Arnaud CONSTANTIN Service de Rhumatologie, hôpital Larrey, Toulouse. Pré-évaluation Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde débutante

Arnaud CONSTANTIN

Service de Rhumatologie, hôpital Larrey, Toulouse.

Pré-évaluation

Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde débutante.

Données issues des études contrôlées

1. L’hydroxychloroquine n’a pas fait la preuve de son efficacité clinique dans la PR débutante.

2. La sulfasalazine a fait la preuve de son efficacité structurale dans la PR débutante.

3. Le méthotrexate est plus efficace que les sels d’or pour contrôler la progression des lésions structurales dans la PR débutante.

4. L’intérêt de la précocité de l’introduction d’un traitement de fond non biologique dans la PR débutante a été démontré pour le méthotrexate, mais pas pour l’hydroxychloroquine ou les sels d’or.

5. Une combinaison de traitements de fond non biologiques d’emblée, secondairement dégressive, est supérieure à un traitement de fond non biologique en monothérapie dans la PR débutante.

6. Le bénéfice structural d’une combinaison de traitements de fond non biologiques, initiés précocement dans la PR débutante, ne se maintient pas au delà de 3 ans dans la PR débutante.

7. La démonstration de l’efficacité structurale de faibles doses de glucocorticoïdes dans la PR débutante ne repose que sur une seule étude contrôlée.

8. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison infliximab 6 mg/kg + méthotrexate induit 2 fois plus de rémissions à 1 an que le méthotrexate en monothérapie.

9. Chez des patients atteints de PR débutante, la différence d’efficacité structurale entre la combinaison infliximab 6 mg/kg + méthotrexate et le méthotrexate en monothérapie se fait sur seulement 20% des patients.

10. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison adalimumab + méthotrexate induit 2 fois plus de rémissions à 1 an ou à 2 ans que le méthotrexate en monothérapie.

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11. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison adalimumab + méthotrexate n’induit pas plus d’infections graves que le méthotrexate en monothérapie.

12. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison étanercept + méthotrexate induit 2 fois plus de rémissions à 1 an que le méthotrexate en monothérapie.

13. La différence d’efficacité structurale entre la combinaison étanercept + méthotrexate et le méthotrexate en monothérapie se fait sur seulement 20% des patients.

14. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison abatacept + méthotrexate induit 3 fois plus de rémissions à 1 an que le méthotrexate en monothérapie.

15. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison abatacept+ méthotrexate contrôle mieux à 1 an la progression des lésions structurales que le méthotrexate en monothérapie.

16. L’efficacité du concept de stratégie guidée par l’objectif a été validée par plusieurs études contrôlées.

17. Chez des patients atteints d’une PR débutante, la mise en œuvre d’une stratégie guidée par l’objectif avec des traitements non biologiques peut permettre d’obtenir 4 fois plus de rémissions à 18 mois qu’une stratégie de prise en charge libre.

18. Chez des patients atteints d’une PR débutante, dans le cadre d’une stratégie guidée par l’objectif, une combinaison de traitements non biologiques est moins efficace à 2 ans qu’une combinaison de traitement non biologique et d’anti-TNF.

19. Chez des patients atteints d’une arthrite indifférenciée, le méthotrexate diminue sur 30 mois la progression vers une PR, surtout chez les patients avec anticorps anti-protéines citrullinées.

20. Chez des patients atteints d’une arthrite indifférenciée, l’abatacept pourrait diminuer la progression vers une PR.

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Les traitements de fond non biologiques

Les combinaisons de traitements de fond non biologiques

Les glucocorticoïdes

Les traitements de fond biologiques

Le concept de stratégie de contrôle strict

Le concept de stratégie préventive

Étude Patients Intervention Résultat

Dwosh I et al. Arthritis Rheum 1977;20:685-92

33 PR, <5 ans.

Critères cliniques et biologiques, 24S.

AZA (n=11)

vs CQ (n=11)

vs GST (n=11)

AZA = CQ = GST

Amélioration dans les 3 groupes.

Clark P et al. Ann Intern Med 1993;119:1067-71.

126 PR, <5 ans.

Score articulaire, 24S.

HCQ (400 mg/j)

vs PCB

HCQ >PCB

Landewé R et al. Arthritis Rheum 1994;37:637-43.

44 PR, <2 ans.

Critères cliniques et biologiques, 24S.

CSA (2,5→3,6 mg/j)

vs CQ (300→100 mg/j)

CSA = CQ

Amélioration NAG

HERA Study Group. Am J Med 1995;98:156-68.

120 PR, <2 ans.

Indice articulaire, AIMS, 36S.

HCQ (7 mg/kg/j; 400 mg/j max)

vs PCB

HCQ >PCB

Indice articulaire

AIMS (doul+/phys+/psy-)

Furst D et al. Arthritis Rheum 1999;42:357-65.

212 PR, <3 ans.

Indice Paulus, 6S RCT, puis 18S OLT.

HCQ (400 mg/j)

vs HCQ (400 mg/j)

vs HCQ (400 mg/j)

HCQ 1200 mg/j >800 mg/j >400 mg/j à S6

Pas de différence à S24.

O’Dell J et al. Arthritis Rheum 2001;44:2235-41.

60 PR, <1 an.

ACR50, 2 ans.

HCQ (400 mg/j)

vs MINO (200 mg/j)

MINO > HCQ

Études concernant l’hydroxychloroquine (HCQ) en monothérapie

Hydroxychloroquine > placebo pour contrôler les signes cliniques et/ou biologiques de la maladie chez des patients atteints de PR débutante.

Une dose de charge d’hydroxychloroquine optimise la réponse à court terme.


Australian Multicentre CT Group. J Rheumatol 1992;19:1672-7.

65 PR, débutante.

Critères cliniques et biologiques, 6M.

SSZ

vs PCB

SSZ > PCB

Diminution indice Ritchie, NAD NAG et VS.

Hannonen P et al. Arthritis Rheum 1993;36:1501-9.

80 PR, < 1an.

Critères cliniques, biologiques et radiographiques, 48S.

SSZ

vs PCB

SSZ > PCB

Diminution paramètres cliniques et biologiques.

Diminution érosions (NS)

Peltomaa R et al. Scand J Rheumatol 1995;24:330-5.

128 PR, <débutante.

Critères cliniques, biologiques et radiographiques, 48S.

GST (70 premiers)

vs SSZ (50 suivants)

GST = SSZ


Progression RX (40 vs 48%).

Choy E et al. Clin Exp Rheumatol 2002;20:351-8.

117 PR, < 1an.

Critères cliniques, biologiques et radiographiques, 12M.

SSZ

vs diclofénac (AINS)

SSZ > AINS

Diminution activité S12 & S26.

Diminution érosions 12M.

Études concernant la sulfasalazine (SSZ) en monothérapie

Sulfasalazine > placebo pour contrôler les signes cliniques et/ou biologiques de la maladie chez des patients atteints de PR débutante.

Sulfasalazine > placebo/AINS pour contrôler la progression des lésions structurales chez des patients atteints de PR débutante, mais efficacité structurale insuffisante.


Rau R et al. J Rheumatol 1991;18:328-33.

57 PR, débutante.

Critères cliniques, biologiques et radiographiques 6M.

GST (50 mg/sem)

vs MTX (15 mg/sem IM)

GST = MTX


Progression RX (42 vs 40%).

Rau R et al. Semin Arthritis Rheum 1991;21:13-20.

102 PR, débutante.


GST (50 mg/sem)


GST = MTX


Progression RX.

Rau R et al. Br J Rheumatol 1997;36:345-52. 1998;37:1220-6.

174 PR, débutante.


GST (50 mg/sem)


GST = MTX

Diminution paramètres cliniques et biologiques. Progression score RX M0→M12 (+4,8 vs +6,0).

Diminution progression score RX M6→M12 / M0→M6.

Études concernant le méthotrexate (MTX) en monothérapie

MTX = GST pour contrôler les signes cliniques et/ou biologiques de la maladie chez des patients atteints de PR débutante.

MTX = GST pour contrôler la progression des lésions structurales chez des patients atteints de PR débutante, mais efficacité structurale insuffisante.

The Effectiveness of Early Treatment with "Second-Line" Antirheumatic Drugs. A Randomized, Controlled Trial.

Agnes van der Heide; Johannes W.G. Jacobs; Johannes W.J. Bijlsma; Anton H.M. Heurkens; Christina van Booma-Frankfort; Maaike J. van der Veen; Huub C.M. Haanen; and Dick M. Hofman.

vdHeide et al. Ann Intern Med 1996;124:699-707.

Type d’étude = Etude ouverte, multicentrique (Pays-Bas), contrôlée, randomisée.

Critères d’inclusion = 238 patients, PR débutante (<1 an)..

Critères de non inclusion = Traitement antérieur par DMARD ou glucocorticoïde. Co-morbidité grave.

Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (3:1)• DMARD immédiat: DMARD en 1ère intention (HCQ 400 mg/j ou GST 50 mg/sem ou MTX 7,5-15 mg/sem pour 12M). Possibilité de changer de DMARD avant 12M en cas d’EI (HCQ→AUR; GST →DPA; MTX →SSZ).• DMARD retardé: AINS en 1ère intention. Possibilité d’introduire un DMARD en 2ème intention, en cas d’inefficacité ou d’intolérance à l’AINS.

Co-critères principaux d’évaluation =• HAQ, score de douleur, score articulaire et VS à M6 et M12.• Progression du score radiographique de mSharp total entre S0 et M12.

http://www.annals.org/cgi/content/full/124/8/699#FN%23FN
























Étude vdHEIDE (immédiat vs retardé) – Caractéristiques patients.


http://www.annals.org/content/vol124/issue8/images/large/1TT1.jpeg

Étude vdHEIDE (immédiat vs retardé) – Données d’efficacité.





Étude vdHEIDE (immédiat vs retardé) – Données d’efficacité.


Chez des patients atteints d’une PR débutante, l’introduction immédiate

d’un traitement de fond non biologique, quel qu’il soit (HCQ, sels d’or

injectables [GST] ou MTX), est préférable à son introduction retardée, en

termes de contrôle de l’activité de la maladie.

Cependant, l’introduction immédiate d’un traitement de fond non biologique

ne permet pas un contrôle optimal de la progression des lésions

structurales.

Étude vdHEIDE (immédiat vs retardé) – Conclusions.








Boers M et al. Lancet 1997;350:309-18.

Type d’étude = Etude internationale (Pays-Bas et Belgique), multicentrique, contrôlée, randomisée, en double insu (Combinatietherapie Bij Reumatoide Artritis).

Critères d’inclusion = 155 patients, PR débutante (≤2 ans), active (NAG ≥6, ≥3 sites articulaires et au moins deux des 3 critères suivants: NAD ≥9, RM ≥45’ et/ou VS ≥28.

Critères de non inclusion = Traitement antérieur par un DMARD (HCQ excepté) ou par un glucocorticoïde. Co-morbidité grave ou chirurgie lourde récente.

Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (1:1)• Traitement combiné SSZ + MTX (7,5 mg/j S1-S40, puis décroissance S41-S46, + AF 1mg/j) + PRED (60 mg/j S1, 40 mg/j S2, 25 mg/j S3, 20 mg/j S4, 15 mg/j S5, 10 mg/j S6, 7,5 mg/j S7-S28, puis décroissance S29-S35). Possibilité de réintroduire le dernier traitement interrompu en cas de poussée.• SSZ (PO, dose initiale 500 mg/j, augmenté jusqu’à 2 g/j en 3S) + PCB.

Co-critères principaux d’évaluation =• Indice composite d’activité (combinaison de 5 critères: NAD/68, évaluation AGM par le médecin, force préhension, VS, score articulaire McMaster Toronto) S28 et S56.• Progression du score radiographique de mSharp total entre S0 et S56.


Étude COBRA (combi vs mono) – Caractéristiques patients.

P<0.0001

P=0.20


Étude COBRA (combi vs mono) – Données d’efficacité.

P<0.0001 P=0.004 P=0.01


Étude COBRA (combi vs mono) – Données d’efficacité.

• Significantly fewer patients stopped combined treatment than stopped sulphasalazine (p=0.0008), and combination patients dropped out later. Differences were apparent for both toxic effects and lack of efficacy.

• The adverse reactions that led to withdrawal of two patients in the combined-treatment group were gastrointestinal-tract complaints and dyspnoea. In the sulphasalazine group the adverse events leading to withdrawal were rashes in four patients, gastrointestinaltract complaints in two, granulocytopenia with a concurrent increase in aminotransferases in one patient, and thrombocytopenia (preleukaemic disease) in one.


Étude COBRA (combi vs mono) – Données de tolérance.

• Évaluation de l’impact de la stratégie combinée initiale à long terme.

• Suivi médian des patients: 4,5 ans.

• Traitement de la PR laissé à l’appréciation du rhumatologue à l’issue des 56S de l’étude COBRA.

Landewé R et al. Arthritis Rheum 2002;46:347-56.

Chez des patients atteints d’une PR débutante active, un traitement combiné

par SSZ+MTX+PRED initié d’emblée est supérieur à un traitement par SSZ en

monothérapie, en termes de contrôle de l’activité de la maladie à court terme

et de contrôle de la progression des lésions structurale à court, moyen et

long termes.

Les résultats de l’étude COBRA valident les concepts de traitement agressif

d’emblée et de fenêtre d’opportunité s’ouvrant sur un contrôle à long terme

de la progression des lésions structurales chez des patients atteints de PR

débutante.

Boers M et al. Lancet 1997;350:309-18. Landewé R et al. Arthritis Rheum 2002;46:347-56.

Étude COBRA (combi vs mono) – Conclusions.







Kirwan J et al. NEJM 1995;333:142-6.

Type d’étude = Etude multicentrique, Royaume-Uni, contrôlée versus placebo (PCB),

randomisée, en double insu.

Critères d’inclusion = 128 patients, PR débutante (<2 ans), active (NAD ≥6 NAG ≥3 et

raideur matinale articulaire >20 min et soit VS >28, soit CRP >10 mg/l.

Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (1:1)• Prednisolone [PREDL] (7,5 mg/j, PO) + traitement habituel (DMARDs / NSAIDs).• PCB + traitement habituel.

Co-critères principaux d’évaluation =• Progression du score radiographique Larsen (0–140) à 1 an, puis à 2 ans.• Proportion de patients non érosifs à l’inclusion devenant érosifs à 1 an, puis à 2 ans.

Étude Kirwan (prednisolone) – Caractéristiques patients.


The mean values at entry into the study and one and two years thereafter, expressed in Larsen units were as follows: prednisolone group, 2.65, 3.38, and 3.37, respectively; placebo group, 6.23, 9.86, and 11.60; difference between groups, 3.58, 6.48, and 8.23. P=0.479, P=0.033, and P=0.002 for the respective group differences.

There were no significant differences between groups at each review in the proportion of patients treated with specific antirheumatoid drugs (intramuscular gold, 8 percent; penicillamine, 30 percent; sulfasalazine, 26 percent; methotrexate, 4 percent; and other agents, 3 percent).

Étude Kirwan (prednisolone) – Données d’efficacité.

0,73

3,63

0,72

5,37

0

1

2

3

4

5

6

Larsen 1yr-changes* Larsen 2yr-changes*

Predisolone + standard therapy

Placebo + standard therapy

P=0.052 P=0.004

*Progression of structural damage scored according to the method of Larsen on radiographs of the hands over one or two years.



26

38

22,1

45,6

0

10

20

30

40

50

1 yr-acquirederosions*

2 yr-acquirederosions*

Predisolone + standard therapy

Placebo + standard therapy

P=0.018 P=0.007

*% of patients without erosions on radiographs of the hands at inclusion who developed erosions one and two years later.



Group means and 95 percent confidence intervals are shown for the prednisolone (♦)and placebo (■) groups. Disability scores were derived from the disability scale of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) and were expressed on a scale ranging from 0 (no disability) to 3.0 (inability to perform most activities of daily living).


Étude Kirwan (prednisolone) – Conclusions.

Chez des patients atteints d’une PR débutante active, la prednisolone à faible dose (7,5 mg/j), combinée aux traitements habituels, diminue à 1 an et à 2 ans la progression des lésions structurales.

Cet effet de protection structurale des glucocorticoïdes à faible dose a été confirmé dans la plupart des autres études contrôlées ayant inclus des patients atteints d’une PR débutante active.


Rau et al. Z Rheumatol 2000;59 (Suppl 2):II/90-II/96.

196 PR, <2 ans

Sharp, 2ans

PREDL (5mg/j) vs PCB

+ DMARD

Protection structurale +

van Everdingen et al. Ann Intern Med 2002;136:1-12.

81 PR, <1 an

mSharp, 2ans

PRED (10mg/j) vs PCB

+ SSZ secours M6


Capell H et al. Ann Rheum Dis 2004;63:797-803.

167 PR, <3 ans

mSharp, 2ans


+ DMARD

Protection structurale -

Svenson B et al. Arthritis Rheum 2005;52:3360-70.

196 PR, ≤1 an

mSharp, 2ans

PREDL (7,5mg/j) vs PCB

+ DMARD


Wassenberg S et al. Arthritis Rheum 2005;52:3371-80.

192 PR, <2 ans

Ratingen+mSharp, 2ans


+ DMARD









Type d’étude = Etude de phase III, multicentrique, internationale, contrôlée versus placebo (PCB), randomisée, en double insu.Critères d’inclusion = 1049 patients, PR débutante (≥3 mois ≤3 ans), active (NAD ≥12 NAG ≥10) et soit CRP ≥20 mg/l, soit statut FR+, soit statut érosif+.Critères de non inclusion = Traitement antérieur par MTX ou anti-TNF. Autre DMARD dans les 4 semaines (S) (ou LEF dans les 6 mois) précédant l’inclusion.Schémas thérapeutiques = 3 bras parallèles (5:5:4)

• Infliximab [INF] (3 mg/kg, perfusions IV S0, S2, S6, puis toutes les 8S) + MTX (PO, dose initiale 7,5 mg/S, jusqu’à 20 mg/S en 8S, + AF ≥5 mg/S).• INF (6 mg/kg, perfusions IV S0, S2, S6, puis toutes les 8S) + MTX.• MTX + PCB.

Co-critères principaux d’évaluation =• % ACRN à S54.• Progression du score radiographique de mSharp total entre S0 et S54.• Variation du score HAQ entre S0 et S30–54.

St Clair EW et al. Arthritis Rheum 2004;50:3432-43.

Étude ASPIRE (infliximab) – Caractéristiques patients.


Étude ASPIRE (infliximab) – Données d’efficacité.


Figure 2. Comparison of American College of Rheumatology 20% criteria for clinical improvement (ACR20), ACR50, ACR70, and ACR90 responses. Shown are the percentages of patients with ACR responses at week 54. P 0.028; † P 0.001; § P 0.001; and ‡ P 0.002 versus MTX–placebo group.



Figure 3. Analysis of Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) values. The mean±SD (solid horizontal lines and bars) and median (interquartile range [IQR]) (dashed horizontal lines and boxed areas) DAS28 values at baseline were 6.7±1.0 and 6.8 (6.1, 7.4) for the MTX–placebo group, 6.6±1.1 and 6.8 (5.9, 7.4) for the MTX–3 mg/kg INF group, and 6.7±1.0 and 6.8 (6.1, 7.4) for the MTX–6 mg/kg INF group. The mean SD and median (IQR) DAS28 values at week 54 were 4.6±1.8 and 4.7 (3.1, 5.9) for the MTX–placebo group, 4.0±1.8 and 3.7 (2.8, 5.2) for the MTX–3 mg/kg INF group, and 3.7±1.8 and 3.5 (2.3, 4.9) for the MTX–6 mg/kg INF group. For comparisons of the change between baseline and week 54: P 0.001 for MTX–3 mg/kg infliximab versus MTX–placebo; P 0.001 for MTX–6 mg/kg infliximab versus MTX– placebo.



Figure 4. DAS28 remission rates. The percentages of patients achieving remission of their disease according to the DAS28 at week 54 are shown for the 3 treatment groups. A DAS28 value 2.6 was considered to indicate remission of disease (23). For comparisons of rates of remission: P 0.065 for MTX–3 mg/kg infliximab versus MTX–placebo; P 0.001 for MTX–6 mg/kg infliximab versus MTX–placebo.

Remission rate X2



Smolen J et al. Arthritis Rheum 2006;54:702-10.

From baseline to week 54, 39% of patients receiving infliximab plus MTX showed an increase in radiographic score, compared with 61% of patients receiving MTX alone (P 0.001). Worsening of radiographic joint damage was defined as a change in SHS >0.

Étude ASPIRE (infliximab) – Données de tolérance.


Étude ASPIRE (infliximab) – Conclusions.


Les résultats de l’étude ASPIRE démontrent, à 1 an, la supériorité de la

combinaison INF 3 mg/kg + MTX ou INF 6 mg/kg + MTX sur le MTX en

monothérapie, en termes d’amélioration des signes et symptômes de la PR,

d’inhibition de la progression radiographique et d’amélioration fonctionnelle,

chez des patients atteints de PR débutante, active, avec statut FR+ et/ou

statut érosif et/ou CRP ≥20 mg/l à l’inclusion.

Type d’étude = Etude de phase III, multicentrique, internationale, contrôlée versus placebo (PCB), randomisée, en double insu.Critères d’inclusion = 799 patients, PR débutante (<2 ans), active (NAD ≥10 NAG ≥8 et soit VS ≥28 mm/h, soit CRP ≥15 mg/l), soit statut FR+, soit statut érosif+.Critères de non inclusion = Traitement antérieur par MTX, CYC, CSA, AZA ou >2 DMARDs. Autre DMARD dans les 4 semaines (S) précédant l’inclusion.Schémas thérapeutiques = 3 bras parallèles (1:1:1)

• Adalimumab [ADA] (SC, 40 mg/2S, puis 40 mg/S à S16 si ACR20-) + MTX (PO, dose initiale 7,5 mg/S, jusqu’à 20 mg/S en 8S si douleurs ou tuméfactions articulaires, + AF 5-10 mg/S).• ADA (SC, 40 mg/2S, puis 40 mg/S à S16 si ACR20-) + PCB.• MTX + PCB.

Co-critères principaux d’évaluation (1ère année / 2 ans) =• % ACR50 à 1 an.• Progression du score radiographique de mSharp total entre S0 et 1 an.

Breedveld F et al. Arthritis Rheum 2006;54:26-37.


Étude PREMIER (adalimumab) – Caractéristiques patients.


Étude PREMIER (adalimumab) – Données d’efficacité.



Remission rate X2



The percentage of patients with no radiographic progression (change in total Sharp score 0.5 from baseline) was higher in the combination arm (64% at year 1 and 61% at year 2) than in the adalimumab monotherapy arm (51% and 45%; P 0.01) or the MTX monotherapy arm (37% and 34%; P 0.01). The difference in these percentages between the adalimumab monotherapy arm and MTX monotherapy arm was also statistically significant (P 0.01).

Étude PREMIER (adalimumab) – Données de tolérance.


Les résultats de l’étude PREMIER démontrent, à l’issue de la première, puis

de la seconde année de traitement, la supériorité de la combinaison ADA +

MTX sur l’ADA ou le MTX en monothérapie, en termes d’amélioration des

signes et symptômes de la PR, d’inhibition de la progression radiographique

et de rémission clinique, chez des patients atteints de PR débutante, active,

statut FR+ et/ou statut érosif à l’inclusion.

Étude PREMIER (adalimumab) – Conclusions.


Emery P et al. Lancet 2008;372:375-82.

Type d’étude = Etude de phase III, multicentrique, internationale, contrôlée versus placebo (PCB), randomisée, en double insu.

Critères d’inclusion = 542 patients, PR débutante (≥3 mois ≤2 ans), active (DAS28 ≥3,2 et soit VS ≥28 mm/h, soit CRP ≥20 mg/l), modérée à sévère.

Critères de non inclusion – Traitement antérieur par MTX ou anti-TNF. Autre DMARD ou corticothérapie injectable dans les 4 semaines (S) précédant l’inclusion.

Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (1 :1)• Etanercept [ETA] (SC, 50 mg/S) + MTX (PO, dose initiale 7,5 mg/S, jusqu’à 20 mg/S en 8S si douleurs ou tuméfactions articulaires, + AF 10 mg/S)• MTX + PCB.

Co-critères principaux d’évaluation (1ère année / 2 ans) =• % rémission (DAS28 <2,6) à S52.• Progression du score radiographique de mSharp total entre S0 et S52.


Étude COMET (étanercept) – Caractéristiques patients.

Rémission DAS28 (50% vs 28% - p<0,0001), rémission DAS44 à S52 (51% vs 28% - p<0,0001), réponse ACR20 (86% vs 67% - p<0,0001), ACR 50 (71% vs 49% - p<0,0001), ACR 70 (48% vs 28% - p<0,0001) ou bas niveau d’activité à S52 (64% vs 41% - p<0,0001) dans le groupe ETA+MTX > à celle du groupe PCB+MTX. Amélioration du HAQ entre S0 et S52 (1,7 à 0,7 vs 1,6 à 0,9 - p<0,0001) ou arrêt de travail entre S0 et S52 (9% vs 24% - p=0,004) dans le groupe ETA + MTX < au groupe PCB + MTX.


Étude COMET (étanercept) – Données d’efficacité.

Progression du mSharpT entre S0 et S52 dans le groupe ETA + MTX < à celle du groupe PCB + MTX (+0,27 vs +2,44 - p<0,0001). Non progression radiographique entre S0 et S52 dans le groupe ETA + MTX > à celle du groupe PCB + MTX si seuil ≤0,5 (80% vs 59% - p<0,0001) ou ≤0 (75% vs 54% - p<0,0001).


Étude COMET (étanercept) – Données d’efficacité.


Étude COMET (étanercept) – Données de tolérance.

Les résultats de cette première phase de l’étude COMET démontrent, à

l’issue de 52S de traitement, la supériorité de la combinaison ETA + MTX sur

le MTX en monothérapie, en termes de rémission et de non progression

radiographique, chez des patients atteints de PR débutante, active, modérée

à sévère.


Étude COMET (étanercept) – Conclusions.

Type d’étude = Etude de phase III, multicentrique, contrôlée versus placebo (PCB), randomisée, en double insu.

Critères d’inclusion = 509 patients, PR débutante (≤2 ans), statut FR+ et/ou anti-CCP+ et statut érosif+.

Critères de non inclusion – Traitement antérieur par MTX.

Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (1 :1)• Abatacept [ABA ] (IV, 10 mg/kg) + MTX (PO, dose initiale 7,5 mg/S, jusqu’à 20 mg/S en 8S)• MTX + PCB.

Co-critères principaux d’évaluation (1 an) =• % rémission (DAS28 CRP <2,6) à 1 an.• Progression du score radiographique de Genant mSharp total entre S0 et 1 an.

The Efficacy and Safety of Abatacept in Methotrexate-naïve Patients with Early Erosive Rheumatoid Arthritis and Poor Prognostic Factors

R. Westhovens, M. Robles, S. Nayiager, J. Wollenhaupt, P. Durez, J. Gomez-Reino, W. Grassi, B. Haraoui, W. Shergy, SH. Park, H. Genant, C. Peterfy, J-C. Becker, A. Covucci, R. Helfrick, J. Bathon.

Westhovens R et al. ARD OL 0109.

Étude Westhovens (abatacept) – Caractéristiques patients.


Étude Westhovens (abatacept) – Données d’efficacité.

23,3

41,4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ABA+MTX

MTX+PCB

P <0.001 ABA+MTX vs

MTX+PCB

Proportion de patients en rémission (DAS28 CRP <2,6) à 1 an.

Remission rate X2



Proportion de patients répondant au critère ACR70 à 1 an.


Progression du score radiographique de Sharp total modifié par Genant entre S0 et 1 an.



Étude Westhovens (abatacept) – Données de tolérance.


Les résultats de cette étude démontrent, à l’issue de 52S de traitement, la

supériorité de la combinaison ABA + MTX sur le MTX en monothérapie, en

termes de rémission et de contrôle de la progression des lésions

structurales, chez des patients atteints de PR débutante, statut FR+ et/ou

anti-CCP+ et statut érosif+.

Étude Westhovens (abatacept) – Conclusions.


IMAGE is a phase III international study involving 755 MTX-naïve patients with active RA. The study was conducted at 168 study sites across 27 countries.

In this phase III, randomised, controlled, double-blind, parallel-group multicenter study, patients received either MabThera (500mg or 1000mg) or placebo by intravenous infusion on days 1 and 15, in combination with newly initiated MTX.

The study aimed to determine the efficacy of MabThera in reducing the progression of structural joint damage, as demonstrated by changes in validated radiographic parameters. The study also assessed the efficacy of MabThera in improving the signs and symptoms of RA and patients’ physical function.

Results from the IMAGE study showed that at one year after initiating treatment with MabThera in combination with MTX, a significant reduction in the rate of progressive joint damage was observed, compared to initiating treatment with MTX alone.

The study also showed that both doses of MabThera in combination with MTX were superior to MTX alone in relieving the signs and symptoms of RA (ACR scores3) in patients not previously treated with MTX.

A preliminary analysis of the data did not reveal any unexpected safety signals and the overall safety profile was consistent with that reported in previous studies.

http://www.roche.com/investors/ir_update/inv-update-2008-12-19.htm

Étude IMAGE (rituximab) – Résultats préliminaires.







Type d’étude = Etude de stratégie, di-centrique, Royaume-Uni, contrôlée, randomisée, en simple insu.Critères d’inclusion = 111 patients, PR récente (<5 ans), active (DAS44 >2,4).Critères de non inclusion – Traitement antérieur par combinaison de DMARDs, maladie hépatique, rénale ou hématologique.Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (1:1)

• Traitement intensif, avec une consultation mensuelle, par le même rhumatologue, quantification systématique du niveau DAS et modifications thérapeutiques, selon un protocole prédéterminé, guidées par le niveau de DAS (objectif DAS44 <2,4).•Traitement de routine, avec une consultation trimestrielle, par une équipe de 2 rhumatologues seniors et de rhumatologues en formation, sans quantification systématique du DAS, avec des modifications thérapeutiques laissées à l’appréciation du consultant.

Co-critères principaux d’évaluation (18 mois) =• Diminution moyenne du score d’activité de la PR (DAS44 [seuils DAS44:1,6/2,4/3,6]).• Proportion de patients avec bonne réponse EULAR (DAS44 <2,4 et diminution >1,2).

Grigor C et al. Lancet 2004;364: 263-9.

Étude TICORA (intensif vs routine) – Protocole traitement intensif.

Protocole concernant l’emploi des glucocorticoïdes dans le bras traitement intensif de l’étude TICORA:

• Injection de toute articulation tuméfiée accessible (3 articulations maximum par évaluation, soit 120 mg de triamcinolone) à l’occasion de chaque évaluation mensuelle.

• En l’absence d’injection intra-articulaire, compensation par 120 mg de triamcinolone par voie IM, à l’occasion de chaque évaluation mensuelle, si DAS44 >2,4 dans les 3 mois suivant l’initiation d’un nouveau traitement de fond.


Étude TICORA (intensif vs routine) – Caractéristiques patients.



Étude TICORA (intensif vs routine) – Données d’efficacité.







Étude TICORA (intensif vs routine) – Conclusions.


Les résultats de cette étude de stratégie de contrôle strict, démontrent à

l’issue de 18 mois de traitement, la supériorité de la stratégie du contrôle

strict, en comparaison à la prise en charge de routine, en termes de

diminution du score d’activité de la maladie, de rémission, d’amélioration

du score fonctionnel et de contrôle de la progression des lésions

structurales, chez des patients atteints de PR récente, active (au prix d’un

emploi intensif des glucocorticoïdes dans ce protocole).

Goekoop-Ruiterman Y et al. Ann Intern Med 2007;146:406-15.

Type d’étude = Etude de stratégie, multicentrique, Pays-Bas, contrôlée, randomisée, en double insu.Critères d’inclusion = 508 patients, PR débutante (≤2 ans), active (NAG ≥6/66, NAD ≥6/68 et soit VS ≥28, soit EVAAGM ≥20).Critères de non inclusion = Traitement antérieur par un DMARD (HCQ excepté). Co-morbidité grave. Néoplasie au cours des 5 dernières années.Schémas thérapeutiques = 4 bras parallèles (1:1:1:1)

• Monothérapie séquentielle.• Traitement combiné non biologique différé.• Traitement combiné non biologique initial.• Traitement combiné avec anti-TNF initial.

Avec une quantification systématique du DAS et d’éventuelles modifications thérapeutiques prévues dans chaque bras, selon un protocole prédéterminé, guidées par le niveau de DAS (objectif DAS44 <2,4).Co-critères principaux d’évaluation =

• Amélioration du score fonctionnel entre S0 et 2 ans.• Progression du score radiographique de mSharp total entre S0 et 2 ans.


Étude BeSt (Best Strategy) – Schémas thérapeutiques.

Gp 1 and Gp 2: MTX started with 15 mg/week, increased to 25–30 mg/week if the DAS44 was >2.4.Gp 3: MTX started with 7.5 mg/week, increased to 25–30 mg/week if the DAS44 was >2.4.Gp4: MTX started with 25-30 mg/week. INF started with 3mg/kg, increased to 6mg/kg and finally to 10 mg/kg if the DAS44 was >2.4.


Étude BeSt (Best Strategy) – Caractéristiques patients.


Étude BeSt (Best Strategy) – Données d’efficacité.





Over 2 years, 59% (n=66), 67% (n=70), 54% (n=66), and 54% (n=63) of the patients in groups 1, 2, 3, and 4, respectively, had radiographic progression of >0.5.

Étude BeSt (intensif vs routine) – Conclusions.

Currently available antirheumatic drugs can be highly effective in patients

with early rheumatoid arthritis in a setting of tight disease control.

Initial combination therapies seem to provide earlier clinical improvement

and less progression of joint damage, but all treatment strategies eventually

showed similar clinical improvements.

In addition, combination therapy can be withdrawn successfully and less

treatment adjustments are needed than with initial monotherapies.








van Dongen H et al. Arthritis Rheum 2007;56:1424-32.

Type d’étude = Etude multicentrique, Pays-Bas, contrôlée, randomisée, en double insu (PROMPT: PRObable rheumatoid arthritis Methotrexate versus Placebo Treatment).Critères d’inclusion = 110 patients, arthrite indifférenciée (arthrite répondant aux critères de l’ACR 1958 de PR probable [AI]), débutante (≤2 ans).Critères de non inclusion – Réponse aux critères de classification (ACR 1987) de la PR ou réponse à d’autres critères de classification. Traitement antérieur par un DMARD, maladie hépatique, rénale ou hématologique.Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (1:1)

• MTX (PO, dose initiale 15 mg/S, augmentation par paliers de 5 mg/S tous les 3 mois si DAS44 >2,4 au cours des 12 premiers mois, puis diminution progressive par paliers de 5 mg/S tous les mois à partir du 12ème mois jusqu’à l’interruption du MTX) + AF.• Placebo (initiation d’un traitement par MTX en cas de réponse aux critères de classification (ACR 1897) de la PR à une évaluation quelconque) + AF.

Co-critères principaux d’évaluation (30 mois) =• Proportion de patients répondant aux critères de classification (ACR 1987) pour la PR (30 mois).• Progression du score radiographique de mSharp (18 mois).

Étude PROMPT (méthotrexate / AI) – Caractéristiques patients.


A l’issue de 30 mois de suivi de 110 patients ayant initialement une AI:

• 53% (29/55) des patients du groupe placebo contre 40% (22/55) des patients du groupe MTX (p=0,04) ont développé une PR.

• 7% (4/55) des patients du groupe placebo contre 18% (10/55) des patients du groupe MTX (p <0,04) ont toujours une AI.

•13/55 (24%) des patients du groupe placebo contre 15/55 (27%) des patients du groupe MTX (NS) sont en rémission.


Étude PROMPT (méthotrexate / AI) – Données d’efficacité.

HR (95%CI) = 1,7 (0,99-3,01)

P = 0,04

HR (95%CI) = 4,9 (1,88-12,79)

P <0,001

HR (95%CI) = 1,3 (0,61-2,63)

NS

Comparaison du risque de développer une PR (ACR 1987+) chez des patients ayant

initialement une AI, traités par MTX ou PCB pendant 15-18 mois. Analyse en courbe "de

survie" sans PR (Kaplan-Meier), globale puis stratifiée sur statut anti-CPP, sur 30 mois.

Tous patients (N=110)

RA ACR1987+ 22/55 = 40%

RA ACR1987+ 29/55 = 53%

RA ACR1987+ 8/12 = 67%

RA ACR1987+ 14/15 = 93%

RA ACR1987+ 14/43 = 33%

RA ACR1987+ 15/40 = 38%

Patients CCP- (n=83)Patients CCP+ (n=27)

MTX

Placebo

MTX

Placebo

MTX

Placebo



Comparaison de la progression du score radiographique de mSharp total chez des patients ayant initialement une AI, traités par MTX ou PCB pendant 15-18 mois.

Tous patients (n=102)

SDC = 3.02

Progression RX > PPDD

Placebo 27% (14/51)

MTX 12% (6/51)

P = 0,046


Placebo 60% (9/15)

MTX 25% (3/12)

P = 0,03


Placebo 14% (5/36)

MTX 8% (3/39)

P = 0,46

Patients CCP+ (n=27) Patients CCP- (n=75)



Étude PROMPT (méthotrexate / AI) – Données de tolérance.


Chez des patients atteints d’une AI traités par 15 à 18 mois de MTX:

• Le MTX diminue sur 30 mois la progression vers une PR ACR1987+.

• Le MTX retarde sur 18 mois la progression des lésions structurales.

• Ces effets sont observés chez les patients anti-CCP+ (et/ou FR+).

A l’arrêt du MTX (39/55 patients groupe MTX, 21/55 patients groupe PCB), la

probabilité d’observer une rémission sans traitement (respectivement 18/39

[46%] et 17/21 [81%], soit 35/60 [58%]) est associée au statut ACPA-, à

l’absence ou à la discrétion des lésions structurales initiales, à un âge >65

ans ou à une durée d’évolution <6 mois.


Visser K et al. Anne Rheum Dis 2008;67(Supl II):61.

Étude PROMPT (méthotrexate / AI) – Conclusions.

Saleem B et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1178-80.

Type d’étude = Etude pilote, monocentrique, contrôlée, randomisée.

Critères d’inclusion = 17 patients, arthrite indifférenciée (>1 synovite et CRP >10 mg/l),

débutante (≤12 mois), avec HAQ >1,3 et synovite récurrente après 1 IM de glucocorticoïde.

Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (1:1)

• INF (3 mg/kg, perfusions IV S0, S2, S6 et S14) en monothérapie.

• Placebo (initiation possible d’un traitement par MTX après S14 en cas d’inflammation

persistante [synovite et élévation de la CRP]).

Critère principal d’évaluation (12 mois) =

• Proportion de patients en rémission clinique à S26 (pas de synovite clinique et CRP

>10 mg/l).

Étude SALEEM (infliximab / AI) – Caractéristiques patients.


Persistent inflammatory symmetrical arthritis (PISA) score: score combining five variables, including serology, gender, genetics and baseline function. A score of 3 or greater out of 6 is an indicator of disease severity.

Étude SALEEM (infliximab / AI) – Données d’efficacité.


• This study was initiated as a pilot study with 20 patients in each arm.

• Because of the poor outcome of all subjects, recruitment was halted ahead of time by the independent safety monitors.

• Seventeen patients with UA were recruited; on randomisation 10 received infliximab and seven placebo.

• Fifteen patients had started MTX by week 26.

• Four patients failed to complete the study. Two patients from the infliximab group; one with repeated chest infections and the other with a drug-induced ANCA positive vasculitis (both withdrawn at week 6 and before the start of MTX). Two patients were withdrawn from the placebo group owing to non-response.

• By week 52, 100% patients in the infliximab group and 71% (5/7) patients in the placebo group had developed RA. All the patients who developed RA had baseline PISA scores >3, whereas the two patients who did not develop RA had PISA scores ≤2.

Étude SALEEM (infliximab / AI) – Données d’efficacité.


• Only three patients fulfilled

the primary end-point of

remission at week 26.

• Assuming non-response, 1/7

(14%) of patients in the

placebo group and 2/10 (20%)

in the infliximab group

achieved clinical remission.

Étude SALEEM (infliximab / AI) – Conclusions.

Chez des patients atteints d’un AI de mauvais pronostic, avec synovite

récurrente après 1 IM de glucocorticoïde, un traitement de courte durée par

de l’infliximab en monothérapie n’apporte qu’un bénéfice fonctionnel

modeste à court terme, sans favoriser la rémission ou prévenir à moyen

terme la progression vers une PR ACR1987+.


EFFICACY OF ABATACEPT IN DELAYING THE DEVELOPMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) IN ADULT PATIENTS WITH UNDIFFERENTIATED INFLAMMATORY ARTHRITIS AT HIGH RISK OF DEVELOPING RA

P. Emery, P. Durez, M. Dougados, J.C. Becker, G. Vratsanos, P. Mitra, S. Overfield, K. Qi, R. Westhovens.

Type d’étude = Etude phase II, multicentrique, contrôlée, randomisée, en double insu.

Critères d’inclusion = 56 patients, arthrite indifférenciée, débutante (≤18 mois), avec

nombre de synovites ≥2 et statut anti-CCP+.

Schémas thérapeutiques = 2 bras parallèles (1:1)

• ABA (10 mg/kg, perfusion IV mensuelle, 6 mois) en monothérapie.

• Placebo (initiation d’un traitement traditionnel en cas de réponse aux critères

de classification (ACR 1897) de la PR à une évaluation quelconque).

Critère principal d’évaluation (12 mois) =

• Proportion de patients répondant aux critères de classification (ACR 1987) pour la PR.

Emery P et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Supl II):89.


Étude EMERY (abatacept / AI) – Caractéristiques patients.

56 patients randomisés.

• Âge moyen: 45 ans.

• Durée moyenne (étendue): 7,9 mois (1-18 mois).

• Présentation clinique à type d’oligoarthrite: 78,6%.

• Valeur moyenne de la CRP: 11 mg/l.

• Poportion de patients avec statut érosif+: 55,4%.

50 patients évaluables à 1 an.


Étude EMERY (abatacept / AI) – Données d’efficacité.

À 1 an, 12/26 (46%) des patients traités par ABA ont développé une PR contre 16/24 (67%) des patients traités par placebo (difference [intervalle de confiance] = 20,5% [–7,8 à +47,4]).

Étude EMERY (abatacept / AI) – Conclusion.

Chez des patients atteints d’une AI traités par 6 mois d’abatacept:

• l’abatacept pourrait retarder la progression vers une PR ACR1987+,

• cet effet pourrait avoir une rémanence de l’ordre de 6 mois.


Post-évaluation

Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde débutante.

Données issues des études contrôlées

1. L’hydroxychloroquine n’a pas fait la preuve de son efficacité clinique dans la PR débutante.

2. La sulfasalazine a fait la preuve de son efficacité structurale dans la PR débutante.

3. Le méthotrexate est plus efficace que les sels d’or pour contrôler la progression des lésions structurales dans la PR débutante.

4. L’intérêt de la précocité de l’introduction d’un traitement de fond non biologique dans la PR débutante a été démontré pour le méthotrexate, mais pas pour l’hydroxychloroquine ou les sels d’or.

5. Une combinaison de traitements de fond non biologiques d’emblée, secondairement dégressive, est supérieure à un traitement de fond non biologique en monothérapie dans la PR débutante.

6. Le bénéfice structural d’une combinaison de traitements de fond non biologiques, initiés précocement dans la PR débutante, ne se maintient pas au delà de 3 ans dans la PR débutante.

7. La démonstration de l’efficacité structurale de faibles doses de glucocorticoïdes dans la PR débutante ne repose que sur une seule étude contrôlée.

8. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison infliximab 6 mg/kg + méthotrexate induit 2 fois plus de rémissions à 1 an que le méthotrexate en monothérapie.

9. Chez des patients atteints de PR débutante, la différence d’efficacité structurale entre la combinaison infliximab 6 mg/kg + méthotrexate et le méthotrexate en monothérapie se fait sur seulement 20% des patients.

10. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison adalimumab + méthotrexate induit 2 fois plus de rémissions à 1 an ou à 2 ans que le méthotrexate en monothérapie.

F

V

F

F

V

F

F

V

V

V

11. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison adalimumab + méthotrexate n’induit pas plus d’infections graves que le méthotrexate en monothérapie.

12. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison étanercept + méthotrexate induit 2 fois plus de rémissions à 1 an que le méthotrexate en monothérapie.

13. La différence d’efficacité structurale entre la combinaison étanercept + méthotrexate et le méthotrexate en monothérapie se fait sur seulement 20% des patients.

14. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison abatacept + méthotrexate induit 3 fois plus de rémissions à 1 an que le méthotrexate en monothérapie.

15. Chez des patients atteints de PR débutante, la combinaison abatacept+ méthotrexate contrôle mieux à 1 an la progression des lésions structurales que le méthotrexate en monothérapie.

16. L’efficacité du concept de stratégie guidée par l’objectif a été validée par plusieurs études contrôlées.

17. Chez des patients atteints d’une PR débutante, la mise en œuvre d’une stratégie guidée par l’objectif avec des traitements non biologiques peut permettre d’obtenir 4 fois plus de rémissions à 18 mois qu’une stratégie de prise en charge libre.

18. Chez des patients atteints d’une PR débutante, dans le cadre d’une stratégie guidée par l’objectif, une combinaison de traitements non biologiques est moins efficace à 2 ans qu’une combinaison de traitement non biologique et d’anti-TNF.

19. Chez des patients atteints d’une arthrite indifférenciée, le méthotrexate diminue sur 30 mois la progression vers une PR, surtout chez les patients avec anticorps anti-protéines citrullinées.

20. Chez des patients atteints d’une arthrite indifférenciée, l’abatacept pourrait diminuer la progression vers une PR.

F

V

V

F

V

V

V

F

V

V

Le DAS 28 (Disease Activity Score 28) est un indice composite dont l’utilisation est recommandée en pratique courante pour évaluer l’activité de la PR et la réponse thérapeutique.

Il est calculé à partir des paramètres suivants :• NAD 28, NAG 28, VS, EVA AGM patient.

Définition du niveau d’activité avec le DAS 28 :• PR de faible niveau d’activité : DAS 28 ≤ 3,2 ;• PR modérément active : 3,2 < DAS 28 ≤ 5,1 ;• PR très active > 5,1.

Définition de la rémission définie avec le DAS 28 :• DAS 28 < 2,6.

Définition de la réponse thérapeutique avec le DAS 28 :• En fonction du DAS 28 final et de la variation du DAS 28 entre la mesure pré-thérapeutique et la mesure finale.

2,6

3,2

5,1

DAS 28

DAS 28 : outil de mesure d’activité et de réponse thérapeutique

DAS28 = 0,56x√NAD/28 + 0,28x√NAG/28 + 0,7xLnVS +

0,014xEVA

Contribution relative des paramètres constitutifs du DAS28

VS

EVA

NAD

NAG

Erosions cotées de 0 à 5 sur 32 articulations ou pièces osseuses

Score d’érosions aux mains compris entre 0 et 160

Pincements cotés de 0 à 4 sur 30 articulations ou pièces osseuses

Score de pincements aux mains compris entre 0 et 120

Score total aux mains compris entre 0 et 280

Score de Sharp modifié

par van der Heijde

Pincements cotés de 0 à 4sur 12 articulations

Score de pincements aux pieds compris entre 0 et 48

Erosions cotées de 0 à 10 sur 12 articulations

Score d’érosions aux pieds compris entre 0 et 120

Score total aux pieds compris entre 0 et 168

Score de Sharp modifié par van der Heijde

Sharpm total: 0-448

Le HAQ (Health Assessment Questionnaire) est un outil de mesure de l’incapacité fonctionnelle spécifique de la PR, évaluant 8 domaines d’activité au cours de la semaine écoulée, qui varie de 0 (absence d’incapacité) à 3 (incapacité maximale).

(1)(0) (2) (3)

HAQ : outil de mesure de qualité de vie de la PR

Indice fonctionnel HAQHAQ : outil de mesure de qualité de vie de la PR

Indice fonctionnel HAQHAQ : outil de mesure de qualité de vie de la PR

Documents

Arnaud CONSTANTIN Service de Rhumatologie, hôpital Larrey, Toulouse. Pré-évaluation Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde débutante