AVCI

16-05-07

Dr. T. PALUKU THEY-THEY

LABORATOIRE DE GENETIQUE MEDICALE/ FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE CASABLANCA

PLAN

• DEFINITION• TYPES• CLINIQUES• FACTEURS ETIOLOGIQUES• PHYSIOPATHOLOGIES• FACTEURS GENETIQUES

Dr Thierry PALUKU

DEFINITION ET EPIDEMIOLOGIES

• oblitération transitoire ou permanente des artères cérébrales

• 3ème cause de mortalité• 1ère cause de handicap acquis. • 100 000 nx cas / an pour la France, • 35 000 récidives an • plus fréquents chez l'homme (4 vs 3) • l'incidence 40 pour 1000 au-delà de 85 ans.• La prévalence atteint 8 pour 1 000

Dr Thierry PALUKU

clinique• AVC est transitoire (AIT) : durent moins de 24h. • AVCI constitué (AIC).

déficit moteur est le plus habituel• troubles de la sensibilité• Troubles cognitifs(language, compréhension, mémoire, DTS …)

• troubles de la vigilance.• syndrome confusionnel.• démence : confusion, amnésie, • Infarctus silencieux: sans traduction clinique, visibles à l'imagerie.

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Diagnostic différentiel

• hypoglycémie.• migraine.• crises d'épilepsie

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Principaux facteurs de risques• hypertension artérielle :principal facteur de risque, le plus constant

• surpoids• hypercholestérolémie :risque relatif égal à 1,3• Âge: 95 % des AVC après 45 ans. • sexe : 3h versus 2f ;les sujets très jeunes (moins de 30 ans) ou très âgés (plus de 85 ans).

• Antécédents familiaux • tabagisme, risque relatif égal à 1,5• Le diabète ,risque relatif égal à 2• une fibrillation auriculaire (risque relatif égal à 4) particulièrement chez le sujet âgé.

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Facteurs suspectés

• contraception œstroprogestative

• migraine

• Alcool: effet protecteur à faible dose et un

effet délétère à fortes doses.

• obésité souvent suspecté

• apnée du sommeil

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facteurs de risque biologiques

• rôle potentiel de l'hyperleucocytose

• facteur VII

• l'élévation de marqueurs inflammatoires :

fibrinogène, du t-PA, des anticorps

antiphospholipides et

• l'hyperhomocystéinémie.

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Étiologie

• Athérosclérose:cause plus fréquente, surtout chez les hommes après 45 ans.

• cardiopathies emboligènes: 2ème cause :cardiopathie mitrale , infarctus du myocarde

• hypertension par lipohyalinose• CADASIL(cerebral autosomic dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoariose) artériopathie de surcharge non athéromateuse non inflammatoire avec infarctus lacunaires et leuco-encéphalopathie.

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Étiologie• artérites :virale ;bactérienne ; méningite bactérienne,

endocardite ;abus de drogues (cocaïne, héroïne, crack)

• leucémie, polyglobulie, drépanocytose, thrombocyténie

essentielle, dysglobulinémie, hémoconcentration, altération

de la viscosité sanguine : maladie inflammatoire , syndrome

hématologique du stress, civd, coagulopathie

• affections génétiques rares : mitochondriopathies (MELAS)

homocystéinurie, maladie de Fabry.

• aucune cause ne soit retrouvée :30 %. le sujet est jeune

Dr Thierry PALUKU

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ATHEROSCLEROSE

• Les complications de l'athérosclérose • Les cardiopathies ischémiques • les accidents vasculaires cérébraux (AVC) • deux causes représentent à elles seules plus de 20 % des décès.

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Athérosclérose

une association variable de remaniements de l'intima des artères de gros et moyen calibreconsistant en une accumulation locale de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôt calcaires ; le tout s'accompagnant de modifications de la media (OMS, 1954).

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Physiopathologie de l'athérosclérose

Génèse de la plaque athéroscléreuse

Cellules spumeuses

Lipides intracellulaires:LDL

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• la strie lipidique, (Stade II) : pénétration passive et accumulation des lipoprotéines de basse densité (LDL-Cholestérol) dans l'intima:l'accumulation de cellules spumeuses et de cellules musculaires lisses , Ces stries pourraient régresser ou évoluer vers la formation de la plaque fibreuse • Plaque d'athérosclérose simple non compliquée (Stades IV et V) :les plaques fibreuses stables qui évoluent très progressivement les plaques fibreuses instables, "molles", comportant un core (noyau) lipidique important: un risque évolutif aigu. • Plaque d'athérosclérose compliquée (Stade VI) :ulcérations, substances pro-coagulantes; source embolies par libération de matériel athéromateux ou de cristaux de cholestérol dans la circulation hémorragies, augmentation brutale de volume de la plaque (par des phénomènes de thrombose), rétrécissant ainsi la lumière artérielle.thrombosesCalcifications (stades VII et VIII) : durcissent la plaque et formation de plaques fibrocalcairesl'athérosclérose peut toucher toutes les artères et entraîner des manifestations ischémiques chroniques ou aiguës

Les différents stades évolutifs de l'athérosclérose

Dr Thierry PALUKU

Plaque athéroscléreuseDr Thierry PALUKU

MMP, matrix metalloproteinase

Infiltration et modification LDL

RECRUTEMENT monocytes

Cytokines( TNFα, IL-1), prostacyclines; metalloprotéinases

MCSF

macrophages

Cellules spumeuses

Cellules musculaires lisses

migration

Cytokines inflammatoires

G-M, granulocyte-monocyte;

IFN, interferon IL, interleukin

LDL, low-density lipoprotein

PDGF, platelet-derived growth factor

TNF, tumor necrosis

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Ulcération , formation et incorporation du thrombus

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Facteurs génétiques

Double implication des gènes dans l’AVCI :

1. formes monogéniques :CADASIL

• migraine avec apparition après 30 ans

• lésions vasculaires cérébrales

• une démence et de lésions de la SB

• Mutation gène notch3: récepteur transmission du signal CNTF

différenciation des cellules souches en astroglies SNC ; 19p13.2-

p13.1

• Mutations : pertes des résidus cystéines domaines extracellulaires

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2. les formes courantes

• facteurs de risque génétique :polymorphismes de l’ADN

qui combinent leurs effets pour provoquer la maladie

• Gène de l’apoE: métabolisme des lipides

• Gène de l’hémostase:

• Facteur V type leyden

• Mutation du gène du facteur II

• Gène MTHFR: métabolisme de l’homocystéine

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Gène facteur V leyden•1q23.2-q23.3; 72.31kb; 25 exons; protéines : 251.7kda, 2224 aa

Coagulation et l’hémostase:Cofacteur dans l’activation de la prothrombine ( f2) par le facteur x activé

•mutation 1691G-A Arg506glu(R506Q); gain de fonction f5 leyden

•mutation 1090A-G L’exon 7, F5 Hong kong

Résistance à la protéine C activée; une protéine inhibitrice de la coagulation(1993)

Phénotypes: AVC ischémique et hémorragique, thromboses plancétaires( avortement précoce)

Transmission autosomique dominante.

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Le système inhibiteurDr Thierry PALUKU

Étude de la mutation FV

Pcr quantitative light cycler

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Facteur VDr Thierry PALUKU

GENE PROTHROMBINE

• 11p11-q12;11,51Kb; 5 exons; protéine : 95.2 KDa; 857 aa

• Enzyme: serine protéase conversion du fibrinogène en fibrine ( hemostase et

coagulation)

• Phénotypes: mutation G A du nucléotide 20210 avec élévation du taux

de prothrombine plasmatique. Pouvant entraîner la génération de la thrombine

• Fréquence : 2 % population générale hétérozygote et 6 à 8 % POP AVEC

THROMBOSE

• 25% cas associés avec anomalies du facteur V LEIDEN et anticorps

antiphospholipides

Dr Thierry PALUKU

Gène MTHFR• 1p36.3;12.7kb;11exons

• 3 transcrits: MTHFRS, majeur:2800pb; 656aa;MTHFRL: site poly A: 9800pb; MTHFRM: site polyA: 7200pb

• Protéine :74.5 kda, 656 aa

• Enzymes : oxydoréductase: réduction de 5-10 méthylène THF en 5- méthylène THF par la biosynthèse de méthionine

• Métabolisme des aa, folates et synthèses de méthionine/HOMOCYSTEINE

Dr Thierry PALUKU

Phénotypes• Polymorphisme MTHFR 677C T . A 222V

• FREQUENCE DE l’allèle 0.38

• Réduction de l’activité enzymatique et augmentation de la thermo labilité

• Homozygote val/val : significative homocystéine plasmatique et folates

Actions: hyperhomocystéinémie

1. Cytotoxicité sur les cellules endothéliales: oxydation de l’homocysteine réduite , radicaux libres

2. Stimulation du stress oxydatif; métabolite thiolactone se combine au LDL-cholesterol et captés par les macrophages intima artériel

3. Activation du facteur V, inhibition de la protéine C: effet prothrombiques

4. Activativation de l’expression de nombreux gènes : 6 gènes sont surexprimés dont l’un codant pour la protéine de stress GRP 78/BIP

5. BREF: système complexe de lésion et réparation vasculaire

Dr Thierry PALUKU

Dr Thierry PALUKU

CONCLUSION

• la connaissance épidémiologique des AVC devra passer

certainement par une meilleure définition des facteurs de

risque dans l'AVCI et par la découverte de marqueurs

génétiques.

• Les stratégies de prévention ne peuvent pour l'instant

appréhender la globalité des facteurs déterminants de

l'AVC, qui demeure une pathologie marquée par

l'hétérogénéité

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