30-anesthesique_generaux

8/3/2019 30-anesthesique_generaux

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LES ANESTHESIQUES GENERAUX

Les agents anesthsiques sont administrs pour obtenir un tat de sommeil, une analgsie ou

un relchement musculaire qui va permettre un geste chirurgical ou interventionnel.

Les anesthsiques gnraux ont comme proprit commune de provoquer une perte de

conscience lie une modification de lactivit du systme nerveux central. Les mdicaments

doivent agir pendant un temps court, induire des effets indsirables aussi faibles que possible

aux doses utilises pour provoquer la narcose anesthsique

ANESTHESIQUES ADMINISTRES PAR VOIE INTRAVEINEUSE

ANESTHESIQUES BARBITURIQUES

Thiopental : PENTHOTAL

Mdicament trs utilis. Il induit rapidement une narcose profonde de dure brve. La baisse

de lactivit mtabolique crbrale et du dbit sanguin crbral entranent une diminution de

la pression intracrnienne. Cet effet est mis profit en ranimation neurologique et

neurochirurgicale.

Mcanisme daction : Le thiopental facilite et potentialise laction de lacide gamma-

aminobutyrique (GABA). Il augmente la frquence douverture des canaux chlors et

prolonge leur dure douverture. Le passage intracellulaire de chlore entrane une

hyperpolarisation de la membrane, crant un potentiel inhibiteur post-synaptique. Lactivit

neuronale est alors dprime. Des sites daction spcifiques des barbituriques ont t

recherchs. Distincts de ceux du GABA, ils y sont cependant troitement lis.

Proprits pharmacodynamiques :

- Proprit anesthsique : Le thiopental possde une action hypnotique utilise enanesthsie gnrale. En revanche, il na pas de proprit analgsique spcifique. Il

provoque une dpression non spcifique du SNC sexerant essentiellement sur la

zone rticule msencphalique. Cette rgion participe la rgulation de lalternance

veille sommeil et du niveau dveil.


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- Cerveau : le thiopental rduit le mtabolisme crbral de faon dose-dpendante. Cecisaccompagne dune vasoconstriction crbrale et dune diminution de la pression de

perfusion crbrale. Une diminution de la pression intracranienne est observe. Les

barbituriques ont galement des activits anticonvulsivantes.

- Cur et vaisseaux : le thiopental a galement la proprit de dprimer slectivement latransmission au niveau des ganglions sympathiques, ce qui peut expliquer les effets

hmodynamiques de la molcule.

- Dpression respiratoire- Induction enzymatique (administration chronique)

La baisse rapide des taux tissulaires crbraux des barbituriques intraveineux entrane la

suppression apparente de leur activit, mais non leur limination qui est lente. Des effets

prolongs peuvent se voir en cas de doses rptes ou de dose unique trs importante.

Pharmacocintique

- Molcule trs lipophile expliquant sa rapidit daction au niveau crbral.- Cintique non linaire trs forte dose.- Mtabolisation au niveau du foie par le cytochrome P450.- Elimination rnale.- Demi vie de 5 12 heures.- En cas dobsit, le volume de distribution et la demi vie dlimination sont

augments sans modification de la clairance et de la fraction libre. La dose de

thiopental administrer doit tre calcule en fonction de la masse maigre, afin

dobtenir aprs injection unique des dlais de rveil comparables au sujet normal.

Utilisation en pratique clinique :

- Induction dune anesthsie gnrale (bolus 3 5 mg/kg en solution aqueuse 2.5%chez ladulte ; 8 10 mg/kg en solution aqueuse 1% chez lenfant de 1 3 ans ; 5 6

mg/kg en solution aqueuse 1% chez lenfant de 4 10 ans).

- Entretien dune anesthsie gnrale. Les risques daccumulation du thiopental, lis son limination lente, ne font pas de ce produit le meilleur agent dentretien de

lanesthsie. La posologie dentretien est de 0.05 0.35 mg/kg/min.

- Sdation en neurochirurgie. Une relation entre la concentration plasmatique et leffetlectroencphalographique ayant t rapporte, un suivi thrapeutique


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pharmacologique est prconis lors de son utilisation en neurochirurgie lors de

lutilisation en perfusion continue.

Contre-indications :

- absolues : porphyrie aigu intermittente, tat de mal asthmatique, obstructionrespiratoire, dfaillance cardio-respiratoire.

- relatives : insuffisance rnale, insuffisance hpatique, hypovolmie, insuffisancecardiaque svre, insuffisance surrnalienne, anmie svre, myasthnie, grossesse.

Effets indsirables

- cardiovasculaires : effet inotrope ngatif, diminution de la pression artrielle de 10 25%, baisse comparable du dbit cardiaque pour une dose de thiopental de 3 5

mg/kg.

- dpression respiratoire- diminution de la motilit et la tonicit gastro-intestinale.

Interactions mdicamenteuses (IAM)

Le thiopental est susceptible dinterfrer avec tous les traitements en cours par des

mdicaments cardiotropes, des bloquants, des antiarythmiques. Les neuroleptiques, lalcool,

les benzodiazpines, les antihistaminiques, les IMAO peuvent accentuer ses effets

hypnotiques.

Mthohexital BREVIMYTAL / BRIETAL

Possde une ATU nominative


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ANESTHESIQUES NON BARBITURIQUES

Etomidate : HYPNOMIDATE

Ltomidate est un driv imidazol dont seul lnantiomre R(+) a des proprits

hypnotiques.

Mcanisme daction: ltomidate potentialise les effets inhibiteurs de lacide gamma-

aminobutyrique sur le systme nerveux central mais est moins puissant que les

benzodiazpines ou les barbituriques. Linduction est rapide et brve. Il ny a pas deffet

analgsique.

Autres effets :

- Cerveau : diminution de la pression intracrnienne, du dbit sanguin crbral et de lapression de perfusion crbrale. Proprits anticonvulsivantes. Cependant,

paradoxalement, il peut activer des foyers pileptognes prexistants.

- Cur et vaisseaux : Stabilit hmodynamique- Pas daltration des fonctions rnale et hpatique- dpression respiratoire minimale, observe prfrentiellement chez le sujet g- effet inhibiteur dose dpendant sur la scrtion corticosurrnalienne.

Pharmacocintique

- Volume de distribution trs important- Liaison aux protines plasmatiques 80%- Mtabolisme hpatique en drivs sans proprit hypnotique- Elimination rnale majoritaire- Clairance plasmatique leve.

Utilisation en pratique clinique

- Agent dinduction de premier choix chez les patients dont lhmodynamique estinstable, en cas de dshydratation, danmie, dhypovolmie avec choc. Les ractions

anaphylactodes tant exceptionnelles, ltomidate est particulirement indiqu chez

les patients aux antcdents allergiques. 0.2 0.4 mg/kg.

- Une perfusion continue de longue dure nest pas recommande, tant donnlinhibition de la fonction corticosurrnalienne.


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- Les doses doivent tre rduites en cas dinsuffisance hpatique, chez le sujet g etquand lhmodynamique est instable.

Contre-indications

- absolues : insuffisance surrnalienne, pilepsie, sdation en ranimation.- relatives : IH, grossesse, porphyrie, dficit en pseudocholinestrase

Effets indsirables

Des nauses et vomissements sont observs dans 30 40% des cas.

IAM : ltomidate nest ni inducteur ni inhibiteur enzymatique. Tous les mdicaments

dpresseurs du systme nerveux central peuvent gnrer un retard au rveil. Lutilisation du

fentanyl prolonge les effets de ltomidate. Lassociation aux morphiniques entrane une

dpression respiratoire.

Ktamine Panpharma

La ktamine est un driv cyclohexane proche de substances hallucinognes.

Mcanisme daction: la ktamine rduit lactivit excitatrice des rcepteurs NMDA, de par

ses proprits antagonistes non comptitifs. Elle est aussi implique dans linhibition du

recaptage neuronal et extraneuronal des catcholamines et de la srotonine. Enfin, elle stimule

certains rcepteurs morphiniques.

Autres effets :

- Cerveau : Augmentation du dbit sanguin crbral et de la pression intracrnienne.Ladministration pralable dun barbiturique ou dune benzodiazpine peut nanmoins

contrer laugmentation du dbit sanguin crbral induite par la ktamine. Laction

anticonvulsivante de la ktamine nest pas clairement dfinie

- Cur et circulation : augmentation centrale de lactivit sympathique, inhibition de larecapture de la noradrnaline entranant une augmentation de la frquence cardiaque,

de la pression artrielle, augmentation de la pression intraoculaire

- Aprs administration de ktamine, une analgsie profonde est associe un sommeilsuperficiel (les yeux restent ouverts, les pupilles sont dilates).


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- Augmentation du tonus musculaire, mouvements involontaires- Pas daltration des fonctions rnale et hpatique- Dpression respiratoire trs faible. Effet broncho-dilatateur, donc recommande chez

le patient asthmatique.

Pharmacocintique

- trs forte liposolubilit, do dlai daction court- Mtabolisme intense faisant intervenir les enzymes du cytochrome P450. Son

mtabolite principal, la norktamine, possde une activit intrinsque trois fois

infrieure la ktamine, mais possde une demi vie dlimination plus longue.

- Inducteur enzymatique, ce qui explique lapparition dune tolrance lors duneadministration rpte

- Elimination rnale


- Prmdication (voie IM 5 15 mg/kg)- Induction danesthsie (1 5 mg/kg IVD), en particulier chez le patient en choc

hypovolmique

- Entretien danesthsie (15 45 g/kg/min IV)- Analgsie (hors AMM).

Il existe une grande variabilit interindividuelle. Des concentrations plasmatiques entre 0.5 et

2 g/mL sont recherches pour obtenir une anesthsie gnrale. Une concentration

plasmatique suprieure 0.1 g/mL suffit lever le seuil de la douleur.

Effets indsirables : rves, hallucinations. Ces effets indsirables sont plus frquents chez la

femme, avec de fortes doses, ou si linjection est rapide. Une hyper sialorrhe est galement

note.

Les effets indsirables cardiovasculaires ou psychotiques peuvent tre attnus par

ladministration pralable dune benzodiazpine ou ladministration concomitante

danesthsiques volatils comme le protoxyde dazote. Lassociation dun parasympatholytique

est recommande pour inhiber lhyper sialorrhe.


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IAM

Le dropridol accentue les effets psychodysleptiques, alors que les benzodiazpines et le

propofol les diminuent.

Contre indications

- Absolues : insuffisance coronarienne, hypertension artrielle svre ou non contrle,insuffisance cardiaque, phochromocytome, hypertension intracranienne

- Relatives : intervention oropharynge, larynge et bronchique (car il existe avec laktamine une tendance au laryngospasme, du fait de lhyper sialorrhe et dun

renforcement des rflexes de protection pharyngolaryngs), anesthsie ambulatoire,

psychose

Propofol DIPRIVAN

Le propofol est un driv phnol, prsent sous forme dmulsion lipidique.

Mcanisme daction : il nest pas compltement lucid, mais fait intervenir principalement le

systme GABAergique. Sa dure daction est trs courte, associe un rveil rapide aprs

administration IV. Sa puissance est de 1.6 2 fois celle du thiopental. Le propofol na pas

dactivit analgsique.

Autres effets :

- Cerveau : diminution de la pression intracrnienne, du dbit sanguin crbral et de lapression de perfusion crbrale, la pression du liquide crbrospinal et la pression

intraoculaire. Les proprits anticonvulsivantes du propofol sont moins prononces

que celles des barbituriques.

- Cur et vaisseaux : une diminution de la pression artrielle systmique, un effetinotrope ngatif ont t rapports. La frquence cardiaque est peu modifie. Les effets

hmodynamiques sont plus marqus chez le sujet g ou hypovolmique ou chez le

sujet prsentant une atteinte cardiaque prexistante.

- dpression respiratoire faible et de courte dure.- pas de ralentissement du transit digestif- pas daltration de la fonction hpatique ou rnale- proprits antimtiques


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- augmentation transitoire de la lipmie.

Pharmacocintique

- Liaison aux Protines Plasmatiques 98 99%- Bonne diffusion au niveau des rythrocytes. Il existe une relation entre la

concentration plasmatique et leffet du propofol.

- Demi vie dlimination denviron 1 heure

Utilisation clinique

- Induction de lanesthsie (2 2.5 mg/kg en IV lente chez ladulte ; 2.5 5 mg/kg chezlenfant)

- Entretien de lanesthsie (6 15 mg/kg/h)- Sdation (2 8 mg/kg/h)- Complment une anesthsie locorgionale

IAMavec les morphiniques qui potentialisent son effet, avec les bta bloquants.

Contre indications

- Absolues : tat de choc, allergie au propofol (trs rare)- Relatives : hypovolmie, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, angor

instable, trouble svre du mtabolisme lipidique (sauf en dose unique)

Benzodiazpines

Le midazolam est la principale molcule utilise pour lanesthsie proprement dite. Dautres

benzodiazpines demi vie plus longue peuvent tre utilises, en particulier en prmdication

(alprazolam XANAX, lorazepam TEMESTA, clorazpate TRANXENE).

Mcanisme daction

Les benzodiazpines se lient un rcepteur qui module les effets du GABA. Cette liaison est

de haute affinit, strospcifique et saturable. Les benzodiazpines facilitent la liaison

GABA rcepteur et favorisent louverture des canaux chlors membranaires, crant une

hyperpolarisation membranaire qui rduit lexcitabilit des cellules. Les benzodiazpines


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exercent un effet anxiolytique et une sdation allant jusqu lhypnose. En revanche, elles

nont pas de proprits analgsiques.

Autres effets

- Cerveau : La majorit des benzodiazpines nont pas ou peu deffet sur le dbitsanguin crbral et la pression de perfusion crbrale, lexception du midazolam qui

provoque une rduction lgre modre du dbit sanguin crbral et une diminution

du mtabolisme crbral. Une amnsie est rencontre ds lutilisation de doses

sdatives de benzodiazpines. Les benzodiazpines ont des proprits

anticonvulsivantes marques.

- Les benzodiazpines entranent une dpression respiratoire dose dpendante.- Les effets cardiovasculaires sont mineurs.- Pas daltration des fonctions hpatiques et rnales- Action myorelaxante- Les benzodiazpines peuvent tre antagonises par le flumaznil (ANEXATE).

Pharmacocintique

- Ce sont des composs de faible poids molculaire et liposolubles ce qui explique leurpassage rapide vers le SNC et leur volume de distribution lev.

- Liaison aux protines plasmatiques importante.- Mtabolisme hpatique par le cytochrome P450 3A4.

Midazolam (HYPNOVEL)

Pharmacocintique

- demi vie dlimination courte- mtabolite actif- activit du mtabolite conjugu (insuffisance rnale)


- Prmdication (0.1 0.2 mg/kg), le jour de lintervention- Induction de lanesthsie (0.03 0.30 mg/kg en IVD)- Entretien de lanesthsie (0.03 0.15 mg/kg)- Sdation (0.03 0.20 mg/kg/h).


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Une relation entre les concentrations plasmatiques et leffet pharmacodynamique a t dcrite.

Contre-indications

- absolues : myasthnie- relatives : alcool, grossesse, allaitement

IAM

Elles sont nombreuses, de par limplication du cytochrome P450 3A4 dans son mtabolisme.

Ainsi, les inhibiteurs enzymatiques (ktoconazole, rythromycine, diltiazem, antiprotases du

VIH...) accentuent les effets sdatifs du midazolam, alors que les inducteurs enzymatiques

(carbamazpine, phnobarbital...) les diminuent. Les morphiniques et barbituriques accentuent

la dpression respiratoire induite par le midazolam.

Autres benzodiazpines

Ce sont les molcules les mieux adaptes pour une prmdication vise anxiolytique, du fait

dune bonne efficacit associe peu deffets indsirables. La veille de lintervention les

benzodiazpines de durs daction intermdiaire (demi vie de 10 20h) comme lalprazolam

(XANAX

) sont utilises. Ces substances sont administres par voie orale. Loxazepam

(SERESTA) et le lorazepam (TEMESTA) sont utiliss pour la prmdication du sujet g

car leur mtabolisme fait intervenir uniquement une raction de conjugaison. La posologie du

lorazepam est de 0.5 2.5 mg, trois fois par jour. Le clorazpate (TRANXENE

) a une demi

vie longue (25 80h). Il peut galement tre utilis en prmdication la veille et le matin de

lintervention. Il augmente le confort propratoire, protge contre les ractions de stress donc

amliore la scurit des patients risques cardiovasculaires

Le diazpam (VALIUM) est indiqu pour la prmdication lors dune endoscopie, pour

linduction et la potentialisation de lanesthsie.

Le flunitrazepam (ROHYPNOL

) nest plus utilis en anesthsiologie.

ANESTHESIQUES INHALES

Leur mcanisme daction est mal connu. De par leur liposolubilit, les anesthsiques par

inhalation se fixent sur la partie hydrophobe des membranes, entranant une modification de


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ltat des canaux ioniques membranaires. Ils favorisent ainsi la sortie de potassium

intracellulaire. Actuellement, des effets faisant intervenir des rcepteurs spcifiques du

GABA sont galement dcrits. Il existe des anesthsiques par inhalation halogns et non

halogns.

Halogns

Les principaux anesthsiques halogns sont le desflurane (SUPRANE

), halothane

(FLUOTHANE

), isoflurane (FORENE

), svoflurane (SEVORANE

).

Le desflurane est lanesthsique par inhalation le moins soluble dans le sang. Son action est

rapide mais fugace. Du fait dune irritation importante des muqueuses, il ne peut cependant

pas tre utilis pour linduction anesthsique chez lenfant. Des cas de formation de

monoxyde de carbone lors de lutilisation du desflurane ont t dcrits. De plus, il provoque

une stimulation adrnergique, avec augmentation transitoire de la frquence cardiaque et de la

pression artrielle, ce qui explique sa contre-indication chez le patient risque

cardiovasculaire. Enfin, au niveau conomique, lutilisation de desflurane est onreuse du fait

de la forte consommation danesthsique et de la ncessit dutiliser des vaporisateurs

spcifiques chauffants. Son utilisation est en gnral limite la chirurgie ambulatoire.

Lhalothane a de bonnes proprits hypnotiques, mais est faiblement analgsique et

myorelaxant. Il possde un effet inotrope ngatif. Il peut tre utilis chez lasthmatique. Chez

ladulte, des cas datteintes hpatiques svres ont t dcrits. De ce fait, lhalothane est

exclusivement rserv lanesthsie pdiatrique (pas dirritation des muqueuses, odeur

agrable).

Lisoflurane possde la meilleure action myorelaxante parmi les anesthsiques volatils. Il

irrite les muqueuses. Une diminution de la pression artrielle et une tachycardie

compensatrice peuvent tre observes. Lisoflurane peut tre utilis chez lasthmatique. Il est

indiqu en entretien de lanesthsie aprs induction par un anesthsique intraveineux.

Le svoflurane peut tre utilis pour linduction de lanesthsie du fait dune absence

dirritation des muqueuses, dune odeur agrable et dune imprgnation rapide. Il entrane peu

de modifications hmodynamiques. Il peut tre utilis chez lasthmatique. Le svoflurane est

galement indiqu en entretien de lanesthsie aprs induction par un anesthsique


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intraveineux. Le svoflurane tend remplacer lhalothane car il prsente une plus faible

toxicit myocardique.

Non halogns

Le protoxyde dazote possde une bonne proprit analgsique, une action hypnotique faible

et aucune proprit myorelaxante. Ses inconvnients sont reprsents par laugmentation du

dbit cardiaque, un effet inotrope ngatif et une augmentation des rsistances vasculaires

priphriques. Il a de plus des proprits mtiques. En pratique clinique, le protoxyde

dazote est associ un autre anesthsique par inhalation. Les effets analgsiques du

protoxyde dazote et les effets hypnotiques des anesthsiques halogns se compltent bien.

Le protoxyde dazote est commercialis sous le nom de KALINOX

(mlange quimolaire de

protoxyde dazote et doxygne). Il est indiqu dans la potentialisation des agents

anesthsiques et analgsiques, ainsi quen complment des anesthsies locales ou

locorgionales

Le xnon est un gaz rare, chimiquement inerte. Il a une action anesthsique 1.5 fois suprieure

au protoxyde dazote, entrane une induction et un rveil rapide. Il ne modifie pas les

paramtres hmodynamiques. La dpression respiratoire est faible. Le xnon semble donc tre

lagent anesthsique idal. Son principal inconvnient est son cot (500 fois plus cher que le

protoxyde dazote !). Cest la raison pour laquelle le xnon nest encore pas commercialis.

Lanesthsie par inhalation prsente quelques avantages par rapport lanesthsie

intraveineuse. La profondeur de lanesthsie est plus rapidement matrisable. Llimination

des anesthsiques par inhalation est beaucoup moins dpendante des fonctions rnale et

hpatique. La dpression respiratoire post-opratoire est aussi plus rare. En revanche,

linduction est plus longue, avec possibilit dune phase transitoire dexcitation et du fait de

llimination pulmonaire rapide, leffet analgsique post-opratoire est souvent insuffisant. De

plus, aprs une anesthsie par inhalation exclusive ou prdominante, des frissons sont

frquemment observs.

En pratique clinique, pour linduction anesthsique, les anesthsiques par inhalation sont

utiliss presque exclusivement chez lenfant en bas ge. Le domaine dapplication des

anesthsiques par inhalation est constitu par lanesthsie balance, au cours de laquelle les


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anesthsiques intraveineux sont utiliss pour linduction et les anesthsiques par inhalation

sont utiliss pour lentretien.

Tableau : Avantages et inconvnients des anesthsiques par inhalation et intraveineux

Anesthsiques par inhalation Anesthsiques intraveineux

Induction de lanesthsie Peu adapts Bien adapts

Excitation lors de linduction Oui Non

Indication pour linduction NN, enfants en bas ge Toutes les autres situations,

toujours en cas destomac

plein

Maniabilit (de la profondeur

de lanesthsie)

Bonne Moins bonne (limination

moins rapide)

Mtabolisme Faible Elev

Risque daccumulation Faible Elev

Analgsie post-opratoire Mauvaise Bonne

Frissons post-opratoires Frquents Rare

Cot Faible Plus important

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