi
6 mois
Apixaban AMPLIFY-Trial
63
64
G. Agnelli, H R Buller A Cohen, M.D.et al. for the AMPLIFY Investigators
N Engl J Med 2013; 369:799-808 August 29, 2013
65
Inquietudes face aux nouveaux
anticoagulants
Absence d’antidote en cas de saignement
Non fiabilité des tests de labo courant
Absence de mesure de la compliance
Perte du suivi
Coût
Impact dans le SCA (Dabigatran)
66
Coût des nouveaux anticoagulants
Médicament Coût quotidien
(Canada)
Coût quotidien
(drugstore.com)
Warfarin (5mg die) $0.4 (N’inclus pas le
monitoring des INR)
$0.5 (N’inclus pas le
monitoring des INR)
Enoxaparine $12.38 pour 30mg BID
$8.20 pour 40mg Die
$25 par seringue de
40mg
Fondaparinux $15.08 $140 pour 7.5mg,
$60 pour 2.5mg
Dabigatran $7.85 $14.60
Rivaroxaban N/A N/A
Apixaban N/A N/A
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health
www.drugstore.com 67
68
69
70
71
72
Traitement ambulatoire
Si faible risque
Littérature abondante
Nouveaux anticoagulants
Avec l’appuie de l’équipe de suivi
QUESTION???
73