Actualités thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde

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ARTICLE IN PRESSG ModelEVMED-4655; No. of Pages 9

La Revue de médecine interne xxx (2013) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ouvement thérapeutique

ctualités thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde

herapeutic update in rheumatoid arthritis

. Lequerré ∗, G. Avenel , O. Vittecoqnserm 905, institut de recherche et d’innovation biomédicales, service de rhumatologie, Pavillon la Colombière, hôpital de Bois-Guillaume, hôpitaux deouen, université de Rouen, CHU de Rouen, 76031 Rouen cedex, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le xxx

ots clés :olyarthrite rhumatoïdeiomédicamentsnti-TNF�émissionolérance

r é s u m é

Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) a été révolutionné par l’avènement des biomédicaments.Leur puissance et leur bonne tolérance ont permis de fixer de nouveaux objectifs et des procédures pourles atteindre ; c’est le concept « treat to target ». De nouvelles recommandations ont été publiées parl’EUropean League Against Rhumatism (EULAR) et l’American College of Rheumatology (ACR) pour obte-nir la rémission le plus vite possible. Les traitements de fond conventionnels, notamment le méthotrexate(MTX), restent la pierre angulaire du traitement de la PR en y associant les traitements symptomatiques.Le recours aux corticoïdes peut être nécessaire pour contrôler l’activité de la maladie dans l’attente del’efficacité du traitement de fond ou pour contrôler une poussée. L’absence d’obtention de la rémissionaprès 3 mois de traitement par MTX doit inciter le rhumatologue à intensifier le traitement avec notam-ment les biomédicaments. Le nombre croissant de biomédicaments ciblant des mécanismes différents(5 antagonistes du TNF�, antagoniste du récepteur de l’interleukine-1, antagoniste du récepteur de l’IL-6,anti-CD20, anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) pose la question de la stratégie de leur prescription.Par ailleurs, l’ensemble des registres ou des méta-analyses plaident en faveur d’une bonne tolérance sousréserve d’une prescription mesurée et d’une vigilance accrue. En dehors des infections opportunistes,ce sont plus les comorbidités ou les traitements associés (corticoïdes, MTX, etc.) qui favoriseraient lesinfections que les anti-TNF�. Par ailleurs, les biomédicaments n’augmenteraient pas le risque de surve-nue de cancer solide par rapport à une population de patients atteints de PR non exposés aux anti-TNF�.Toutefois, les biomédicaments augmenteraient le risque de cancers cutanées, y compris les mélanomes.

© 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:heumatoid arthritisiologicsnti-TNF�emissionafety profile

a b s t r a c t

The treatment of rheumatoid arthritis (RA) was revolutionized by the introduction of the biologics. Theirpower and their good safety profile have allowed to define new objectives and procedures to reach them;it is the “treat to target” concept. New recommendations were published by EULAR or ACR to obtain theremission as soon as possible. Disease-modifying antirheumatic drugs, in particular the methotrexate(MTX), remain the cornerstone of RA treatment in association with symptomatic treatments. The useof corticosteroids can be necessary to control the disease activity in the waiting time of the DMARDs
efficiency or to control a flare. The absence of remission after 3 months after initiation of MTX shouldprompt the rheumatologist to intensify the treatment with biologics. The increasing number of biolo-gics targeting different mechanisms (5 anti-tumor necrosis factor-�, antagonist of interleukine-1 [IL-1]receptor, antagonist of IL-6 receptor, anti-CD20, anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) asks the questionof the strategy in their prescription. Besides, all the registers or meta-analysis plead in favor of a good
rate prescription and to a greater vigilance. Except the opportunist infections,
safety subject to a mode
Pour citer cet article : Lequerré T, et al. Actualités thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde. Rev Med Interne (2013),http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.010

it is more the comorbidities or the associated treatments such as corticoids or MTX, which would favor

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (T. Lequerré).

248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.010

dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.010


http://www.sciencedirect.com/science/journal/02488663

mailto:[email protected]


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the infections than anti-TNF�. There is no indication that biologics may increase the risk of solid cancercompared with a population of RA patients not exposed to anti-TNF�. However, biologics could increasethe risk of cutaneous cancers, including melanoma.

française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. Allrights reserved.

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Tableau 1Recommandations du concept « treat to traget » dans la polyarthrite rhumatoïde (PR)[5].

1. Le premier objectif de la PR est d’obtenir la rémission clinique(DAS-28 < 2,6)

2. La rémission clinique est définie par l’absence de signes et symptômesde la maladie

3. À défaut de la rémission, le faible niveau d’activité ou low disease activity(DAS-28 < 3,2) peut être un objectif envisageable dans les PR anciennes

4. Le traitement doit être adapté tous les 3 mois jusqu’à l’obtention del’objectif, c’est-à-dire la rémission clinique

5. L’activité de la maladie doit être obtenue ou documentée tous les moispour les patients ayant une PR moyennement ou très active et tous les3 à 6 mois pour les PR en faible activité ou en rémission

6. L’utilisation d’un score composite validé pour mesurer l’activité de la PR,incluant l’évaluation des articulations, est nécessaire pour guider lesdécisions thérapeutiques

7. La progression radiologique et le handicap fonctionnel, en plus del’activité de la maladie, doivent être pris en compte dans les décisionscliniques

8. L’objectif thérapeutique (rémission clinique) doit être maintenu à longterme

9. Le choix du score composite pour mesurer l’activité de la maladie etl’objectif thérapeutique peuvent être influencés par les comorbidités, lesfacteurs liés au patient et les risques possibles de chaque traitement

10. Le patient doit être informé de l’objectif thérapeutique fixé au

et traités selon les recommandations de la T2T, 61,7 % d’entreeux étaient en rémission DAS-28 (DAS-28 < 2,6) et 25,3 % rem-plissaient les critères ACR/EULAR de rémission après 3 ans de

Tableau 2Évaluation de l’activité de la polyarthrite rhumatoïde selon le Simplified DiseaseActivity Score (SDAI) [7].

Calcul du SDAI = NAD + NAG + EVA patient + EVA médecin + CRP (mg/L)Rémission : SDAI ≤ 3,3

© 2013 Société nationale

La prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhuma-oïde (PR) a considérablement évolué ces 13 dernières années avec’avènement des biomédicaments ou immunothérapies. Le rhuma-ologue dispose actuellement de 5 classes thérapeutiques répartiesn 2 groupes distincts. Les biomédicaments anti-cytokiniquesomportent les anti-tumor necrosis factor- (TNF�) (adalimu-ab [ADA], certolizumab, etanercept [ETA], golimumab, infliximab

INF]) ; l’antagoniste du récepteur de l’interleukine (IL)-1� (ana-inra) et l’antagoniste du récepteur de l’IL-6 (tocilizumab [TOCI]).es immunothérapies anti-cellulaires sont dirigées soit contre leymphocyte B (anti-CD20 ou rituximab [RTX]) soit contre le lym-hocyte T (abatacept [ABA]). Ces traitements permettent noneulement de bloquer la destruction des articulations mais aussie la prévenir, avec pour conséquence l’amélioration majeure duronostic fonctionnel. Depuis la dernière mise au point concernant

e traitement de la PR, de nouveaux concepts, de nouvelles molé-ules et par conséquent de nouvelles questions sont apparus [1].es recommandations européennes et américaines très récentesnt été publiées afin de guider le rhumatologue dans la prise enharge optimale de la PR [2,3]. L’objectif de cette revue n’est pas deétailler l’ensemble des traitements médicamenteux et non médi-amenteux de la PR mais plutôt de se focaliser sur certains points’actualité.

. Quels sont les objectifs thérapeutiques dans la PR en013 ? Peut-on les atteindre dans la vraie vie ?

Nous savons déjà depuis longtemps que le blocage de’inflammation, autrement dit de l’activité de la maladie mesu-ée par exemple à l’aide du DAS-28, permet très souvent deloquer la progression radiologique, c’est-à-dire la destructionstéo-cartilagineuse et par voie de conséquence d’empêcher leandicap fonctionnel [4]. Grâce à la puissance des traitementsiologiques, l’obtention de la rémission est à présent un objectifossible à atteindre. C’est pourquoi, la « task-force » internatio-ale T2T a élaboré des recommandations autour du concept « treato target ». Ce nouveau concept s’appuie sur 4 principes élémen-aires :

le traitement de la PR d’un patient résulte d’une décision partagéeentre le malade et son rhumatologue ;l’objectif principal du traitement de la PR est d’améliorer la qua-lité de vie à long terme à travers le contrôle des symptômes, deprévenir les dommages structuraux, et de normaliser la fonctionarticulaire ;le contrôle de l’inflammation est la meilleure fac on d’atteindrecet objectif ;la mesure de l’activité de la maladie et l’adaptationthérapeutique permettent d’améliorer le pronostic dela PR.

Pour citer cet article : Lequerré T, et al. Actualités thérapeutiquehttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.010

À l’instar de l’hypertension artérielle ou du diabète pour lesquelses objectifs thérapeutiques à atteindre ont été fixés, la « task-orce » a défini pour la PR un objectif thérapeutique à atteindrela rémission clinique) et la fac on d’obtenir cette rémission avec0 recommandations (Tableau 1) [5].

préalable et de la stratégie mise en place pour atteindre cet objectif sousla surveillance du rhumatologue

1.1. Qu’est ce que la rémission clinique ?

Selon les critères américano-européens ACR/EULAR, la rémis-sion peut être définie de deux fac ons :

• par les critères booléens regroupant quatre items : nombred’articulations douloureuses ≤ 1 et nombre d’articulations gon-flées ≤ 1 et protéine C-réactive (CRP) ≤ 10 mg/L et évaluation de lamaladie par le malade sur une échelle visuelle analogique ≤ 1/10 ;

• par le score composite « Simplified Disease Activity Index »(SDAI) ≤ 3,3 (Tableau 2) [6,7]. Ces nouveaux critères sont sur-tout destinés à être utilisés dans les essais thérapeutiques et fontréférence actuellement. Nous utilisons en pratique davantage leDAS-28 qui doit être en dessous de 2,6.

1.2. Peut-on atteindre la rémission clinique ?

Dans l’étude néerlandaise DREAM comprenant 346 patientsatteints de PR très récente évoluant depuis 14 (8–26) semaines

s dans la polyarthrite rhumatoïde. Rev Med Interne (2013),

Activité faible : 3,3 < SDAI ≤ 11Activité moyenne : 11 < SDAI ≤ 26Activité forte : SDAI > 26

NAD : nombre d’articulations douloureuses ; NAG : nombre d’articulations gonflées ;EVA : échelle visuelle analogique ; CRP : protéine C-réactive.


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raitement [8]. Dans l’étude OPERA, randomisée, double bras, enroupes parallèles, contrôlée contre placebo, 180 patients avec uneR active, évoluant depuis 85 (42–162) jours, étaient randomisésn 2 groupes :

méthotrexate (MTX) + ADA + infiltrations intra-articulaires(n = 89) ;MTX + placebo + infiltrations intra-articulaires [9].

Après 1 an de traitement, les pourcentages de rémission étaientespectivement de 74 % et 49 % (p = 0,0008) en prenant le DAS-8 < 2,6 et de 48 % et 30 % (p = 0,014) en prenant les critèresCR/EULAR [9]. Cette étude démontre que l’utilisation de traite-ents puissants avec un contrôle serré de l’activité de la maladie

ermet d’atteindre les objectifs de la rémission clinique.

.3. La rémission clinique est-elle suffisante pour bloquer larogression structurale ?

Plusieurs études ont montré la survenue d’une progressiontructurale alors que les patients étaient en rémission cliniqueignifiant que la clinique n’est pas suffisante à elle seule pour défi-ir la rémission [10]. Cette observation est probablement le fait’une inflammation synoviale infra-clinique pouvant être détec-ée par l’échographie articulaire. À titre d’exemple, Brown et al.nt montré que parmi les patients qui étaient en rémission (DAS-8 < 2,6), 84,2 % avaient une hypertrophie synoviale, 50,9 % avaientn signal doppler positif, 91,2 % avaient des synovites à l’IRM et1,9 % un œdème osseux en IRM [11]. Alors que la synovite mesu-ée en échographie ou en IRM n’est pas prédictive de l’érosion, larésence d’un signal doppler ou d’un œdème osseux est haute-ent prédictive d’une progression radiologique [12]. L’échographie

u l’IRM étant supérieures à l’examen physique pour détecterne inflammation synoviale, ces 2 examens pourraient être cou-lés à l’examen physique des articulations pour évaluer l’activitée la maladie, dépister une inflammation infra-clinique et consi-érer si le patient est en rémission [13,14]. Des travaux sontn cours de réalisation pour préciser les articulations à explorert définir les scores à utiliser afin d’intégrer l’imagerie dans laéfinition de la rémission. À titre d’exemple, Naredo et al. pro-osent d’utiliser les poignets, les métacarpo-phalangiennes, leshevilles et les métatarso-phalangiennes pour évaluer la rémis-ion échographique dans la PR [15]. Il reste à savoir si la rémissionchographique doit être un objectif à atteindre dans la prise enharge de la PR ; des études randomisées sont en cours de réalisa-ion [16].

. Quelle est la place actuelle des corticoïdes dans la PR ?

Les corticoïdes ont démontré non seulement un intérêt anti-nflammatoire mais aussi un intérêt pour la prévention de’atteinte structurale [17]. D’après la recommandation 6 de l’EULAR,’introduction d’une corticothérapie par voie systémique, à faibleose (< 7,5 mg/j) en association avec un « disease-modifying anti-heumatic drug » (DMARD) en monothérapie (MTX ou léflunomide)u en combinaison (MTX, salazopyrine, hydoxychloroquine) peutpporter un bénéfice structural dans les PR récentes, sous réservee la diminuer progressivement (pour éviter les rechutes) et d’enevrer le patient le plus tôt possible [2,18]. Le bénéfice structu-al apporté par les corticoïdes résulte surtout de leur capacité àontrôler plus rapidement l’inflammation que les traitements de


ond classiques sans pouvoir induire la rémission à eux seuls. Enffet, Machold et al. ont montré avec l’étude SAVE multicentrique,andomisée, double bras, contre placebo que l’administration deorticoïdes (une seule dose de 120 mg de méthylprednisolone en

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intramusculaire) en monothérapie n’était pas supérieure au pla-cebo à un an pour induire la rémission ou impacter l’évolution de lamaladie chez des patients atteints de PR récente [19]. Plus de la moi-tié des patients était obligée de démarrer un traitement de fond aucours de la période de suivi d’1 an soulignant la nécessité d’instaurerun DMARD le plus tôt possible [19]. La question de l’intérêt desassauts de corticoïdes n’est toujours pas résolue puisque nous nedisposons pas d’étude comparative entre des doses faibles et éle-vées [2]. Toutefois, à partir de l’analyse de la littérature, Derniset al. proposaient de réserver les bolus aux patients n’ayant pasrépondu aux corticoïdes oraux et à ceux à haut risque de progres-sion structurale, en attendant l’efficacité des DMARDs [20]. Aprèséchec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, il est donc possibled’utiliser les corticoïdes dans les PR débutantes et actives, en asso-ciation systématique avec un DMARD en attendant leur efficacité,à faible dose (< 7,5 mg/j), pendant la durée la plus courte possible(moins de 6 mois) et en expliquant au préalable au patient l’intérêtde leur prise au début de la maladie et les effets secondaires encas d’usage prolongé [18,21]. Une fois que les malades ont testéles corticoïdes, il est parfois bien difficile de les sevrer tant leurefficacité symptomatique est puissante d’où l’importance de défi-nir les objectifs d’un tel traitement et ses effets secondaires à longterme. L’arrêt des corticoïdes est une condition sine qua non pourconsidérer un patient en rémission [21]. Dans les PR anciennes, ladose maximale ne doit pas excéder 0,15 mg/kg par jour et en casde poussée polyarticulaire, la posologie ne doit pas excéder 0,2 à0,5 mg/kg par jour pendant 1 à 2 semaines suivie d’une décroissancerapide [21]. En présence d’une corticodépendance ou d’une corti-corésitance (au-dessus de 0,1 mg/kg par jour) ou bien si le patientrequière une corticothérapie malgré un DMARD, la question de ren-forcer le traitement de fond s’impose en vue de sevrer le patienten corticoïdes. Hormis le risque d’ostéoporose, il est clairementdémontré que les corticoïdes multiplient par 4 (les anti-TNF� par 2)le risque infectieux de fac on dose-dépendante, notamment chez lesmalades ayant des comorbidités (diabète, maladies pulmonaire ourénale, tabagisme, etc.), et a fortiori chez ceux âgés de plus de 65 ans[22–24]. En cas de monoarthrite ou d’oligoarthrite, les infiltra-tions de corticoïdes, notamment d’hexacétonide de triamcinolone,sont indiquées et doivent s’accompagner d’un repos articulaire de24 heures [20]. Hetland et al. ont montré que l’efficacité des infiltra-tions (absence de rechute) se maintenait dans 62,3 % (58,1–66,9) et55,5 % (51,1–60,3) respectivement à 1 et 2 ans et que la persistanced’efficacité était la plus élevée au niveau des inter-phalangiennesproximales [25]. Enfin, la corticothérapie à libération retardée (pro-chainement disponible) à faible dose (5 mg/j) associée à un DMARDpendant 3 mois pourrait avoir un intérêt en améliorant rapide-ment et de fac on persistante les signes et symptômes de la PR,notamment le dérouillage matinal, la fatigue et les capacités fonc-tionnelles, avec une tolérance à court terme (3 mois) satisfaisante[26].

3. Quel(s) traitement(s) de fond actuellement proposer àun patient atteint de PR ?

Chez un patient avec une PR ou un rhumatisme inflamma-toire persistant (selon les nouveaux critères ACR/EULAR 2010),il est impératif de débuter un DMARD, notamment le MTX, leplus tôt possible (recommandation EULAR 3) (Fig. 1) [2,27]. Parailleurs, en première ligne, les DMARDs en monothérapie, associéséventuellement aux corticoïdes, avec toutes les précautions rap-pelées préalablement, doivent être préférés à la combinaison de


DMARDs (recommandation EULAR 5) [2]. Ce sont ensuite les fac-teurs pronostiques qui guident la stratégie thérapeutique en cas deréponse inadéquate au MTX (Fig. 1). Il est possible d’utiliser en pre-mière intention les anti-TNF�, l’anakinra, le TOCI ou l’ABA. En cas




Fig. 1. Recommandations EUropean League Against Rhumatism 2010 pour la priseen charge de la polyarthrite rhumatoïde. En présence de facteurs de mauvais pro-nostic (facteurs rhumatoïdes [FR] ou anticorps anti-peptides citrullinés [anti-CCP],notamment à des titres élevés, maladie active, nombreuses articulations gonflées,vitesse de sédimentation [VS] ou protéine C-réactive élevées, présence d’érosions),l’addition d’un biomédicament parmi ceux ayant une autorisation de mise sur lemarché après échec ou réponse inadéquate au méthotrexate (anti-TNF�, abata-cept, tocilizumab, anakinra) devrait être proposée [2]. En absence de facteurs demrc

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Fig. 2. Recommandations American College of Rheumatology 2012 pour la priseen charge de la polyarthrite rhumatoïde récente (early RA) (< 6 mois). Les facteursde mauvais pronostic incluent la limitation fonctionnelle évaluée par le HealthAssessment Questionnaire, les manifestations extra-articulaires (nodules rhuma-toïdes, vascularite, syndrome de Felty), la présence de facteurs rhumatoïdes (FR) oud’anticorps anti-peptides citrullinés (anti-CCP), ou la présence d’érosions [3]. MTX :méthotrexate ; HCQ : hydroxychloroquine.

Faible ni veau d’ac�vité sans Faible ni veau d’ac� vité avecfac teu rs de ma uvais pronos�c facteu rs de ma uvais prono s�c

OuAc�vité modé rée

OuForte ac�vitéForte ac�vi té

Monothérapie DMAR D MTX Monothé rapie oucombin aiso n de DMAR D

Réévalua�on à 3 mois

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Réévalua�on à 3 mois

Ajouter ou changer d’an�-TNFαAjou ter ou

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Evalu a�on à 3 mois oueffet se condaire

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Rota�on d’an�-TNFα ou versun autre biologique

Fig. 3. Recommandations American College of Rheumatology 2012 pour la priseen charge de la polyarthrite rhumatoïde établie (≥ 6 mois). Les facteurs de mau-vais pronostic incluent la limitation fonctionnelle évaluée par le Health Assessment

auvais pronostic, le remplacement du MTX par un autre disease-modifying anti-heumatic drug synthétique (léflunomide, salazopyrine) peut être proposé bien queette stratégie soit peu pratiquée en France [2]. MTX : méthotrexate ; tt : traitement.

e réponse inadéquate à l’association DMARD + biomédicament, ilst conseillé de changer de cible thérapeutique, à l’exception desnti-TNF� pour lesquels plusieurs solutions peuvent être propo-ées en fonction de la nature de l’échec [2]. De fac on simplifiée,n cas d’échec primaire (absence de réponse complète) après 3 à

mois de traitement, il est préférable de changer de cible thérapeu-ique ; en cas d’échappement à un premier anti-TNF�, l’utilisation’un deuxième est possible ; en cas d’échappement à un autreiomédicament que les anti-TNF�, le passage à une autre classe thé-apeutique est encouragée (Fig. 1). Les américains ont aussi établin 2012 des recommandations pour la prise en charge thérapeu-ique de la PR en distinguant les PR évoluant depuis moins de 6 moisearly RA) et celles évoluant depuis plus de 6 mois (established RA)3]. Outre la durée de la maladie, le choix du traitement de pre-

ière ligne prend en compte, d’une part, l’activité de la maladie et,’autre part, les facteurs pronostiques (Fig. 2 et 3).

Quel que soit le biomédicament, c’est l’associationTX + biomédicament qui permet aujourd’hui d’obtenir plus

Pour citer cet article : Lequerré T, et al. Actualités thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde. Rev Med Interne (2013),http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.010

acilement et plus rapidement la rémission clinique et structurale.éanmoins, certaines molécules disposent d’une autorisation deise sur le marché (AMM) en monothérapie en cas d’intolérance

u MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est

Questionnaire, les manifestations extra-articulaires (nodules rhumatoïdes, vascula-rite, syndrome de Felty), la présence de facteurs rhumatoïdes (FR) ou d’anticorpsanti-peptides citrullinés (anti-CCP), ou la présence d’érosions [3]. MTX : métho-trexate ; HCQ : hydroxychloroquine ; LEF : léflunomide.


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nadaptée : ADA, ETA, certolizumab, TOCI. Par ailleurs, le recours la trithérapie (MTX, salazopyrine, hydroxychloroquine), avec ouans adjonction de glucocorticoïdes par voie générale pour uneourte durée, mérite d’être discuté au vu des études TEAR et SWE-OT qui ont comparé deux stratégies thérapeutiques dans des PRécentes : trithérapie versus MTX + anti-TNF� [28,29]. Ces étudesémontrent à 2 ans une efficacité comparable sur le plan cliniquet structural. La trithérapie pourrait donc être plus intéressante enas de comorbidités associées qui incitent à la prudence quant à’administration d’un biomédicament.

. Les biomédicaments ont-ils tous la même efficacité ?

La plupart des biomédicaments disponibles en première ligne deraitement après une réponse inadéquate au MTX ont été évalués enes comparant au placebo. Peu d’études comparatives directes sontisponibles dans la littérature. L’étude de non-infériorité AMPLE

comparé l’efficacité des associations ABA (sous-cutanée)/MTXt ADA/MTX chez 646 patients randomisés ayant une PR évoluantepuis 1,8 ± 1,4 ans et n’ayant jamais rec u d’agent biologique auréalable [30]. À 1 an, les pourcentages de patients répondant auxritères de réponse ACR20 étaient de 64,8 % et de 63,4 % avec res-ectivement l’association ABA/MTX et l’association ADA/MTX sansifférence significative [30]. Des résultats similaires étaient obser-és sur le plan structural. En terme de tolérance, les pourcentages’effets secondaires graves étaient respectivement de 10,1 % et,1 % [30]. Les réactions au point d’injection étaient plus fréquem-ent observées avec l’ADA (9,1 %) contre seulement 3,8 % avec

’ABA (p = 0,006) [30]. Cette étude « face-face » démontre pour laremière fois que l’ADA et l’ABA, associés au MTX, ont une effi-acité clinique et structurale comparable, avec une cinétique deéponse superposable et une bonne tolérance pour les 2 molécules,

l’exception des réactions au point d’injection, plus fréquentes avec’ADA. Une deuxième étude « face-face », cette fois-ci de supério-ité, comparait l’ADA et le TOCI en monothérapie chez des patientsierges de biothérapie et ayant une PR évoluant depuis 6,8 ans31]. Les pourcentages de réponse ACR20 étaient de 49,4 % et 65 %vec respectivement l’ADA et le TOCI (p < 0,01) ; les pourcentagese rémission étaient de 10,5 % et 39,9 % (p < 0,0001) [31]. La tolé-ance était globalement comparable entre les 2 molécules. Même sie TOCI l’emporte sur l’ADA en terme d’efficacité dans cette étude,l faut souligner que la comparaison était faite en monothérapie.r l’association ADA/MTX est plus efficace que l’ADA seule et qu’à

’inverse, le remplacement du MTX par le TOCI en monothérapietait aussi efficace que l’association MTX/TOCI tant sur le plan cli-ique que sur le plan structural [32–34].

Les autres études comparant les biothérapies entre elles étaientes études de comparaison indirectes ou des méta-analyses effec-uées à partir des essais pivots à l’aide de tests statistiques adaptéscomparaison indirecte ajustée, modèle linéaire mixte, méthodeayesienne, méta-régression, etc.). Dans une méta-analyse de laevue Cochrane, les auteurs comparaient les différentes moléculesn terme de bénéfice à l’aide du critère ACR50 à partir des essaisivots. Les immunothérapies sont globalement toutes aussi effi-aces les unes que les autres à l’exception de l’anakinra qui étaitignificativement moins efficace que l’ADA (OR : 0,45 ; IC95 % :,21–0,99) et que l’ETA (OR : 0,34 ; IC95 % : 0,14–0,81) en terme’ACR50 [35]. Sans remettre en question les résultats de cette méta-nalyse, ces derniers doivent être interprétés avec prudence à causees limites inhérentes à ce type d’analyses effectuées à partir de7 études pivot. En effet, certains paramètres, pourtant cruciaux, ne


ont pas pris en compte : ancienneté de la PR, historique des traite-ents, type de populations étudiées, durée de traitement, etc. Cetteéta-analyse offrant une vue globale de l’efficacité des immuno-

hérapies dans la PR ne permet pas d’orienter le rhumatologue dans


le choix de telle ou telle molécule après échec du MTX puisqu’ellen’a pas été effectuée spécifiquement chez les patients ayant uneréponse inadéquate au MTX. Les 2 études « face-face » et les étudesde comparaisons indirectes montrent qu’il est difficile aujourd’huide privilégier une molécule par rapport aux autres, sur le seul cri-tère de l’efficacité qui est finalement comparable d’une molécule àl’autre.

5. Les biomédicaments sont-ils bien tolérés ?

5.1. La mortalité

La tolérance reste le point d’orgue dans la prescription desbiomédicaments. Néanmoins, l’ensemble des registres et les don-nées issues de la pharmacovigilance sont toutes concordantes etrassurantes sous réserve d’un emploi mesuré et d’une vigilanceaccrue. Dans le registre de la British Society for Rheumato-logy, le suivi prospectif de 12 672 patients traités par anti-TNF�(50 026 personnes-années [P/A]) et de 3522 patients traités parDMARDs (9836 P/A), les taux de mortalité pour 1000 P/A aprèsajustement étaient de 16,3 (14,9–17,8) avec les anti-TNF� contre17,9 (13,5–23,6) avec les DMARDs soit un hazard ratio (HR) de0,86 (0,64–1,16) en faveur des anti-TNF� [36]. Les patients trai-tés par anti-TNF� étaient toutefois plus jeunes, (57 versus 61 ans),mais avaient une PR plus active (6,6 versus 5,1) et un HAQ plusélevé (2,1 versus 1,6) [36]. De plus, les patients traités par DMARDsavaient plus fréquemment un antécédent d’infarctus du myo-carde (4,8 versus 3,1 %) ou de bronchopneumopathie chroniqueobstructive (8,1 versus 4,8 %) et moins de syndrome dépressif(16,5 versus 18,9 %) [36]. Comparativement aux DMARDs, les anti-TNF� n’augmentaient pas la mortalité dans ce registre. Dans leregistre suédois ARTIS incluant 6322 patients atteints de PR trai-tés par ADA (n = 1609), ETA (n = 2686), INF (n = 2027), avec un tauxde suivi de 19 118 P/A, le taux de mortalité était de 1,1 pour 100 P/A[37]. Après ajustements multiples, aucune différence significativeen terme de mortalité n’était observée entre les 3 anti-TNF� : INFversus ETA (HR : 1,1 ; IC95 % : 0,7–1,7) ; ADA versus ETA (HR : 1,3 ;IC95 % : 0,9–2,0) [37].

5.2. Le risque infectieux

Dans une autre méta-analyse plus récente portant sur50 010 patients inclus dans 163 essais pivots (6 mois de recul enmoyenne) et 11 954 patients inclus dans les études d’extension(13 mois de recul en moyenne), les comparaisons indirectes desmolécules entre elles montraient que la survenue globale d’effetssecondaires était similaire quelles que soient les molécules [38].En revanche, l’ABA et l’anakinra étaient significativement associésà un moindre risque d’effets secondaires graves [38]. L’ensemblede ces données doit être interprété avec prudence car ellesont été établies à partir des études pivots menées dans dif-férentes pathologies (PR, spondyloarthrites, maladie de Crohn,etc.) et au cours desquelles les malades sont sélectionnés enexcluant les comorbidités. De plus, elles ont été obtenues avecun recul limité à 13 mois en moyenne. Globalement, le risqueinfectieux, et notamment celui des infections sévères, observédans les registres avec les anti-TNF� est augmenté même si ellesrestent rares (Tableau 3) [39–43]. Le risque d’infection est plusfréquent dans les premiers mois de traitement et notamment aucours de la première année [41,43]. Ce risque, notamment celuide pneumonie, est accru en cas de traitement anti-TNF� asso-


cié aux corticoïdes, en cas de maladie fortement active et encas d’antécédents infectieux [39,44]. À titre d’exemple, chaqueaugmentation de 0,6 point sur le DAS-28 accroît de 4 % le risqued’infection et de 25 % le risque d’infection requérant une hos-




Tableau 3Taux d’infections sévères observés dans les registres.

Référence Nombre de patients Événement Agent biologique Risque

[41] 7971 Infections non opportunistes ADA, ETA, INF AIRR : 1,52 (1,30–1,78)

[42] 16 788 Hospitalisations pour pneumonies ADA AHR : 1,1 (0,6–1,9)ETA AHR : 0,8 (0,6–1,1)INF AHR : 1,1 (0,9–1,4)

[43] 858 Infections sévères ETA RR : 2,82 (1,4–5,9)INF RR : 2,7 (1,3–5,9)

[44] 4167 Hospitalisation pour infection ADA, ETA, INF RR année 1 : 1,43 (1,18–1,73)RR année 2 : 1,15 (0,88–1,51)RR année 3 : 0,82 (0,62–1,08)

[45] 11 798 Infections sévères ADA, ETA, INF AHR global : 1,2 (1,1–1,5)AHR 0–6 mois : 1,8 (1,2–2,6)AHR 6–12 mois : 1,4 (0,9–2)AHR 12–24 mois : 1,2 (0,8–1,6)AHR 24–36 mois : 0,9 (0,6–1,2)

[48] 7847 Infections sévères avec hospitalisation ABA HR : 0,68 (0,48–0,96)a

ADA HR : 0,52 (0,39–0,71)a

ETA HR : 0,64 (0,49–0,84)a

RTX HR : 0,81 (0,55–1,20)a

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BA : abatacept ; ADA : adalimumab ; ETA : étanercept ; INF : infliximab ; RTX : rituxintre parenthèses sont indiqués les IC95 %.

a Comparativement à l’infliximab.

italisation [44]. Chez les sujets âgés, les principales infectionsévères observées chez 86 039 seniors américains atteints de PRtaient les infections respiratoires, les infections cutanées, et lesnfections zostériennes [24]. Les principaux facteurs de risquetaient les suivants : présence de comorbidités, résidence enilieu rural, activité de la PR, antécédents infectieux et traite-ents par anti-TNF�, DMARDs ou corticoïdes (risque multiplié

ar 4 avec une dose entre 6 et 9 mg/j ; multiplié par 7,5 pour desoses > 20 mg/j) [24]. Toutefois, le risque infectieux était moinslevé avec les anti-TNF� (OR : 1,60 ; IC95 % : 1,19–2,15) qu’avec leTX à posologie > 10 mg/semaine (OR : 2,97 ; IC95 % : 1,90–4,64)

24]. Concernant les infections cutanées, comparativement auxMARDs, les anti-TNF� augmenteraient le risque de zona (HR :,8 ; IC95 % : 1,2–2,8) alors que les infections cutanées et des par-ies molles ne seraient pas plus fréquentes sous anti-TNF� (HR :,4 ; IC95 % : 0,9–2,4) [45]. Parmi les anti-TNF�, le risque de zonaerait plus élevé avec l’INF (HR : 2,2 ; IC95 % : 1,4–3,4) et moindreous-ETA (HR : 1,7 ; IC95 % : 1–2,7) et sous-ADA (HR : 1,5 ; IC95 % :,9–2,4) [45].

Beaucoup d’études se sont focalisées sur le risque infectieuxvec les anti-TNF� du fait de leur ancienneté et de leur large utili-ation à travers le monde. Toutefois, est-ce que le risque infectieuxst identique pour tous les agents biologiques actuellement dis-onibles ? Curtis et al. ont comparé le risque de survenue d’une

nfection requérant une hospitalisation avec l’ABA, l’ADA, l’ETA,e RTX comparativement à l’INF [46]. Il en ressort que le risque’infection est plus élevé avec l’INF et qu’il est comparable entre

es autres molécules (Tableau 3) [46]. Ce sont probablement pluse terrain (comorbidités, antécédents infectieux, etc.) et les traite-

ents associés (corticoïdes) qui sont à prendre en considérationu moment de la prescription pour évaluer le risque infectieux46]. Ceci était confirmé dans une étude multicentrique américaineyant inclus des patients atteints de PR (10 242 patients traitésar anti-TNF� et 10 082 par DMARDs), qui montrait après mul-iples ajustements, l’absence d’augmentation de risque d’infectionsérieuses requérant une hospitalisation (HR ajusté : 1,05 IC95 % :,91–1,21) [47]. Crowson et al. ont développé et validé un score


our évaluer le risque de survenue d’une infection à 1 an chezes patients atteints de PR [48]. Ce score comprend différentsaramètres (âge, antécédent d’infection sévère, manifestationsxtra-articulaires, vitesse de sédimentation, dose de corticoïde,

AIRR : ratio du taux d’incidence ajusté ; AHR : hazard ratio ajusté ; RR : risque relatif ;

comorbidités) chacun pondéré par un coefficient [48]. À titred’exemple, quand le score est égal à 2,25, le risque de survenued’une infection est de 10 % ; quand il est de 3, le risque d’infectionest de 20 % à 1 an [48].

5.3. Le risque de cancer

Les patients atteints de PR ont un risque accru de développer descancers solides, notamment bronchique (ratio d’incidence standar-disé [SIR] : 2,39 ; IC95 % : 1,75–3,19), et des lymphomes hodgkinien(SIR : 12,82 ; IC95 % : 4,16–29,92) ou non hodgkinien (SIR : 3,12 ;IC95 % : 1,79–5,07) par rapport à la population générale [49].Une méta-analyse des registres et des études observationnellesprospectives, publiée en 2011, ne montrait pas d’augmentationdu risque de tumeur solide, y compris les lymphomes (RR :1,11 ; IC95 % : 0,7–1,51), avec les anti-TNF� à l’exception descancers de la peau (RR : 1,45 ; IC95 % : 1,15–1,76) et des méla-nomes (RR : 1,79 ; IC95 % : 0,92–2,67) [50]. À partir de plusieursregistres Medicare américains, Haynes et al. ont évalué le risquede survenue de cancers après exposition aux anti-TNF� compa-rativement aux DMARDs chez 29 555 patients atteints de PR(13 102 P/A) [51]. L’incidence des cancers solides et des cancersde la peau, à l’exception des mélanomes, n’était pas augmentéechez les patients exposés aux anti-TNF� (médiane d’exposition :1,5 ans) comparativement aux patients traités par DMARDs seuls(médiane d’exposition : 1,4 ans) [51]. Dans le registre danois DAN-BIO (9696 patients dont 5345 traités par anti-TNF�), le risque desurvenue de cancer chez les patients traités par anti-TNF� était glo-balement similaire à celui des patients traités par DMARDs pendantune durée moyenne de suivi de 2,9 et 2,1 ans, respectivement [52].En cas de cancer découvert chez un patient traité par anti-TNF�ou préalablement traité par anti-TNF�, le pronostic est similaireà celui des patients présentant un cancer sans jamais avoir étéexposé à de telles molécules [53]. Globalement toutes les donnéesplaident actuellement en faveur d’une absence d’augmentation derisque de cancer avec les anti-TNF� par rapport à la population de


PR non-exposée, à l’exception des cancers de la peau : mélanomeset non-mélanomes. Même si les données issues des études pivotsavec l’ABA, le TOCI et le RTX vont dans le même sens que cellesdes anti-TNF�, il faut rester prudent, faute de recul suffisant pour


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ffirmer l’absence de sur-risque avec ces molécules diffusées plusardivement.

. Que proposer à un patient après échec d’un anti-TNF� ?

Plusieurs études pivots ont apporté la preuve de l’efficacité de’ABA, du RTX et du TOCI après échec d’un anti-TNF�. Toutefois,aut-il utiliser un autre anti-TNF� ou bien une molécule appar-enant à une autre classe thérapeutique (ABA, RTX, TOCI) aprèschec primaire ou échappement d’un anti-TNF� ? La méta-analyseomparant l’efficacité de ces 3 molécules après l’échec d’un ou delusieurs anti-TNF� montrait une efficacité globalement compa-able quel que soit le critère de jugement utilisé (ACR20, ACR50,CR70) [54]. Plusieurs études rétrospectives ont montré qu’aprèschec d’un anti-TNF�, la rotation avec le RTX apportait plus deénéfice que la rotation avec un deuxième anti-TNF� [55,56].’étude MIRAR prospective, multicentrique, observationnelle avaitour objectif de comparer l’efficacité du RTX et celle d’un anti-TNF�hez 1088 patients ayant tous échoué préalablement à un pre-ier anti-TNF� [57]. Les patients recevant le RTX (n = 575) et ceux

ecevant un autre anti-TNF� (n = 513) n’étaient pas identiques ;es premiers avaient une PR plus ancienne et plus active, pluse manifestations extra-articulaires, rec u davantage de DMARDsu d’anti-TNF� préalablement [57]. Après ajustement avec descores de propension, le remplacement d’un anticorps monoclo-al anti-TNF� par l’ETA ou le RTX permettait une diminution duAS-28 de même amplitude à 6, 9 et 12 mois [57]. En revanche,

e remplacement d’un premier anti-TNF� par le RTX diminuaitavantage le DAS-28 (à 6 mois seulement) que le remplacement parn anticorps monoclonal (ADA ou INF) [57]. En terme de mainte-ance thérapeutique, le remplacement d’un anti-TNF� par un autreiomédicament (ABA, RTX et TOCI) était supérieur au remplace-ent par un deuxième anti-TNF�, surtout après un échec primaire

32 mois [14–54] versus 21 [8–53]) [58]. Les résultats de touteses études rétrospectives, non interventionnelles, non randomi-ées doivent être nuancés du fait du risque de nombreux biais. Parilleurs, le choix de la meilleure molécule à proposer dépend vrai-emblablement de plusieurs paramètres : type d’anti-TNF� ayantonduit à l’échec, raison de cet échec (primaire, échappement, effetsecondaires), immunogénicité, etc. Seule une étude randomiséeétude franc aise ROC en cours) permettra de répondre à la ques-ion de la meilleure stratégie à adopter en cas d’échec à un premiernti-TNF�.

. Quelles sont les prochaines molécules disponibles ?

Dans les prochains mois, de nouvelles formes galéniquesevraient être disponibles pour l’ABA et le TOCI qui pourront êtredministrés par voie sous-cutanée [30]. Une nouvelle classe théra-eutique capable d’inhiber la voie JAK/STAT devrait être disponiblen 2014 avec pour chef de file le tofacitinib. Les études pivotsnt montré une supériorité de l’association tofacitinib/MTX parapport à l’association tofacitinib/placebo chez des patients nonépondeurs au MTX en monothérapie, une supériorité du tofaciti-ib en monothérapie comparativement au placebo, une supérioritée l’association tofacitinib/MTX par rapport à l’association pla-ebo/MTX chez des patients ayant eu une réponse inadéquate auxnti-TNF�, une efficacité comparable entre l’association tofaciti-ib/MTX et ADA/MTX [59–62]. Ces études pivots ont montré uneonne tolérance avec toutefois davantage d’infections des voiesériennes supérieures, de diarrhées, de céphalées, de neutropé-


ies, de dyslipidémies et d’hypercholestérolémie (élévation du HDLt LDL cholestérol) [59–62]. En attendant son arrivée prochaine,a place de cette molécule dans l’arsenal thérapeutique de la PRécessite d’être précisée.

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8. Conclusions

En conclusion, la rémission doit être un objectif prioritaire. LeMTX reste le traitement de première intention. En cas de réponseinadéquate au MTX après 3–4 mois de traitement, l’association duMTX à un biomédicament en présence de facteurs de risque de mau-vais pronostic structural ou bien l’instauration d’une combinaisonde DMARDs en absence de tels facteurs de risque, doit permettred’obtenir la rémission. En cas de comorbidités associées, incitantà la prudence quant à l’administration d’un biomédicament, lerecours à la trithérapie, avec ou sans adjonction de glucocorticoïdespar voie générale pour une courte durée, mérite d’être discuté auvu des études « face-face » récentes. À ce stade, toutes les molé-cules actuellement disponibles sont toutes aussi efficaces avec unecinétique de réponse comparable à l’échelon d’un groupe. Toute-fois, à l’échelle individuelle, leur efficacité varie d’où l’intérêt dedévelopper la médecine personnalisée en vue de prédire la réponseaux traitements à l’aide de combinaisons de biomarqueurs et de« monitorer » chacune de ces molécules afin d’adapter de fac on per-sonnalisée les doses de traitement à chaque malade pour limiterleur immunogénicité et la survenue d’effets paradoxaux.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

Remerciements

Les auteurs remercient madame Martine Maquin pour la miseen page des figures.

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Actualités thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde