ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2

Dr J-Y PoirierCHU Rennes

Pas de conflits d’intérêts

Les dernières recommandations (Nov 2006) n’intégraient pas :

1°) Les nouvelles molécules : inhibiteurs DPP4 et analogues du GLP-1

2°) Les résultats d’études d’intervention plus récentes.

1°) La mémoire de la prise en charge « glycémique » initiale

Suivi des patients de l’UKPDS (1977 -1997) jusqu’en 2007Patients suivis par leur MT, informés des conclusions initiales

1997 2007

Tout évènement

lié au diabète

- 12 %

p = 0.029

- 9 %

p = 0.04

Microangiopathie - 25 %

p = 0.009

- 24 %

p = 0.001

IDM - 16 %

P = 0.052

- 15 %

P = 0.014

Mortalité toutes causes

- 6 %

P = 0.44

- 13 %

P = 0.007

2°) La mémoire de sa prise en charge « globale » ++++ Etude STENO II

160 diabétiques de type 2 microalbuminuriques suivis pendant 7,8 ans

- la moitié : traitement conventionnel selon recommandations- l’autre moitié : traitement intensif du diabète, du cholestérol, de l’HTA,

Résultats publiés en 2003 :- Réduction de 61 % du risque rénal (I Rénale)- Réduction de 53 % du risque rétinien

- Réduction de 53 % (p = 0.01) du critère composite principal (mortalité CV, IDM, pontage coro, amputation ou revascu, AVC)

Patients informés des résultats et suivis pendant 5,5 ans supplémentaires

L’effet bénéfique de la prise en charge intensive se confirme :

-Réduction de mortalité toutes causes de 46 % ( p = 0,02)

-Réduction de la mortalité CV de 57 % (p = 0.034)

-Réduction des évènements cardiovasculaires de 59 % (p < 0.001)

-Et maintien des bénéfices sur la microangiopathie .

Et plus tard ???

ACCORD ADVANCE VADT

n 10 251 11 140 1791

Age 62 66 60

Ancienneté 10 ans 8.5 ans 11

HbA1c 8,1 % 7,2 % 9,5 %

Cardio 35% 32% 40%

Durée 3.5 ans 5 ans 7,5 ans

Objectif ≤ 6 % vs 7 à 7.9% ≤ 6,5% vs 7.5% 6 % vs 8 %

Intens vs Stand Intens vs Stand Intens vs Stand

Metformine 95 % vs 87% 74% vs 67%

Sulfamides 78% vs 68% 94% vs 62%

Glinides 50% vs 18%

Insuline 77% vs 55% 41% vs 24% 70 %

Glitazone 92% vs 58 % 17% vs 11% 85 %

HbA1c finale 6,4% vs 7,5% 6,4% vs 7% 6,9% vs 8,4 %

Mortalité globale 5% vs 4% 8.9% vs 9.6% 33 vs 47

Mortal cardiovas 2.6% vs 1.8% 4.5% vs 5.2%

IDM non fatal 3.6% vs 4.6% 2.7% vs 2.8%

AVC non fatal 1.3% vs 1.2% 3.8% vs 3.8%

Hypo majeures 27% vs 9% 2.7% vs 1.5% X 3

Conclusions de ces études :

1°) Pendant les premières années du diabète :

-objectif d’HbA1c le plus strict possible (autour de 6 à 6.5%)

- maîtriser les autres FDRV

2°) Plus tard (> 10 – 15 ans ??) :

- Maintenir cet objectif de 6.5 % est :* bénéfique pour la microangiopathie (OPH et rein)* neutre pour la macroangiopathie !

Chez des diabétiques de type 2 âgés, poly-vasculaires, >20 ans :* peser régulièrement le rapport bénéfice/risque* ajuster en fonction de l’espérance de vie* des co-morbidités

HbA1c autour de* 7% si microangiopathie* 7 à 8 % si pas de microangiopathie* et maitriser les autres FDRV

Hypersécrétiond’insuline

Défaillance des cellules

pancréatiques

Altérations dela sécrétiond’insuline

Hyperglycémie

Insulino-résistance

ObésitéSurpoids

Sédentarité

FacteursGénétiques

LE DIABETE DE TYPE 2

Les antidiabétiques orauxLes antidiabétiques oraux

Cinq classes thérapeutiques :

1- Metformine (Biguanide)

2- Glitazones Insulinosensibilisateurs

5- Inhibiteurs des alpha-glucosidases

3- Sulfamides hypoglycémiants

4- GlinidesInsulinosécréteurs

6- Modulateurs des incrétines

Mr Sans traitement 57 ans

-Diabète de type 2 connu depuis 1 an

-Modifications du mode de vie :

- amaigrissement de 2 kg (89 kg 1.75)- HbA1c = 6.9 % contre 7.2 % avant

-Que proposez-vous ? Pourquoi ?

La metformine: Glucophage, StagidLa metformine: Glucophage, Stagid

Diminue l’insulinorésistance

Ne provoque pas d’hypoglycémie ni de prise de poids

Intolérance digestive possible (poso progressive ++++)

CI si I Rénale (Cl < 30 à 40 ml/mn)

Plus efficace sur glycémies à jeun que sur post-prandiales

Baisse attendue de l’HbA1c 1 à 2 %

Dose maximale 2 (à 3 g/j)

Mr Monothérapie 58 ans

-Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans

- Evolution des HbA1c :

-7.2 % au début du traitement-6.2 % à 3 mois-6.3% à 8 mois-6.4 à 1 an-7 .2 % actuellement

-Poids stable 88 kg / 1.75

Que proposez-vous ? Pourquoi ?

Les glitazones : Les glitazones : Pioglitazone (Actos Pioglitazone (Actos ®)®), ,

Roziglitazone (AvandiaRoziglitazone (Avandia®)®)

• Diminuent l’insulino-résistance et la stéatose hépatique

• Absence d’hypoglycémies

• Prise pondérale (redistribution des graisses)

•Plus efficaces sur glycémies à jeun que post-prandiales

•Baisse attendue de l’HbA1c 0.5 à 1.5 %

• Risque modéré d’oedèmes, rétention hydro-sodée, ostéoporose φContre-indiqué si insuffisance cardiaque

Les insulinosLes insulinoséécrcrééteurs:teurs:

1/ Les sulfamides hypoglycémiants1/ Les sulfamides hypoglycémiantsGliclazide, Glimépiride, GlibenclamideGliclazide, Glimépiride, Glibenclamide,,

Stimulent l’insulinosécrétion

Risque d’hypoglycémie (17h-18h)

Prise pondérale

CI si insuffisance rénale (cl < 40 ou 50 ml/mn)

Efficaces pour contrôler les glycémies post-prandiale et à jeun

Baisse attendue de l’HbA1c 1 à 2 %

Les insulinosecréteurs d’action courte2/ Répaglinide

Stimulent brièvement l’insulinosécrétion

Risque d’hypoglycémie plus faible

Prise pondérale plus faible

Efficaces pour contrôler l’hyperglycémie post-prandiale

Baisse attendue de l’HbA1c 1 %

Utilisables si Insuffisance rénale

Les Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales Les Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales

Acarbose (Glucor Acarbose (Glucor ®)®)

Ralenti l’absorption digestive des glucides alimentaires

Agit uniquement sur la glycémie postprandiale

Baisse attendue de l’HbA1c 0.5 %

Flatulences

-Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans

- Evolution des HbA1c :

-7.2 % au début du traitement-6.2 % à 3 mois-6.3% à 8 mois-6.4à 1 an-7 .2 % actuellement et 7,5 % 3 mois plus tard

-Poids 89 kg / 1.75

2 HbA1c > 6.5 % Que proposez-vous ?

Mr Monothérapie 58 ans

Mise en place de l’auto contrôle glycémique

6 à 8 controles par semaine à jeun et après les repas

Premier type de relevé :

Matin : 1 g Soir avant diner : 0.95

2 heures après repas : entre 1.8 et 2 g/l

Que proposez-vous ?

Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine

Glycémies post-prandiales élevées

Associer un traitement de la glycémie post-prandiale

InhibiteurAlpha Gluc50 mg X 3100 mg X 3

Répaglinide1mg X 32 ou 3 mg X 3

Autre ?

Gliptine

Second type de relevé :

Matin et soir avant les repas : 1.4 g/l

Après les repas : 1.7 à 1.9 g/l

Que proposez-vous ? Pourquoi ?

Glycémies à jeun et post-prandiales élevées

Associer traitement actif sur les glycémies à jeun et post-prandiales

Glitazonecar obésité

Sulfamide

Attention hypoglycémies

Échec à 3 mois

Second type de relevé :

Matin et soir avant les repas : 1.4 g/l

Après les repas : 1.7 à 1.9 g/l

Que proposez-vous ? Pourquoi ?

Et si l’HbA1c était à 8,4 % sous Metformine ???

Mr Bithérapie 60 ans

Traitement en cours depuis 6 mois : Metformine 1 g X 3 Glibenclamide 5 mg X 3Bonne efficacité à 3 mois : HbA1c descendue de 8.4 % à 6.2 % Glycémies à jeun autour de 1 g/l Glycémies post-prandiales autour de 1.4 à 1.5 g/l

Revu à 6 mois : + 3 kg hypoglycémies en fin d’après midi 3 à 4 fois par semaine glycémies à jeun restent correctes glycémies post-prandiales autour de 1.7 à 1.8 g/l HbA1c = 7, 5 % Que proposez-vous ?

Mr Sergent Garcia 66 ans diabète depuis 13 ans :

Traitement en cours depuis 1 an Metformine 1 g x2 Pioglitazone 30 mg /j Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin

Situation actuelle :Poids 97 kgGlycémies à jeun autour de 1.5 g/lGlycémies post-prandiales autour de 1.6 à 2.2 g/lHbA1c = 7.5 puis 7.8 %

Que proposez-vous ?

Mise en place d’une insulinothérapie basale ?

1 Lantus ou 1 Lévémir le soir

Quels avantages et quels inconvénients ?

Que faites-vous des traitements oraux ?

Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1 Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ?

Quels avantages et quels inconvénients ?

Que faitesvous des traitements oraux ?

1ère option :mise en place d’une insuline basale

-Option a évoquer avant qu’elle devienne nécessaire

-Comment :-Autocontrôle glycémique déjà maîtrisé-Débuter avec 1 Lantus ou 1 Lévémir le soir -Aiguilles 8 mm (5mm si sujet maigre)-4 à 6 unités : sans risque-Augmenter de 2 U tous les 2 soirs jusqu’à obtention au réveil d’une glycémie autour de 1 à 1,2 g/l

-Tt oral associé :* garder la Metformine ++++ et le Sufamide* arrêter la Glitazone

Questions et limites :

-Jusqu’ou augmenter la dose d’insuline ??

-Prise de poids +++

-En cas d’hypoglycémies ??

2ème option:Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1

Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ?

Tube digestif

Ingestiond’aliment

Cellules BetaCellules Alpha

InsulineGlucose dépendante par

cellule

Absorption des nutriments

Sécrétions hormonales pancréatiques

Equilibre glycémiqueEquilibre

glycémique

Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu

adipeux

Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu

adipeux

+

-

GlucagonGlucose dépendante par

cellule

Production hépatique de

Glucose

Production hépatique de

Glucose

Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidiqueRôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique

Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++

GLP-1

DPP-4

1°) Les points positifs de ces molécules :

-Efficace sur les glycémies post-prandiales (et à jeun)-Baisse attendue de l’HbA1c = 1% au maximum-Perte de poids -Effet sasiétogène

A) Les analogues du GLP-1

-Préservation de la fonction béta insulaire-Effets non métaboliques directs (chez l’animal):

amélioration des fonctions endothéliales amélioration contractilité myocardique

2) Les points négatifs et les questions

-Tolérance digestive (nausées)-Quelques cas de pancréatite-Innocuité à long terme ????-Coût (110 euros/mois)

3°) Les 2 molécules

Injection sous-cutanée (stylo)

a) Exénatide (Byetta ®)

5 µ g matin et soir puis 10 µ g matin et soirAMM : échec d’une bi-thérapie

b) Liraglutide ( Victoza ®)

1 injection/jour : 0.6 mg puis 1.2 mg AMM : échec d’une bithérapie

échec d’une monothérapie …

Quelle place en 2010 pour ces analogues du GLP-1 ?

1- Alternative à l’insuline chez un patient :

-Obèse -Hyperphage-Diabète pas trop ancien (> 10 ans ????)-En association avec Metformine et Insulinosecréteur- (si hypoglycémies : diminuer la puissance du sulfamide)

2- A essayer en cas d’échec de l’insuline ++++

Que faire chez le sergent Garcia ??? !!!

Une injection d’insuline ou un analogue du GLP-1 ???

Ses HbA1c sont < 8 % Essayer un analogue du GLP-1

Ses HbA1c seraient > à 8 % Essayer une insuline

Mr Zorro 66 ans diabète depuis 13 ans

Traitement en cours depuis 1 an Metformine 1 g x3 Pioglitazone 30 mg /j Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin

Situation actuelle :Poids 57 kgGlycémies à jeun autour de 1.5 g/lGlycémies post-prandiales autour de 1.6 à 2.2 g/lHbA1c = 7.5 puis 7.8%

Que proposez-vous ?

Diabète ancien

Echec d’une tri-thérapie

Pas d’obésité

Insuline (sans état d’âme!!)

Tube digestif

Ingestiond’aliment

Cellules BetaCellules Alpha

InsulineGlucose dépendante par

cellule (GLP-1 et GIP)

Absorption des nutriments

Sécrétions hormonales pancréatiques

Equilibre glycémiqueEquilibre

glycémique

Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu

adipeux

Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu

adipeux

+

-

GlucagonGlucose dépendante par

cellule (GLP-1)

Production hépatique de

Glucose

Production hépatique de

Glucose

Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidiqueRôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique

Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++

GLP-1

DPP-4

La Sitagliptine = Januvia ® ou Xélévia ®La Vitagliptine = Galvus ®

-Agit surtout sur les glycémies post-prandiales

-Pas de prise de poids ++

-Baisse attendue de l’HbA1c = 0.8 % à 1%

-Effets secondaires : rares (rhume, cytolyses); à long terme ???

-AMM : en association avec la Metformine

B) Les inhibiteurs de la DPP4 = Gliptines

HbA1c = 7.2 % sous Metformine 1 g x2

Mise en place de l’auto contrôle glycémique

6 à 8 contrôles par semaine à jeun et après les repas

Premier type de relevé :Matin : 1 g Soir avant diner : 0.952 heures après repas : entre 1.8 et 2 g/l

Que proposez-vous ?

Quelle place en 2010 pour les inhibiteurs de la DPP4 (Gliptines) ?

Mr Monothérapie 58 ans

Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine

Glycémies post-prandiales élevées

Associer un traitement de la glycémie post-prandiale

InhibiteurAlpha Gluc50 mg X 3100 mg X 3

Répaglinide1mg X 32 ou 3 mg X 3

Gliptine

Indication des Gliptines dans le diabète de type 2 :

-En association à la Metformine-(ou à une Glitazone ou à un sulfamide)-HbA1c < 7,5 % environ-Hyperglycémies surtout post-prandiales

Questions :

-Innocuité à long terme ?-Coût (environ 50 euros/mois)

Objectifs non atteints à 6 mois

HbA1c HbA1c > 6,5%> 6,5%

Echec d’une monothérapie

Patients sous

MetformineMetformine

MetMet + Sulfamide

Sujet maigre

HbA1c > 8 %

Glyc AJ et PP

élevées

MetMet + Glitazone

Tour taille élevé

Stéatose

MetMet + Gliptine

Glyc PPélevée

HbA1c ≤ 7.5 %

Surpoids

Objectifs non atteints à 6 mois

HbA1c HbA1c > 6,5%> 6,5%

Echec d’une monothérapie

Patients sous

SulfamideSulfamide

SulfSulf + Glitazone

SulfSulf + Gliptine

SulfSulf + Acarbose

CI à la metformine

T taille élevé

Stéatose

Uniquement

si contre-

indications

Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale

Insulinothérapie

Sous Met + Sulfamide

Trithérapie

Met + Sulf + Glitazone

HbA1c > 7% pendant 6 mois

Analogue GLP-1

Si HbA1c > Si HbA1c > 8 %8 %