Acidoses lactiques d’origine médicamenteuse - CNER · • Traitement de patients porteurs d’une cytopathie mitochondriale (Sd MELAS)

Acidoses lactiques d’origine

médicamenteuse

DESC de Réanimation MédicaleAmiens – 13 Décembre 2013

Camille ThieffryTuteur : Pr D. Mathieu

Orientation diagnostiqueAcidose

métaboliqueAcidose

métabolique

TA > 16 mmol/lCalcul du trou osmolaire

TA normal

� Eliminer une insuffisance rénale� BU : Acidocétose� Acidose lactique : lactates >2 mmol/l

� Défaut de transport d’ O2 :� Hypoxie, choc, CO

� Médicaments : � Biguanides � Antirétroviraux� LINEZOLIDE� ß-2 agonistes� …

� Toxiques : trou osmolaire augmenté

TA U [Na+K]-[Cl] > 0Origine rénale :

Acidoses tubulaires

TA U [Na+K]-[Cl] < 0Origine extra-rénale :

Digestive

Acidoses lactiques : Classification• L – Lactates :

• Type A : secondaire à une baisse de l’oxygénation / la perfusion tissulaire• Ex : choc cardiogénique

• Type B : • B1 : due à une pathologie sous-jacente

• B2 : d’origine médicamenteuse ou toxique• B3 : secondaire à une pathologie métabolique congénitale

• D - Lactates : pathologies gastro-intestinales

Halperin & al ; Fluid, electrolyte and acid-base physiology : a problem-based approach. 4th Edition, p 164- 181 Elsevier 2010

Synthèse protéique :- NRTI- Linezolid

Vernon & al, Crit Care Clin, 2010



Metformine

Metformine & acidose lactique• Biguanides : utilisés depuis les années 1950

• Mécanismes d’action : • Réduction de l’insulino-résistance• Augmentation l’utilisation et le stockage du glucose dans le muscle

sous forme de glycogène• Diminution de l’absorption intestinale de glucose de la production

intestinale de glucose et la glycogénolyse hépatique

• Phamacocinétique :• ½ vie plasmatique = 1,5 – 5h• Non métabolisée par le foie• Elimination rénale sous forme inchangée ; accumulation

proportionnelle au taux de créatininémie Bailey & al, NEJM, 1996Sheen & al, Clin Pharm, 1996

Metformine & acidose lactique• Effet indésirable majeur des biguanides :

• Phenormine et Buformine retirés du marché : prévalence = 40 – 65 / 100.000 patients

• Metformine : 2 – 9 / 100.000 patients

• Mécanismes plurifactoriels :• Production de lactate au niveau splanchnique• Accumulation du lactate d’origine musculaire par inhibition de

néoglucogénèse hépatique• Inhibition du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale :

• Passage vers métabolisme anaérobie

• Baisse de consommation d’O2 (VO2)

Stang & al, Diab Care, 1999Almirall & al, Nephrol Dial Transplant, 2009

Seidowsky & al, Crit Care Med, 2009

Metformine & acidose lactique

Fourrier & al, Réanimation, 2010Protti & al, Crit Care, 2010

Consommation en oxygène


• Insuffisance rénale : • Très souvent associée : déclencheur potentiel• Non indispensable

• Insuffisance hépatocellulaire :• Diminution de la métabolisation du lactate

• Toute dysfonction viscérale aiguë est à même d’aboutir àun tableau d’AL, à fortiori lors d’un sepsis

Bruijstens & al, Nether J Med, 2008

Lalau & al, Diabetes Obes Metab, 2000Misbin & al, NEJM, 1998

Pathologies intercurrentes


• Clinique : aspécifique (malaise général jusqu’au coma)

• Biologie :• Acidose métabolique à trou anionique élevé avec bicarbonatémie

effondrée + hyperlactatémie majeure• Metforminémie plasmatique élevée• A lactatémie identique => l’acidose et la déplétion en HCO3- sont

significativement plus importantes

• Gravité initiale fréquente : • Utilisation catécholamines = 50%• Ventilation mécanique = 45%• Mortalité prédite = 39% (score de LODS)


Friesecke & al, Critical Care, 2010

Gravité initiale


• Mortalité nulle si :• pH > 6,9• Lactatémie < 25 mmol/l• Metforminémie < 50 mg/l

• Mais : rôle potentiellement protecteur de la metformine ?

• Facteur pronostique : TP

Dell’Aglio & al, Ann Emerg Med, 2009

Lalau & al, Diabetes Obes Metab, 2000

Misbin & al, NEJM, 2008


Facteurs pronostiques


• Axes principaux :• Correction de l’acidose • Epuration de la Metformine• Pathologie intercurrente ?• Prévention

• Hémodialyse (SLED) :• Technique d’épuration prolongée• Utilisation d’un tampon HCO3-

• Correction de l’acidose• Limite la surcharge hydro-sodée

• Hémodiafiltration continue :• Nécessité d’utiliser un débit d’ultrafiltration élevé

Prise en charge thérapeutique

Lalau & al, Intensive Care Med, 1987 Prikis & al, Kidney Int, 2007



NRTI

Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (NRTI)• Traitement de l’infection à VIH :

• 2 NRTI + anti-protéase OU 2 NRTI + autre classe médicamenteuse• Zalcitabine / Abacavir / Lamivudine / Tenofovir / Zidovudine

• Mécanismes d’action : blocage de l’intégration du génome viral au sein de la cellule cible en empêchant la transcription de l’ARN viral en ADN

• Mécanismes de toxicité : inhibent l’action de l’ADN polymérase-gamma • Interférence dans la synthèse de l’ADN mitochondrial• Troubles de la ß-oxydation des acides gras

Carr & al, Lancet, 2000Ter Hofstede, J Clin Vir, 2003

NRTI & acidose lactique

• AL retrouvée dans :• 8 – 21% des patients traités par NRTI• < 1% des patients ne recevant pas d’antirétroviraux

• Incidence : 0,4 – 0,8 pour 100 patients-année

• Facteurs de risque :• Sexe féminin• Age < 15 ans• Grossesse• Durée de traitement > 6 mois• Association de 3 NRTI ou plus• Hépatopathie chronique ?

Falco & al, Clin Infect Dis, 2002

Incidence et fracteurs de risque



Atteintes potentielles


• Diagnostic d’élimination

• Définitions consensuelles :• Forme sévère : lactatémie > 10 mmol/l quelque soit la clinique• Forme intermédiaire : lactatémie > 5mmol/l + signes cliniques

d’atteinte viscérale

• Tableau aspécifique associant:• Acidose métabolique à TA élevé• Hyperlactatémie parfois >10mmol/l• Atteinte hépatique (cytolyse => insuffisance hépatocellulaire)

Carr, Clin Infect Dis, 2003

Définition et diagnostic

Claessens & al Crit Care Med, 2003


•Evolution aiguë ou subaiguë

•En moyenne : 4 mois après l’introduction du traitement (1 – 20 mois)

•Peut se voir à TOUS les stades de l’infection à VIH


Quand y penser ?


• En cas d’arrêt des NRTI : arrêt concomitant des autres antirétroviraux (éviter l’apparition de résistance)

• Réintroduction possible à distance sous couvert d’une surveillance étroite de la lactatémie



• Principalement symptomatique• Place de l’épuration extra-rénale ?

• Traitements adjuvants : • Coenzymes : thiamine, riboflavine, Q-10• Anti-oxydants• L- carnitine⇒ Efficacité non-démontrée

• Pronostic :• Global : 37 – 55% de mortalité pour les formes sévères• Seul facteur pronostique robuste : lactatémie

• > 9mmol/l => 80% de mortalitéCarr, Clin Infect Dis, 2003Claessens & al Crit Care Med, 2003

Chodock & al, Nephrol Dial Transplant, 1999

Traitement et pronostic



Valproate Valproate

Valproate & acidose métabolique• Contextes :

• Intoxication médicamenteuse volontaire• Traitement de patients porteurs d’une cytopathie mitochondriale

(Sd MELAS)

• Mécanismes aboutissants à l’AL:• Inhibition de la phosphorylation oxydative (cyt AA3, cyt C)• Changement de conformation des protéines transmembranaires

mitochondirales

Ponchault & al, Biochem Pharmacol, 1992

Valproate & acidose métabolique

• Tableaux cliniques : 186 patients• Comas (15%)• AL (3%)• Chocs (3%)• Pancytopénie (8%)

• Taux sériques : semblent corrélés à la gravité du tableau• T > 850 mg/l => AL & coma (N 35 – 85 mg/l)

• L’AL peut se voir en cas de taux sérique modérément élevés (> 180 mg/l)

Spiller & al, Journ Toxical Clin Toxical, 2000Dumoulin & al, Press Med, 1997

Intoxications


• L-carnitine :• Rationnel : intoxication au Valproate induit :

• Hypocarnitinémie qui inhibe la ß-oxydation des acides gras

• Hépatotoxicité directe des métabolites

• Corriger cette carence en carnitine permettrai de prévenir l’atteinte hépatique et ainsi que l’apparition d’une AL

• Naloxone :• Purement symptomatique• Efficacité controversée en cas de coma• Semble peu utile en cas d’intoxication sévère (>450mg/l)

Temel & al, Case Rep Emerg Med, 2013

Traitements


• Hémodialyse :• Rationnel : protéine

très liée aux protéines (> 90%) mais augmentation de la fraction libre en cas d’intoxication sévère.

• Hémoperfusion :• Peu accessible• EI notable :

thrombopénie• Pas de supériorité

prouvée face à l’HD

Hicks & al, Nephrol Dial Transplan, 2001

Epuration extra-rénale



Linezolid

Linezolid

Linezolid

Linezolid & acidose lactique

• Anti-staphylococcique : inhibition de la synthèse protéique bactérienne par liaison avec l’ARN 23S.

• AL rapportées depuis la commercialisation• Incidence réelle inconnue

• Durées de traitement variables : 7 jours – 11 semaines

Apodaca AA & al, NEJM, 2003Bernard D & al, Clin Infect Dis, 2003

Narita M, Pharmacotherapy, 2007

Généralités


•Séquençage de l’ARN 16S ribosomal mitochondrial : similarité structurelle avec l’ARN 23S ribosomal bactérien.

•Communauté épitopique : structure des ARN ribosomaux conservée dans la phylogénie : des bactéries aux mammifères.

Palenzuela L & al, Clin Infect Dis, 2005

Physiopathologie

Linezolid & acidose lactique• Mécanisme de toxicité : inhibition de la synthèse

protéique mitochondriale

Vries & al, Clin Infect Dis, 2006

Vries & al, Clin Infect Dis, 2006

Garrabou & al, Antimicrob Agents Chemother, 2007


• Gravité :• Grande variabilité interindividuelle : polymorphisme génétique• Acidoses lactiques sévères mais semblent rapidement réversibles

• Prise en charge thérapeutique :• Arrêt du traitement• Pas de place à l’heure actuelle pour l’EER• Possible intérêt des mesures non-spécifiques : supplémentation en L-

carnitine etc…

• Perspectives : intérêt d’un suivi longitudinal de la lactatémiedans les traitements prolongés ?

Facteurs de gravité et prise en charge

Garrabou & al, Antimicrob Agents Chemother, 2007Sue & al, The Ped Infect Dis, 2011



ß-2 +ß-2 +

Agonistes ß-2 & acidose métabolique

• Inducteurs d’acidoses lactiques connus depuis les années 1980

• Asthme aigu grave : modèle le plus étudié• Prédisposerait à l’apparition d’une AL par l’hypoxie relative puis

absolue des muscles respiratoires• Hypothèse d’une insuffisance hépatique transitoire par insuffisance

ventriculaire droite• Jusqu’à 28% des AAG présenteraient une acidose métabolique

lactique concomitante

Allison P, BMJ, 1980

Appel D & al, Am J Med, 1983Manthous & al, Chest, 1983

Généralités et incidence

Agonistes ß-2 & acidose métabolique• Modèle d’asthme aigu

grave

• Schéma thérapeutique :• 1200 µg d’Albuterol / 30’

pendant 2 heures• Hydrocortisone 500 mg

• Lactatémie en fin de protocole significativement augmentée.

Rodrigo, Emerg Med J, 2005


• Etat hyper-adrénergique :• Stimulation de la glycolyse et de la glycogénolyse• Stimulation de la glycogène phosphorylase=> Synthèse de pyruvate accrue

• Stimulation de la lipolyse avec fabrication d’AG libres=> Synthèse de lactate accrue

• Dans l’asthme aigu grave et la tocolyse :• Utilisation de doses importantes de ß-2 mimétiques reproduiraient

cette situation• Autres effets indésirables des ß-2 mimétiques présents dans ces

situations : tachycardie, tremblements, hypokaliémie etc…

Prakash & al, Can Respir J, 2002

James & al, Lancet, 1999

Physiopathologie


Prakash & al, Can Respir J, 2002


Pas de facteur prédictif de gravité rapporté

•Conséquences thérapeutiques :• Erreurs d’appréciation de la détresse respiratoire• Incrémentation inappropriée des traitements mis en œuvre• Risque potentiellement accru de recours à la ventilation mécanique

•Prise en charge :• Arrêt ou décrémentation des ß-2 agonistes• Réévaluation des traitements en cours• Intérêt des autres marqueurs d’hypoxie tissulaire dans ce contexte

(SVO2, SCVO2…)Maury & al, Chest, 2007

Conséquences et prise en charge



Propofol

Propofol Propofol

Propofol & acidose lactique

• Nosologie s’intégrant dans le cadre du syndrome de perfusion du Propofol (PRIS) : • Atteinte cardiaque : bradycardie résistante puis asystolie• > 1 des signes suivants :

• Acidose métabolique • Atteinte hépatique : HMG / stéatose• Atteinte musculaire : rhabdomyolyse / myoglobinurie• Hyperlipidémie

• Evènement rare, incidence réelle inconnue

• Le plus souvent associé à :• Posologies élevées > 4 mg/kg/24h• Durée de traitement > 48h

Définition et généralités

Bray, Paediatr Anaesth, 1998

McKeage & al, CNS Drugs, 2003

Laquay & al, Ann Fran Anes Réa, 2010


• Possible guérison sans séquelle en cas d’arrêt précoce

• En l’absence d’arrêt du Propofol : apparition d’une défaillance multiviscérale

L’acidose lactique : marqueur précoce de PRIS ?

Koch & al, Intensive Care Med, 2004

Burrow & al, Anesthesiology, 2004


• Arrêt IMMEDIAT du Propofol dès la suspicion diagnostique

• Traitement de la défaillance cardio-circulatoire :• Soutien par vasopresseurs• ECMO ?

• Epuration extra-rénale : hémofiltration• Doit être initiée précocemment• Correction de l’acidose et épuration des métabolites toxiques

Prise en charge thérapeutique

Karakitsos & al, Acta Anaesthesiol Scand, 2007

Culp & al, Anesth Analg, 2004


• Mortalité : 33 – 66% des cas

• Score de risque de mortalité :

Gravité

Laquay & al, Ann Fran Anes Réa, 2010

Conclusion• Acidoses lactiques d’origines médicamenteuses :

• Résultent le plus souvent d’une altération au niveau mitochondrial• Complexes, aux mécanismes souvent intriqués• Potentiellement présentes dans diverses situations cliniques

• Savoir évoquer l’origine médicamenteuse de manière précoce afin de mettre en œuvre les mesures spécifiques en urgence

Merci de votre attention !

Documents

Acidoses lactiques d’origine médicamenteuse - CNER · • Traitement de patients porteurs d’une cytopathie mitochondriale (Sd MELAS)