ACTUALITES SUR LES GLUCOCORTICOIDES Dr AE Perrin / Dr E Wurtz FMC SAVERNE 26 MARS 2009

ACTUALITES SUR LES GLUCOCORTICOIDES

Dr AE Perrin / Dr E Wurtz

FMC SAVERNE 26 MARS 2009

Introduction Largement prescrits ; 0,2-0,5 % population générale Implication active des médecins généralistes :

97% suivent au moins un patient sous corticothérapie orale prolongée

52%

21%24%

1 à 5 5 à 10 > 10

Introduction

Indications les plus fréquemment citées

71% 70%

42%37%

33%

23%18%

PR Horton/PPR MICI Asthme/BPCO Connectivites Greffesd'organes

SEP

Plan

Pharmacologie

Modalités corticothérapieCures courtesCures prolongées

Complications et traitements adjuvants

PHARMACOLOGIE

Glucocorticoïdes endogènes ou naturels : cortisol ou hydrocortisone régulation de nombreux processus métaboliques réaction au stress pharmacologie : traitement des déficits cortico-

surrénaliens

Glucocorticoïdes de synthèse = puissants modulateurs des réponses immunitaires et inflammatoires

Mécanisme d’action des glucocorticoïdes


transactivation

transrépression

Effets thérapeutiques : inhibition des facteurs de transcription NF-kB et AP-1, qui activent de nombreux gènes codant pour des médiateurs inflammatoires (interleukines, TNFα, interféron, GM-CSF…)

Effets indésirables : diabète, HTA, hypokaliémie, rétention hydrosodée, fonte musculaire, glaucome, ostéoporose, insuffisance corticotrope


Pharmacocinétique : « les brèves »…

Comparaison des activités des corticoïdes représentatifs

Pharmacocinétique : « les brèves »…

absorption de prednisone dans le jéjunum haut prednisone prednisolone, métabolite actif

par 11β hydroxylation hépatique forme circulante = forme liée à 2 protéines de

transport albumine cortisol binding globulin (CBG) ou transcortine

fraction libre (10-20 % quantité totale corticoïdes)

= forme biologiquement active élimination par voie hépatique (CYP450)

Pharmacocinétique : « les bonus »…

Equivalence pharmacocinétique de prednisone (Cortancyl*) / prednisolone (Solupred*) prednisolone moins bien absorbée que prednisone

moins bonne disponibilité efficacité supérieure de prednisone

privilégier prednisone en traitement d’attaque des maladies inflammatoires

Horaire prise corticoïdes : variations de la cinétique de prednisone / prednisolone au cours nycthémère, en faveur d’une meilleure biodisponibilité après la prise matinale → effet + important

Interactions médicamenteuses (1)

Interactions médicamenteuses (2)

MODALITES DE TRAITEMENT

CORTICOTHERAPIE EN CURE COURTE

Les cures courtes

Arbitrairement définies par une durée < à 15 jours Posologie initiale élevée, décroissance rapide,

arrêt brutal Permet une amélioration rapide de la pathologie

en limitant les effets secondaires d’une prise prolongée

Pratique répandue alors que les indications documentées et les études contrôlées sont limitées

Modalités de prescription floues+++

Les indications Pathologies inflammatoires non infectieuses

Asthme Œdème de quincke Pathologies rhumatismales Affections neurologiques

Pathologies infectieuses Méningites bactériennes Pneumocystose pulmonaire Tuberculose Thyphoïde avec choc endotoxinique Syphillis MNI Laryngite aiguë Otorrhée chronique après otite Infections respiratoires hautes

Pathologies malignes Compression médullaire Œdème cérébral péritumoral Cancers hématologiques

Asthme

Intérêt sur la composante inflammatoire

Indiquées dans les crises d’asthme sévères

De < à 10 jours jusqu’à quelques semaines

0,5 à 1 mg/kg chez l’adulte; 1 à 2 mg/kg chez l’enfant

Prescription de corticoïdes inhalés quelques jours avant l’arrêt en relais

Oedème de Quincke

Seulement en cas d’urticaire grave avec atteinte des muqueuses

En relais d’une administration parentérale

En association avec les antihistaminiques

En association avec l’adrénaline lors du choc anaphylactique

Pathologies rhumatismales

Utilisés dans un but antalgique en alternative aux AINS

Indications Sciatiques et NCB hyperalgiques Poussées d’épaule hyperalgique par bursite calcaire

Meilleure tolérance que les AINS chez le sujet âgé

Affections neurologiques

Sclérose en plaquesEn cas de pousséeParentérale: 1g/j, 3 jours consécutifs Orale: 60 mg/j pendant 7j puis 30 mg/j

pendant 7j puis 15 mg/j pendant 7j puis arrêt ( Barnes et al., 1997)

Paralysie faciale a frigore1mg/kg dès le diagnostic et pendant 10 j puis

diminution progressive

Pathologies infectieuses MNI

Pas d’indication dans la forme simple Cure courte dans les formes avec obstruction

pharyngée Discutée en cas de complication hématologique,

cardiaque, neurologique ou hépatique

Laryngite aiguë sous glottique de l’enfant 0,5 à 1 mg/kg pendant 2 à 3 jours

Otorrhée chronique après otite moyenne Prednisolone + cotrimoxazole > cotrimoxazole seul

Indication « consacrée » mais non validée dans les infections respiratoires hautes: otites, sinusites, angines, phlegmon amygdalien

Permettent surtout l’amélioration rapide des douleurs et du confort du malade

Nécessitent une antibiothérapie Rhinite allergique: pas de corticoïdes

retard

Infections respiratoires hautes

Exacerbation de BPCO

Etude portant sur 27 patients

1mg/kg/j à doses décroissantes sur 9 jours versus placebo

=>augmentation du VEMS, de la PaO2 et du débit de pointe

Attention aux vascularites débutantes…

CORTICOTHERAPIE EN CURE PROLONGEE

Indications de la corticothérapie prolongée

Traitement d’attaque

Choix de la voie d’administration

Voie orale : la + simple et la + adaptée à un traitement au long cours

Corticoïdes de ½ vie courte prednisone, Cortancyl* prednisolone, Solupred* méthylprednisolone, Medrol



Voie injectable : administration IV de fortes doses de méthylprednisolone (10-20 mg/kg/j)

= bolus

Intérêts : contrôler rapidement la poussée juger rapidement de la corticosensibilité juger rapidement du poids thérapeutique nécessaire réaliser éventuellement un test diagnostique réduire les doses cumulée de corticoïdes



Inhalations

Infiltrations

Dermocorticoïdes


Choix de la posologie : fortes doses

= 0,5 – 1 mg/kg/j

Répartition des prises : privilégier la prise matinale en cas de fortes doses (> 50 mg/j), doses fractionnées

en 2-3 prises (posologie le + forte le matin)

Mise en place de mesures adjuvantes

Phase de décroissance

Décroissance envisagée après traitement d’attaque de 4-6 semaines si pathologie de fond parfaitement contrôlée depuis

plusieurs semaines

Surveillance régulière

Diminution de la posologie, par paliers successifs de 1-2 semaines, en pourcentage de la dose antérieure (~ 10% dose antérieure) jusqu’à la dose minimale efficace (5-20 mg/j)

Schéma de décroissance : dose initiale = 50 mg/j

- 45 mg/j

- 40 mg/j

- 35 mg/j

- 30 mg/j

- 27,5 mg/j

- 25 mg/j

- 22,5 mg/j

- 20 mg/j

- 17,5 mg/j

- 16 mg/j

- 15 mg/j (…)

Obstacles à la décroissance

Résistance

Rebond

Rechute


Résistance

! Diagnostic ???

Rebond : reprise du syndrome inflammatoire clinique et biologique > symptomatologie initiale

Rechute : réapparition, le + souvent insidieuse, des symptômes à distance de l’arrêt du traitement : récidive lors de la décroissance : corticodépendance


Corticodépendance

événement fréquent principal facteur de la prolongation de la durée de

traitement nécessite d’augmenter les posologies de corticoïdes si obstacle « infranchissable » : associer une

thérapeutique « d’épargne cortisonique »

Sevrage

Arrêt du traitement ou corticothérapie d’entretien ?

Le stress des derniers milligrammes…

Modalités d’arrêt de la corticothérapie arrêt de la corticoT à 7,5 ou 5 mg/j puis relais par 20 à 30 mg

d’hydrocortisone pendant 3 mois suivi d’un dosage du cortisol même attitude mais avec remplacement du dosage du cortisol

par un test au Synacthène arrêt de la corticoT à 7,5 ou 5 mg/j puis test au Synacthène diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusqu’au sevrage

complet diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusqu’au sevrage

complet puis dosage du cortisol diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusqu’au sevrage

complet puis test au Synacthène passage à la corticoT double dose 1 jour sur 2 puis arrêt

progressif par réduction de la posologie de 50 % tous les mois (...)

Modalités d’arrêt de la corticothérapie

94%

16%11%

diminution mg/mg dosage cortisol Hydrocortisone

L’insuffisance surrénale post-corticothérapie… ce qui est sûr

Freination de l’axe HHS liée à l’inhibition de la sécrétion d’ACTH

= insuffisance corticotrope (# insuffisance surrénale)

→ atrophie des surrénales (données autopsiques)

Durée de la corticoT nécessaire à l’installation d’une suppression de l’axe HHS

= 3 mois (< 1 semaine ↔ > 1 an)

Temps mis par l’axe HHS pour retrouver une fonction normale : quelques jours → 1 an

Prise matinale (entre 6h et 9h)

= mode d’administration le moins freinateur

Facteurs prédictifs du risque d’insuffisance surrénale: Ø dose maximale

Ø doses cumulées ?? pente de décroissance

Ø durée traitement



Administration un jour sur deux : Ø intérêt sur la récupération de la fonction surrénalienne

Dose minimale quotidienne à laquelle le traitement a progressivement été réduit : facteur prédictif important du risque d’insuffisance surrénalienne

< 5 mg/j : restauration complète 5 – 7,5 mg/j : restauration incomplète > 10 mg/j : freinage constant

Comment reconnaître une insuffisance surrénalienne ?

Manifestations cliniques peu spécifiques, pouvant être confondues avec des signes de rechute de la maladie initiale

Syndrome de sevrage : aspect clinique proche de l’insuffisance surrénale mais explorations fonctionnelles surrénaliennes strictement normales

Insuffisance surrénale aiguë : douleurs abdo pseudo-chirurgicales, vomissements, hypotension, fièvre, déshydratation

L’insuffisance surrénale post-corticothérapie…les questions qui restent posées

Quelle est l’incidence réelle de l’insuffisance surrénalienne ?

= événement rare, risque probablement largement surestimé

Existe t'il des situations à risque de décompensation d’une insuffisance surrénalienne ?

= risque vital essentiellement (sinon exclusivement) lié à l’exposition au stress, en particulier chirurgical

Existe t'il un test fiable permettant d’identifier les sujets à risque d’insuffisance surrénalienne ?


Organisation générale del’axe corticotrope et niveauxexplorés par les différents tests dynamiques

Dosage du cortisol basal < 30 μg/l → insuffisance surrénale > 190 μg/l → Ø insuffisance surrénale > 30 μg/l et < 190 μg/l → tests dynamiques

Test au Synacthène

injection IV ou IM de 250 μg ACTH avec dosage cortisol à 30 et 60 mn

réponse positive : ↑ cortisol base + 50-100 % bien corrélé à la réponse surrénalienne au stress mais

pas à la survenue d’événements cliniques n’explore que la réactivité de la surrénale et non pas

l’ensemble de l’axe HHS utilise des doses largement supraphysiologiques

Dans quels cas, une hormonothérapie substitutive par Hydrocortisone est-elle justifiée ?

Hydrocortisone 200-300 mg/j pendant 5 -11 joursChoc septique


Alors… en pratique ?Il faut évacuer… le stress des derniers mg

CorticoT en cure courte : arrêt brutal, « du jour au lendemain », après décroissance rapide

CorticoT en cure prolongée : ne pas prolonger le traitement alors que tout est peut-être terminé (guérison de la maladie et… restauration de l’axe HHS)

Réduire les doses de corticoïdes aussi vite que l’activité de la maladie traitée et l’absence de manifestations cliniques de sevrage le permettent… jusqu’à une dose minimale < 5 mg/j

Alors… en pratique ?

Tant que la dose quotidienne > 5 mg/j, considérer les malades à risque d’insuffisance surrénalienne en cas de situation de stress médicale ou chirurgicale

→ supplémentation pendant la période de stress, selon les recommandations

En cas de suspicion d’insuffisance surrénalienne dosage du cortisol, test au Synacthène supplémentation par Hydrocortisone 20-30 mg/j

COMPLICATIONS ET MESURES ADJUVANTES

Mythe ou réalité?

Comment les éviter

Cortisone! Ca doit être grave…

Je vais prendre 20kg, ressembler à un hamster

…

Cortancyl 1mg/kg: voilàun traitement adapté

et efficace qui va rapidement

soulager mon patient!

…

Une liste qui fait peur!

Ostéoporose cortisonique

Problème majeur, fréquent souvent négligé

Perte osseuse précoce et rapide

Complications fracturaires graves à l’origine d’une morbi-mortalité qui obère le bénéfice de la corticothérapie sur la maladie sous jacente

Quelques chiffres La perte osseuse est constante, augmente avec la dose et la durée

de la corticothérapie >10mg/j: importante Entre 7 et 10mg: moins marquée <7mg: minime

La perte osseuse est rapide, maximale dans les 6 à 12 premiers mois, estimée antre 10à 20%/an en DO

La moitié des patients est concernée par l’ostéoporose cortisonique

11 à 42% des patients vont souffrir d’une fracture symptomatique

Mécanismes de l’ostéoporose cortisonique

Mécanisme direct : inhibition des ostéoblastes (récepteurs ostéoblastiques des corticoïdes) conduisant à la réduction de la production de matrice osseuse et à un amincissement des travées

Mécanisme indirect : diminution de l’absorption intestinale du calcium et augmentation de son élimination rénale générant une hyper PTH responsable d’une activation des ostéoclastes

Diminution de la sécrétion d’hormones sexuelles

Diminution de l’activité physique

Ostéoporose cortisonique : recommandations HAS 2006

Sa prévention doit être envisagée lors d’une corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois), administrée par voie générale, à des doses supérieures à 7,5 mg/j d’équivalent prednisone

Supplémentation vitaminocalcique pour tous

En cas d’antécédent de fracture ostéoporotique, un traitement doit être systématiquement instauré

En l’absence de fracture ostéoporotique, un traitement devra être envisagé si le T-score rachidien ou fémoral est < -1,5

Traitement : Risédronate (Actonel 5mg): AMM et remboursement pour tous les patients Etidronate (Didronel 400mg): AMM chez la femme ménopausée Alendronate (Fosamax 5mg): AMM pour tous les patients mais non

remboursé

Une piste d’avenir?

Les bisphosphonates n’agissent que sur la résorption osseuse

Le tériparatide pourrait améliorer la prise en charge de l’ostéoporose cortisonique par son action sur les ostéoblastes

Mesures adjuvantes à une corticothérapie systémique : quelles recommandations?

Seule la prise en charge de l’ostéoporose cortisonique fait l’objet de recommandations consensuelles

Les autres mesures médicamenteuses ou hygiéno-diététiques ne font l’objet d’aucune recommandation

La prescription des mesures adjuvantes est donc liée aux habitudes et à l’expérience du praticien prescripteur

Les recommandations usuelles…

La supplémentation vitaminocalcique Le régime alimentaire:

hyposodé hypocalorique, hypoglucidique hyperprotidique

La supplémentation potassique La protection gastrique L’exercice physique Et le reste…..

…les pratiques

Les pratiques des MG sont variées

Pas de consensus évident

La littérature sur les pratiques est pauvre

Et vous ?

Description des pratiques

Mesures adjuvantes à une corticothérapie prolongée: description des pratiques des médecins internistes français

L. Fardet et al., La Revue de médecine interne 29 (2008) 975-980

Le régime hyposodé

régime hyposodé

0

20

40

60

80

100

≤ 20% 21 à40%

41 à60%

61 à80%

> 80%

% de patients bénéficiant de la mesure

% d

e p

rati

cie

ns

pre

scri

van

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mesu

re

Le régime hypocalorique

régime hypocalorique

0

20

40

60

80

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≤ 20% 21 à40%

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> 80%


% d

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Le régime hypoglucidique

régime hypoglucidique

020406080

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41 à60%

61 à80%

> 80%


% d

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Le régime hyperprotidique

régime hyperprotidique

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60

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≤ 20% 21 à40%

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La supplémentation potassique

supplémentation potassique

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La protection gastrique

protection gastrique

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≤ 20% 21 à40%

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La kinésithérapie d’entretien musculaire

kinésithérapie d'entretien musculaire

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L’exercice physique

exercice physique régulier

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≤ 20% 21 à40%

41 à60%

61 à80%

> 80%


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Le régime alimentaire Traditionnellement:

hypocaloriquehypoglucidique,hyposodéhyperprotidique

Est-il suivi?Peu de données concernant l’observance des

recommandations diététiques chez le patient traité par corticoïdes

Sert-il a quelque chose?

Observance du régime

Etude de cohorte bicentrique Maladie de Horton ou connectivite Posologie à l’inclusion: 54+/-17mg/j Conseils diététiques par une diététicienne

à l’inclusion Evaluation des apports alimentaires à M1

et M3 à partir d’un semainier

Corticothérapie systémique et alimentation: suivi des recommandations diététiques et relation entre apports alimentaires et apparition d’une lipodystrophieL Fardet et al.; La Revue de médecine interne; 2007

Utilité du régime

Hyposodé Hypoglucidique Hyperprotodique Hypocalorique

Pourquoi un régime hyposodé?

Pour éviter l’HTA (10% des patients)

Pour éviter la lipodystrophie 61% à 3 mois et 69% à 1 an Considéré comme l’effet indésirable le plus

invalidant Frein à l’observance thérapeutique

Efficacité du régime hyposodé sur l’HTA corticoinduite

L’HTA corticoinduite n’est pas liée à une rétention hydro sodée

Augmentation des résistances vasculaires périphériques?

Augmentation de la contractilité cardiaque?

Effet d’une corticothérapie sur la PA

pressions artérielles

132 +/- 25132 +/- 28126 +/- 23

124 +/- 16 131 +/- 25 129 +/- 20

77 +/- 1177 +/- 1175 +/- 13

75 +/- 1076 +/- 1275 +/- 960

80

100

120

140

160

inclusion semaine 3 semaine 6

temps

mm

Hg

PAS groupe 1

PAS groupe 2

PAD groupe 1

PAD groupe 2

Efficacité du régime hyposodé sur l’apparition d’une lipodystrophie?

Les apports sodés ne sont pas associés au risque de développer cette complicationCorticothérapie systémique et alimentation : suivi des recommandations diététiques et relation entre apports alimentaires et apparition d’une lipodystrophie

La Revue de médecine interne 2007

Incidence and risk factors for corticostéroid-induced lipodystrophie: a prospective study

J Am Acad Dermatol 2007

Pourquoi un régime hypoglucidique?

Pourquoi un régime hypoglucidique?

Les glucocorticoïdes sont fréquemment associés à une insulinorésistance et un diabète

Pas de données sur la nature de la restriction glucidique: glucides simples et / ou complexes?

Et si les corticoïdes n’était qu’un révélateur d’un trouble de la tolérance glucidique?

Pourquoi un régime hyperprotidique?

Aucune donnée ne confirme l’intérêt d’une telle prescription

Absence d’intérêt prouvé dans la prévention de la myopathie cortisonique

Absence d’intérêt prouvé dans la prévention des troubles cutanés

Difficilement réalisable en pratique

Pourquoi un régime hypocalorique?

Pour éviter la prise de poids?Peu de données directes

Pour éviter la lipodystrophie?Un intérêt potentielSeuil se situant à <30Kcal/kg

Régime ou pas?

Le régime hyposodé (star des co-prescriptions) est à remettre en cause

Le régime hyper protidique n’est pas réaliste et ne sert à rien

Le régime hypoglucidique ne doit pas induire un déséquilibre au profit des lipides

Le régime modérément hypocalorique (<30kcal/kg) a un intérêt sur le risque de survenue d’une lipodystrophie (= limiter la polyphagie?)

Les contraintes diététiques limitent l’observance+++

Et si l’alimentation normale équilibrée était la solution?

Pourquoi une supplémentation potassique?

Aucune donnée dans la littérature établissant lien entre corticoïdes et hypokaliémie

Cas rapportés chez des patients ayant par ailleurs une autre cause d’hypokaliémie

Pertes urinaires de K+ : 48 mmol/j Apports alimentaires : 50 à 100 mmol/j Pertes estimées: - 0.2 à 0.4 mmol/l

Intérêt d’une supplémentation potassique?

00,5

1

1,52

2,53

3,5

44,5

5

M0 (n=62)

M1 (n=58)

M2 (n=57)

M3 (n=62)

mm

ol/l

potassium supplements

no potassiumsupplements

Prévention de la myopathie cortisonique

Intérêt de l’exercice physique

Intérêt de la prescription d’un protecteur gastrique?

Messer, 71 études, 5961 patients (NEJM 1983) OR: 2.3 [1.4-3.7] pour ulcère OR: 1.5 [1.1-2.2] pour hémorragie digestive NS pour les patients sans antécédents

d’ulcère

Conn, 91 études, 6602 patients (Am J Hypert 1994)

OR: 1.2 [0.8-2.1] pour ulcère OR: 1.2 [0.7-2.2] pour hémorragie digestive

Risque d’ulcère peptique faible ne justifiant pas de prescription systématique

A reconsidérer en cas d’antécédent d’ulcère

Risque x 4 à 7 chez les patients sous AINS+corticoïdes/ AINS seuls

Corticoïdes et risque cardiovasculaire

Conclusion

Ne doivent pas être systématiquesLes régimes sans sel, hypocaloriques, sans

sucres etc…L’adjonction de potassium

Fortement recommandésL’exercice physiqueLa surveillance cardiovasculaire +++

Pourquoi il ne m’écoute pasquand je lui dis que je

tremble et que je ne dors plus?

…

Cacit D3, Actonel, kinéd’entretien musculaire…Voilà des prescriptions

qui vont aidermon patient

…

Surveillance clinique et biologique des patients recevant une corticothérapie orale prolongée

95% 92% 91%

82% 79% 76%

Pressionartérielle

Poids Glycémie Kaliémie Créatininémie Etat cutané

Prescription du ostéodensitométrie chez les patients recevant une corticothérapie oraleprolongée

35%

51%

14%

toujours/souvent parfois jamais

Prescription d’une supplémentation vitamino-calcique chez les patients recevant unecorticothérapie orale prolongée

29%

43%

28%

toujours souvent parfois/jamais

Prescription d’un traitement par biphosphonates chez les patients recevant unecorticothérapie orale prolongée

43%46%

11%

toujours/souvent parfois jamais

Prescription d’un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons chez les patientsrecevant une corticothérapie orale prolongée

5%

31%

43%

toujours souvent parfois

Documents

ACTUALITES SUR LES GLUCOCORTICOIDES Dr AE Perrin / Dr E Wurtz FMC SAVERNE 26 MARS 2009