ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2
Dr J-Y PoirierCHU Rennes
Pas de conflits d’intérêts
Les dernières recommandations (Nov 2006) n’intégraient pas :
1°) Les nouvelles molécules : inhibiteurs DPP4 et analogues du GLP-1
2°) Les résultats d’études d’intervention plus récentes.
1°) La mémoire de la prise en charge « glycémique » initiale
Suivi des patients de l’UKPDS (1977 -1997) jusqu’en 2007Patients suivis par leur MT, informés des conclusions initiales
1997 2007
Tout évènement
lié au diabète
- 12 %
p = 0.029
- 9 %
p = 0.04
Microangiopathie - 25 %
p = 0.009
- 24 %
p = 0.001
IDM - 16 %
P = 0.052
- 15 %
P = 0.014
Mortalité toutes causes
- 6 %
P = 0.44
- 13 %
P = 0.007
2°) La mémoire de sa prise en charge « globale » ++++ Etude STENO II
160 diabétiques de type 2 microalbuminuriques suivis pendant 7,8 ans
- la moitié : traitement conventionnel selon recommandations- l’autre moitié : traitement intensif du diabète, du cholestérol, de l’HTA,
Résultats publiés en 2003 :- Réduction de 61 % du risque rénal (I Rénale)- Réduction de 53 % du risque rétinien
- Réduction de 53 % (p = 0.01) du critère composite principal (mortalité CV, IDM, pontage coro, amputation ou revascu, AVC)
Patients informés des résultats et suivis pendant 5,5 ans supplémentaires
L’effet bénéfique de la prise en charge intensive se confirme :
-Réduction de mortalité toutes causes de 46 % ( p = 0,02)
-Réduction de la mortalité CV de 57 % (p = 0.034)
-Réduction des évènements cardiovasculaires de 59 % (p < 0.001)
-Et maintien des bénéfices sur la microangiopathie .
Et plus tard ???
ACCORD ADVANCE VADT
n 10 251 11 140 1791
Age 62 66 60
Ancienneté 10 ans 8.5 ans 11
HbA1c 8,1 % 7,2 % 9,5 %
Cardio 35% 32% 40%
Durée 3.5 ans 5 ans 7,5 ans
Objectif ≤ 6 % vs 7 à 7.9% ≤ 6,5% vs 7.5% 6 % vs 8 %
Intens vs Stand Intens vs Stand Intens vs Stand
Metformine 95 % vs 87% 74% vs 67%
Sulfamides 78% vs 68% 94% vs 62%
Glinides 50% vs 18%
Insuline 77% vs 55% 41% vs 24% 70 %
Glitazone 92% vs 58 % 17% vs 11% 85 %
HbA1c finale 6,4% vs 7,5% 6,4% vs 7% 6,9% vs 8,4 %
Mortalité globale 5% vs 4% 8.9% vs 9.6% 33 vs 47
Mortal cardiovas 2.6% vs 1.8% 4.5% vs 5.2%
IDM non fatal 3.6% vs 4.6% 2.7% vs 2.8%
AVC non fatal 1.3% vs 1.2% 3.8% vs 3.8%
Hypo majeures 27% vs 9% 2.7% vs 1.5% X 3
Conclusions de ces études :
1°) Pendant les premières années du diabète :
-objectif d’HbA1c le plus strict possible (autour de 6 à 6.5%)
- maîtriser les autres FDRV
2°) Plus tard (> 10 – 15 ans ??) :
- Maintenir cet objectif de 6.5 % est :* bénéfique pour la microangiopathie (OPH et rein)* neutre pour la macroangiopathie !
Chez des diabétiques de type 2 âgés, poly-vasculaires, >20 ans :* peser régulièrement le rapport bénéfice/risque* ajuster en fonction de l’espérance de vie* des co-morbidités
HbA1c autour de* 7% si microangiopathie* 7 à 8 % si pas de microangiopathie* et maitriser les autres FDRV
Hypersécrétiond’insuline
Défaillance des cellules
pancréatiques
Altérations dela sécrétiond’insuline
Hyperglycémie
Insulino-résistance
ObésitéSurpoids
Sédentarité
FacteursGénétiques
LE DIABETE DE TYPE 2
Les antidiabétiques orauxLes antidiabétiques oraux
Cinq classes thérapeutiques :
1- Metformine (Biguanide)
2- Glitazones Insulinosensibilisateurs
5- Inhibiteurs des alpha-glucosidases
3- Sulfamides hypoglycémiants
4- GlinidesInsulinosécréteurs
6- Modulateurs des incrétines
Mr Sans traitement 57 ans
-Diabète de type 2 connu depuis 1 an
-Modifications du mode de vie :
- amaigrissement de 2 kg (89 kg 1.75)- HbA1c = 6.9 % contre 7.2 % avant
-Que proposez-vous ? Pourquoi ?
La metformine: Glucophage, StagidLa metformine: Glucophage, Stagid
Diminue l’insulinorésistance
Ne provoque pas d’hypoglycémie ni de prise de poids
Intolérance digestive possible (poso progressive ++++)
CI si I Rénale (Cl < 30 à 40 ml/mn)
Plus efficace sur glycémies à jeun que sur post-prandiales
Baisse attendue de l’HbA1c 1 à 2 %
Dose maximale 2 (à 3 g/j)
Mr Monothérapie 58 ans
-Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans
- Evolution des HbA1c :
-7.2 % au début du traitement-6.2 % à 3 mois-6.3% à 8 mois-6.4 à 1 an-7 .2 % actuellement
-Poids stable 88 kg / 1.75
Que proposez-vous ? Pourquoi ?
Les glitazones : Les glitazones : Pioglitazone (Actos Pioglitazone (Actos ®)®), ,
Roziglitazone (AvandiaRoziglitazone (Avandia®)®)
• Diminuent l’insulino-résistance et la stéatose hépatique
• Absence d’hypoglycémies
• Prise pondérale (redistribution des graisses)
•Plus efficaces sur glycémies à jeun que post-prandiales
•Baisse attendue de l’HbA1c 0.5 à 1.5 %
• Risque modéré d’oedèmes, rétention hydro-sodée, ostéoporose φContre-indiqué si insuffisance cardiaque
Les insulinosLes insulinoséécrcrééteurs:teurs:
1/ Les sulfamides hypoglycémiants1/ Les sulfamides hypoglycémiantsGliclazide, Glimépiride, GlibenclamideGliclazide, Glimépiride, Glibenclamide,,
Stimulent l’insulinosécrétion
Risque d’hypoglycémie (17h-18h)
Prise pondérale
CI si insuffisance rénale (cl < 40 ou 50 ml/mn)
Efficaces pour contrôler les glycémies post-prandiale et à jeun
Baisse attendue de l’HbA1c 1 à 2 %
Les insulinosecréteurs d’action courte2/ Répaglinide
Stimulent brièvement l’insulinosécrétion
Risque d’hypoglycémie plus faible
Prise pondérale plus faible
Efficaces pour contrôler l’hyperglycémie post-prandiale
Baisse attendue de l’HbA1c 1 %
Utilisables si Insuffisance rénale
Les Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales Les Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales
Acarbose (Glucor Acarbose (Glucor ®)®)
Ralenti l’absorption digestive des glucides alimentaires
Agit uniquement sur la glycémie postprandiale
Baisse attendue de l’HbA1c 0.5 %
Flatulences
-Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans
- Evolution des HbA1c :
-7.2 % au début du traitement-6.2 % à 3 mois-6.3% à 8 mois-6.4à 1 an-7 .2 % actuellement et 7,5 % 3 mois plus tard
-Poids 89 kg / 1.75
2 HbA1c > 6.5 % Que proposez-vous ?
Mr Monothérapie 58 ans
Mise en place de l’auto contrôle glycémique
6 à 8 controles par semaine à jeun et après les repas
Premier type de relevé :
Matin : 1 g Soir avant diner : 0.95
2 heures après repas : entre 1.8 et 2 g/l
Que proposez-vous ?
Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine
Glycémies post-prandiales élevées
Associer un traitement de la glycémie post-prandiale
InhibiteurAlpha Gluc50 mg X 3100 mg X 3
Répaglinide1mg X 32 ou 3 mg X 3
Autre ?
Gliptine
Second type de relevé :
Matin et soir avant les repas : 1.4 g/l
Après les repas : 1.7 à 1.9 g/l
Que proposez-vous ? Pourquoi ?
Glycémies à jeun et post-prandiales élevées
Associer traitement actif sur les glycémies à jeun et post-prandiales
Glitazonecar obésité
Sulfamide
Attention hypoglycémies
Échec à 3 mois
Second type de relevé :
Matin et soir avant les repas : 1.4 g/l
Après les repas : 1.7 à 1.9 g/l
Que proposez-vous ? Pourquoi ?
Et si l’HbA1c était à 8,4 % sous Metformine ???
Mr Bithérapie 60 ans
Traitement en cours depuis 6 mois : Metformine 1 g X 3 Glibenclamide 5 mg X 3Bonne efficacité à 3 mois : HbA1c descendue de 8.4 % à 6.2 % Glycémies à jeun autour de 1 g/l Glycémies post-prandiales autour de 1.4 à 1.5 g/l
Revu à 6 mois : + 3 kg hypoglycémies en fin d’après midi 3 à 4 fois par semaine glycémies à jeun restent correctes glycémies post-prandiales autour de 1.7 à 1.8 g/l HbA1c = 7, 5 % Que proposez-vous ?
Mr Sergent Garcia 66 ans diabète depuis 13 ans :
Traitement en cours depuis 1 an Metformine 1 g x2 Pioglitazone 30 mg /j Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin
Situation actuelle :Poids 97 kgGlycémies à jeun autour de 1.5 g/lGlycémies post-prandiales autour de 1.6 à 2.2 g/lHbA1c = 7.5 puis 7.8 %
Que proposez-vous ?
Mise en place d’une insulinothérapie basale ?
1 Lantus ou 1 Lévémir le soir
Quels avantages et quels inconvénients ?
Que faites-vous des traitements oraux ?
Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1 Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ?
Quels avantages et quels inconvénients ?
Que faitesvous des traitements oraux ?
1ère option :mise en place d’une insuline basale
-Option a évoquer avant qu’elle devienne nécessaire
-Comment :-Autocontrôle glycémique déjà maîtrisé-Débuter avec 1 Lantus ou 1 Lévémir le soir -Aiguilles 8 mm (5mm si sujet maigre)-4 à 6 unités : sans risque-Augmenter de 2 U tous les 2 soirs jusqu’à obtention au réveil d’une glycémie autour de 1 à 1,2 g/l
-Tt oral associé :* garder la Metformine ++++ et le Sufamide* arrêter la Glitazone
Questions et limites :
-Jusqu’ou augmenter la dose d’insuline ??
-Prise de poids +++
-En cas d’hypoglycémies ??
2ème option:Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1
Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ?
Tube digestif
Ingestiond’aliment
Cellules BetaCellules Alpha
InsulineGlucose dépendante par
cellule
Absorption des nutriments
Sécrétions hormonales pancréatiques
Equilibre glycémiqueEquilibre
glycémique
Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu
adipeux
Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu
adipeux
+
-
GlucagonGlucose dépendante par
cellule
Production hépatique de
Glucose
Production hépatique de
Glucose
Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidiqueRôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique
Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++
GLP-1
DPP-4
1°) Les points positifs de ces molécules :
-Efficace sur les glycémies post-prandiales (et à jeun)-Baisse attendue de l’HbA1c = 1% au maximum-Perte de poids -Effet sasiétogène
A) Les analogues du GLP-1
-Préservation de la fonction béta insulaire-Effets non métaboliques directs (chez l’animal):
amélioration des fonctions endothéliales amélioration contractilité myocardique
2) Les points négatifs et les questions
-Tolérance digestive (nausées)-Quelques cas de pancréatite-Innocuité à long terme ????-Coût (110 euros/mois)
3°) Les 2 molécules
Injection sous-cutanée (stylo)
a) Exénatide (Byetta ®)
5 µ g matin et soir puis 10 µ g matin et soirAMM : échec d’une bi-thérapie
b) Liraglutide ( Victoza ®)
1 injection/jour : 0.6 mg puis 1.2 mg AMM : échec d’une bithérapie
échec d’une monothérapie …
Quelle place en 2010 pour ces analogues du GLP-1 ?
1- Alternative à l’insuline chez un patient :
-Obèse -Hyperphage-Diabète pas trop ancien (> 10 ans ????)-En association avec Metformine et Insulinosecréteur- (si hypoglycémies : diminuer la puissance du sulfamide)
2- A essayer en cas d’échec de l’insuline ++++
Que faire chez le sergent Garcia ??? !!!
Une injection d’insuline ou un analogue du GLP-1 ???
Ses HbA1c sont < 8 % Essayer un analogue du GLP-1
Ses HbA1c seraient > à 8 % Essayer une insuline
Mr Zorro 66 ans diabète depuis 13 ans
Traitement en cours depuis 1 an Metformine 1 g x3 Pioglitazone 30 mg /j Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin
Situation actuelle :Poids 57 kgGlycémies à jeun autour de 1.5 g/lGlycémies post-prandiales autour de 1.6 à 2.2 g/lHbA1c = 7.5 puis 7.8%
Que proposez-vous ?
Diabète ancien
Echec d’une tri-thérapie
Pas d’obésité
Insuline (sans état d’âme!!)
Tube digestif
Ingestiond’aliment
Cellules BetaCellules Alpha
InsulineGlucose dépendante par
cellule (GLP-1 et GIP)
Absorption des nutriments
Sécrétions hormonales pancréatiques
Equilibre glycémiqueEquilibre
glycémique
Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu
adipeux
Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu
adipeux
+
-
GlucagonGlucose dépendante par
cellule (GLP-1)
Production hépatique de
Glucose
Production hépatique de
Glucose
Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidiqueRôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique
Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++
GLP-1
DPP-4
La Sitagliptine = Januvia ® ou Xélévia ®La Vitagliptine = Galvus ®
-Agit surtout sur les glycémies post-prandiales
-Pas de prise de poids ++
-Baisse attendue de l’HbA1c = 0.8 % à 1%
-Effets secondaires : rares (rhume, cytolyses); à long terme ???
-AMM : en association avec la Metformine
B) Les inhibiteurs de la DPP4 = Gliptines
HbA1c = 7.2 % sous Metformine 1 g x2
Mise en place de l’auto contrôle glycémique
6 à 8 contrôles par semaine à jeun et après les repas
Premier type de relevé :Matin : 1 g Soir avant diner : 0.952 heures après repas : entre 1.8 et 2 g/l
Que proposez-vous ?
Quelle place en 2010 pour les inhibiteurs de la DPP4 (Gliptines) ?
Mr Monothérapie 58 ans
Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine
Glycémies post-prandiales élevées
Associer un traitement de la glycémie post-prandiale
InhibiteurAlpha Gluc50 mg X 3100 mg X 3
Répaglinide1mg X 32 ou 3 mg X 3
Gliptine
Indication des Gliptines dans le diabète de type 2 :
-En association à la Metformine-(ou à une Glitazone ou à un sulfamide)-HbA1c < 7,5 % environ-Hyperglycémies surtout post-prandiales
Questions :
-Innocuité à long terme ?-Coût (environ 50 euros/mois)
Objectifs non atteints à 6 mois
HbA1c HbA1c > 6,5%> 6,5%
Echec d’une monothérapie
Patients sous
MetformineMetformine
MetMet + Sulfamide
Sujet maigre
HbA1c > 8 %
Glyc AJ et PP
élevées
MetMet + Glitazone
Tour taille élevé
Stéatose
MetMet + Gliptine
Glyc PPélevée
HbA1c ≤ 7.5 %
Surpoids
Objectifs non atteints à 6 mois
HbA1c HbA1c > 6,5%> 6,5%
Echec d’une monothérapie
Patients sous
SulfamideSulfamide
SulfSulf + Glitazone
SulfSulf + Gliptine
SulfSulf + Acarbose
CI à la metformine
T taille élevé
Stéatose
Uniquement
si contre-
indications
Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale
Insulinothérapie
Sous Met + Sulfamide
Trithérapie
Met + Sulf + Glitazone
HbA1c > 7% pendant 6 mois
Analogue GLP-1
Si HbA1c > Si HbA1c > 8 %8 %