Le traitement par le tocilizumab, en particulier lorsqu’il est administré en association avec leméthotrexate, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Aucuneétude spécifique concernant l’effet de l’insuffisance hépatique sur les propriétés pharmaco-cinétiques du tocilizumab n’a été effectuée (1). Par conséquent, le Résumé des Caractéris-tiques du Produit (1) stipule que toutes les précautions doivent être prises lorsqu’un traitementpar tocilizumab est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique activeou une insuffisance hépatique, car la sécurité d’emploi du tocilizumab chez ces patients n’apas été évaluée.

En pratique :

• en cas de pathologie hépatique, avec augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT)ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)mais < 5 x LSN, l’instauration d’un traitement par tocilizumab est envisageable (1) mais doitêtre effectuée avec précaution. L’avis d’un hépatologue semble nécessaire pour préciserla cause et la sévérité de l’hépatopathie sous-jacente, avant d’envisager d’initier le traitement.Le traitement étiologique d'une hépatopathie préexistante (métabolique, alcoolique, virale,surcharge hémochromatosique...) est souhaitable pour faciliter la conduite d'un traitementpar tocilizumab). La sévérité de l’hépatopathie évaluée par des tests non invasifs de fibrose (biochimiques et élastométriques) pourra justifier une adaptation des posologies.Dans cette situation d’hépatopathie préexistante si le traitement est initié, une surveillancesystématique des transaminases est conseillée, au minimum tous les 15 jours pendant les3 premiers mois de traitement puis au moins tous les 3 mois.

• en cas d’élévation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n’est pas recommandé(1).

• en cas d’hépatite virale chronique B ou C, avec ou sans élévation des transaminases, l’instauration d’un traitement par tocilizumab est envisageable mais doit être effectuéeavec précaution. L’avis d’un hépatologue est indispensable avant d’envisager d’initier letraitement, en particulier afin de discuter un traitement dit « préemptif » par des analoguesnucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou nucléotidiques (ténofovir) (2) pour éviter une réactivation virale (voir aussi « pour en savoir plus »).

Sous traitement par tocilizumab, il n’a pas été rapporté de signes cliniques d’hépatite oud’insuffisance hépato-cellulaire et les anomalies hépatiques sont généralement découvertesfortuitement par la surveillance biologique qui doit être systématique (1, 3).

Quels sont les signes d’appel d’une pathologie hépatique ?

Que faire avant le traitement en cas d’antécédentde pathologie hépatique ?

1

Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition

d’anomalies hépatiquesEvidence Based Medicine Recommandations officielles Avis des experts

Au cours des études cliniques, des augmentations transitoires ou intermittentes, légères àmodérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitementpar tocilizumab, sans atteinte hépatique clinique (1). Une augmentation de la fréquence de cesélévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (parexemple, le méthotrexate) ont été utilisés en association avec tocilizumab (1-11).

• Surveillance des transaminases

D’après le RCP, les ALAT ou ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines (1).

À noter que dans les recommandations édictées au Japon (12), où le tocilizumab est le plussouvent donné en monothérapie, il n’est pas fait mention de nécessité de surveillance destransaminases.

En pratique : il est nécessaire de réaliser un dosage des transaminases (ALAT etASAT) avant chaque perfusion lors des 3 premiers mois de traitement (4 perfusions)et d’avoir le résultat pour débuter la perfusion. Au-delà, le contrôle des transami-nases pourra être espacé tous les 3 mois.

En cas d’hépatite virale sous-jacente, si le traitement par tocilizumab est instauré, une surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée.

• Conduite à tenir en cas d’élévation des transaminases

En pratique, on devra tout d’abord adapter la posologie du méthotrexate si nécessaire. Les experts du CRI proposent deux algorithmes pour la conduite à tenir en cas d’élévationpersistante des transaminases (figures 1 et 2).

Une augmentation de la bilirubine totale < 3 x LSN est notée chez 0,1-11% des patients traitéspar tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD (1, 9-11). Les augmentationsde transaminases dans les études n’ont pas été associées à une élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, marqueur classique d’hépatotoxicité sévère (1). Uneaugmentation de la bilirubine totale (aux dépens de la bilirubine non conjuguée) ne nécessitepas de surveillance particulière ni de prise en charge spécifique.

Dans les recommandations, il n’est d’ailleurs pas stipulé qu’une surveillance de la bilirubine,des !GT ou des phosphatases alcalines soit nécessaire (1). Cependant, dans l’étude LITHE (13),le tocilizumab était interrompu en cas d’élévation à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale, de la bilirubine indirecte (EBM).

Autres perturbations du bilan hépatique

Quand et comment surveiller les transaminases et que faire en cas de découverte d’une élévation des transaminases ?

2

• Hépatotoxicité des médicaments en général

Tous les médicaments sont potentiellement hépatotoxiques. Cependant, cette hépatotoxicitéest rare, variant de 1 % à 1 pour 100 000 en fonction des produits et des mécanismes de toxicité (toxicité directe ou immuno-allergique). Les hépatopathies pré-existantes, qui devrontêtre diagnostiquées avant le traitement, peuvent aggraver le risque d’hépatotoxicité avec deseffets synergiques ou additifs qui justifient, dans ces situations, un renforcement de la surveillance. Ainsi, on considère qu’il n’y a pas, en dehors de la cirrhose sévère, de contre-indication formelle à l’utilisation de produits hépatotoxiques sous réserve d’une surveillancebien menée.

• Hépatites virales et traitement préemptif

Pour le virus de l’hépatite B, la positivité de l’antigène HBs, et d’autant plus si l’évaluation hépatique ne suggère pas de fibrose significative, ne constitue pas une contre-indication àl’utilisation du tocilizumab ; mais elle devra conduire à un traitement dit « préemptif » par desanalogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou nucléotidiques (ténofovir) (2) pour éviterune réactivation virale parfois sévère (4). Cela est vrai pour tout type d’immuno-suppresseur,incluant le tocilizumab. Le traitement « préemptif » sera poursuivi pendant toute la durée dutraitement immunosuppresseur, si la situation hépatique le justifie, selon les recommandationsusuelles (5) et pendant les 6 à 12 mois suivant la fin du traitement immuno-suppresseur. Enfin, en cas d’hépatite virale sous-jacente si le traitement par tocilizumab est institué, unesurveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée.

• Élévation des transaminases dans les essais thérapeutiques

Dans le RCP, il est rapporté qu’au total, 3 778 patients ont reçu au moins une dose de tocilizumab à une posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg. Les études d’extension en ouvert à longterme ont inclus 2 562 patients ayant reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg avec ousans DMARD, essentiellement avec des expositions rapportées de moins de 6 mois. L’exposition totale dans l’analyse de la tolérance à long terme a été de 3 685 patients-années (1).

Dans les études, une augmentation des ALAT est survenue chez 1–16% des patients traitéspar tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD (1, 14).

Des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 %des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg par rapport à 4,9 % des patients sous MTX etchez 6,5 % des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, par rapport à 1,5 %des patients sous placebo plus DMARD.

L’adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple méthotrexate)au tocilizumab en monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévationsdes ALAT et ASAT > 5 x LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant tocilizumaben monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD (1). La majoritéde ces patients ont interrompu définitivement le traitement par tocilizumab.

Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernantle risque d’anomalies hépatiques sous tocilizumab

3

L’analyse groupée des phases d’extension de 4 études de phase III (AMBITION, OPTION,TOWARD, RADIATE (8-11) menées dans la PR sur 2562 patients exposés au tocilizumab, avecune durée moyenne de 1,5 ans a montré que l’élévation des transaminases était fréquentemais se normalisait le plus souvent sans modification du traitement (15). L’analyse groupée rapportait une incidence d’élévation des transaminases entre 1 et 3 fois la LSN à 2 dosagesconsécutifs de 54,5% sous tocilizumab 8 mg/kg + DMARD, versus 39.5% sous MTX seul (15).Dans la même analyse, l’élévation des transaminases > 3 fois la LSN était de 2% (ALAT) à6,5% (ASAT) sous tocilizumab 8 mg/kg + DMARD, versus 2,1-4,9% sous MTX seul (15).

Dans les études OPTION et TOWARD (10, 11), l’élévation de transaminases a nécessité une interruption temporaire du tocilizumab (pour augmentation > 3 x LSN) chez 1,9-3,4% des patients et une interruption définitive (pour augmentation > 5 x LSN ou > 3 x LSN mais per-sistante) chez 0,8-3,4% des patients (11). Les élévations de transaminases > 3 x LSN se sontnormalisées malgré la poursuite du tocilizumab dans plus d’un tiers des cas dans ces études (11).Chez quelques patients ayant présenté des perturbations prolongées du bilan hépatique,une biopsie a été pratiquée sans retrouver d’hépatite agressive (16).

• Élévation de la bilirubine dans les essais thérapeutiques

L’analyse groupée des phases d’extension de 4 études de phase III (AMBITION, OPTION,TOWARD, RADIATE) menées dans la PR sur 2562 patients exposés au tocilizumab, avec unedurée moyenne de 1,5 ans, rapporte une incidence d’élévation de la bilirubine de 9,1% soustocilizumab 8 mg/kg + DMARD, versus 8,7% sous tocilizumab 8 mg/kg seul et 1,8% sousMTX seul (15). Cette élévation de la bilirubine était très rarement supérieure à 3 fois la LSN (15).L’augmentation de la bilirubine non conjuguée ne doit pas justifier de suspension thérapeutique.

• Données hépatiques sous traitement au long cours

Dans l’étude STREAM (7), un essai randomisé contrôlé de 12 semaines, suivi d’une extensionen ouvert de 12 semaines, les patients traités par monothérapie de tocilizumab 8 mg/kg ontété suivis sur un maximum de 5 ans (7). Au total, 6,3% (n = 9/143) et 9,8% (n = 14/143) des patients ont présenté une élévation des transaminases (respectivement ASAT et ALAT)de grade " 2 au cours de l’étude. La plupart des élévations de transaminases ont été rapportées comme temporaires ; 2 patients des 143 initiaux ont présenté une élévation destransaminases qualifiée d’évènement indésirable sévère. Aucun cas d’hépatite clinique n’aété noté (7).

La Food and Drug Administration (17) n’a pas retenu de risque plus augmenté par une expo-sition longue au tocilizumab : le risque d’anomalie du bilan hépatique était autour de 1%dans les suivis d’essais contrôlés, et 8% des patients présentaient à au moins une repriseune élévation des transaminases > 2 x LSN. L’élévation de la bilirubine > 2 x LSN concernait1% des patients.

• Anomalies hépatiques dans les registres

Il n’existe pas à ce jour de données publiées portant sur les suivis dans des registres.

4

En résumé, il n’y a pas d’hépatotoxicité sévère du tocilizumab. Il n’y a pas de contre-indicationhépatique absolue à son utilisation en dehors d’une insuffisance hépato-cellulaire sévère, limitant l’utilisation de tous les médicaments et justifiant des analyses pharmaco cinétiques etpharmacodynamiques pour en préciser les modes d’utilisation éventuelle.

Cependant, comme pour tous les médicaments d’introduction récente, son utilisation justifieune surveillance biologique régulière et d’éventuelles adaptations posologiques en fonction.En cas de facteurs de risques hépatiques préexistants, une évaluation non invasive de la fibrose voire une biopsie pré-thérapeutique sont justifiées pour une adaptation des posologieset un renforcement de la surveillance. Enfin, comme tout immunosuppresseur, le tocilizumabjustifie le dépistage des infections virales B et C.

1. Résumé des Caractéristiques du Produit tocilizumab.2. Barclay S, Pol S, Mutimer D et al. The management of chronic hepatitis B in the immunocompromised

patient: Recommendations from a single topic meeting. J Clin Virol 2008;42:104-15.3. Van Vollenhoven RF, Keystone E, Furie R et al. Gastrointestinal safety in patients with Rheumatoid Arthritis

(RA) treated with tocilizumab in the Roche clinical trials database. ACR 2009, 17-21 octobre, Philadelphia,Pennsylvania. Pres. 1613.

4. Loomba R, Rowley A, Wesley R et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis Breactivation during chemotherapy. Ann Intern Med. 2008;148:519-28.

5. EASL clinical practical guidelines. J Hepatol 2009;50:227-47.6. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6

receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50:1761-9.7. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto, K et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti- interleukin-6

receptor monocolonal antibody in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM Study) : evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis. 2009;68:1580-4.

8. Emery P, Keystone E, Tony H-P et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomesin patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics : results from a 24-week multicentre randomised placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.

9. Jones G, Sebba A, Gu J et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapyin patients with moderate to severe rheumatoid arthritis : the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2009 Mars17 Epud ahead of print.

10. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al. Effect of Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study) : a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-97.

11. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs.Arthritis Rheum 2008;58:2968-80.

12. Koike R, Harigai M, Atsumi T et al. Japan College of Rheumatology 2009 guidelines for the use oftocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in rheumatoid arthritis. ModRheumatol 2009;19:351-7.

13. Kremer J, Fleischmann RM, Saurigny D et al. Safety and tolerability of tocilizumab in combination withmethotrexate (MTX) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to MTX : 1-year resultsof the LITHE study. EULAR 2009, 10-13 juin, Copenhague, Danemark. Abst. FRI0262.

14. Kremer J, Reed G, John AK, Onofrei A. Physician behaviour in response to liver enzyme elevations in Rheumatoid Arthritis patients receiving TNF-# inhibitors and/or methotrexate : analysis of the CORRONAregistry database. EULAR 2009, Copenhague, Danemark. Abstract THU0557.

15. Kremer J, van Vollenhoven R, Ridley DJ et al. Relationship between patient characteristics and the develop-ment of serious infections in patients receiving tocilizumab: results from long-term extension studies with afollow-up duration of 1.5 years. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl):S-783 (Résumé 1668).

Conclusion

Bibliographie

5

16. Fleischmann R, Burgos-Vargas R, Ambs P et al. LITHE : tocilizumab inhibits radiographic progression andimproves physical fucntion in Rheumatoid Arthritis (RA) patients (Pts) at 2 Yrs with increasing clinical efficacyover time. ACR 2009, 17-21 octobre, Philadelphia, Pennsylvania. Pres. 637.

17. FDA. Food and Drug Administration. file:///C:/Documents%20and%20Settings/3051334/Local%20Set-tings/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/IOBC0SOP/320,20,AE Causing Discontinuation.(http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/slides/2008-4371s1-02-Roche-core_files/frame.htm)

Figure 1 :

Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN.(En cas d’élévation des ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN, effectuer une surveillance des transaminases au minimum tous les mois).

NB : L’élévation des transaminases s’interprètera non seulement par rapport à la valeur normale mais aussi par rapport au taux de base individuel : on sera prudent en cas de triplement de ce taux sous traitement (Ex : un sujet avec des transaminases de base à 0,4 x LSNpeut tripler ces enzymes sans dépasser le seuil de 1,5 x LSN, ce qui pourrait donc passerinaperçu…).

6

NormalisationASAT/ALAT < 1,5 x LSN

" 3 mois (4 perfusions consécutives)

Persistanced’ASAT/ALAT = 1,5 à 3 x LSN

" 3 mois (4 perfusions consécutives)

Poursuite du TCZsans adaptation de dose

Persistanced’ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN

" 3 mois (4 perfusions consécutives)

Normalisation :ASAT/ALAT < 1,5 x LSN

à 2 reprises, à 15 j. d’intervalle

Persistanced’ASAT/ALAT > 1,5 x LSN

" 3 mois (4 perfusions consécutives)

Augmenter à nouveau la posologiedu TCZ à 8 mg/kg avec surveillanceASAT/ALAT avant chaque perfusion

Explorations hépatiques

ASAT/ALAT = 1,5 à 3 x LSN " 3 mois (4 perfusions consécutives)

Diminuer la dose de TCZà 4 mg/kg

Traitement TCZ interrompu et surveillanceASAT/ALAT tous les 15 j.

Normalisation :ASAT/ALAT < 1,5 x LSN

à 2 reprises, à 15 j. d’intervalle

Reprise TCZ à 4 mg/kg

Adapter la dose du MTX et/ou des autres médicaments hépatotoxiques

Figure 2 :

Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT > 3 x LSN.(En cas d’élévation des ASAT/ALAT > 3 LSN, rapprocher la surveillance des transaminasestous les 15 jours).

7

ASAT/ALAT entre 3 et 5 x LSN à 2 reprises, à 15 j. d’intervalle

Arrêt du MTX et/ou des autres médicaments hépatotoxiqueset contrôle à 15 j.

Normalisation :ASAT/ALAT < 1,5 x LSN à 2 reprises,

à 15 j. d’intervalle

Amélioration desASAT/ALAT entre

1,5 et 3 x LSN à 2 reprises,

à 15 j. d’intervalle

Persistanced’ASAT/ALAT

entre 3 et 5 x LSNà 2 reprises,

à 15 j. d’intervalle

Poursuite du TCZen monothérapie et

reprise si besoin, à même dose ou à dose plus faible,

du MTX et/ou des autres

médicaments hépatotoxiques et surveillanceASAT/ALAT

Poursuite du TCZen monothérapie

et surveillanceASAT/ALAT

Arrêt du TCZ et surveillance des

ASAT/ALATtous les 15 j.

Normalisation :ASAT/ALAT < 1,5 x LSN à 2 reprises,

à 15 j. d’intervalle

Persistanced’ASAT/ALAT

entre 1,5 et 3 xLSN à 2 reprises,à 15 j. d’intervalle

Persistanced’ASAT/ALAT

entre 3 et 5 x LSNà 2 reprises,

à 15 j. d’intervalle

Reprise TCZ à 4 mg/kg et surveillanceASAT/ALAT (cf. figure 1)

Explorations hépatiques

ASAT/ALAT > 5 x LSN

Arrêt du TCZ et des autres médicaments hépatotoxiques associés

Avis hépatologique