Analyser et argumenter les essais cliniques

Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche clinique Analyser et argumenter les grands types

d'études

Michel CucheratMichel.Cucherat@upcl.univ-lyon1.fr

Plan

1. Argumenter– nécessité des ET– les principes méthodologiques

2. Analyser– évaluation de la validité d'un résultat– évaluation de la pertinence clinique d'un résultat

3. Aide mémoire– les questions à se poser pour faire une lecture critique

d'un essai thérapeutique

1. Argumenter un essai clinique

1.1. Pourquoi les essais thérapeutiques

Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement

Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit

Limites du raisonnement physiopathologique– L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des

mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises

Une petite histoire ...

Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite

Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV A partir de ces donnés, ces traitements ont été

prescrits pour prévenir la mort subite... sans essais sur critères cliniques ...

CAST (1991)

DC / n mortalité

groupe AA 39 / 432 9%

groupe contrôle 18 / 423 4%

RR=2.13, p<0.05

80 000 DC induits par le traitement aux USA– plus que la guerre du Vietnam (Moore)

Antiarythmiques en post infarctus

Extrasystolesventriculaires

Mort subite

Flécaïnide

Démontré

Dém

ontr

é

non vérifié dans la confrontation à la réalité

Spéculatif

Justification des essais cliniques

Évaluation thérapeutique a pour objectif d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité clinique des traitements

But : adopter les traitements – sur la base de faits avérés – et non pas sur des raisonnements théoriques basés sur

leur mécanisme d'action

Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques

Exemple : hypertension

L'hypertension augment le risque cardiovasculaire Objectif thérapeutique : prévenir les accidents

cardiovasculaires – et non pas baisser la pression artérielle

Démonstration de l'efficacité clinique– essai de mortalité ou de morbi-mortalité

1.2. Argumenter les principes méthodologiques

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Première idée

1000 patients

hypertendus

Traitement durant 5 ans 6 décès

Efficacité du traitement ?

Exemple

Ulcère gastro-duodénal Complexes ferro-sodiques

– Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem

Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané– Importance de la prise en compte de l'évolution

spontanée de la maladie

Essai comparatif

Pas de traitement

Traitement étudié

10 %

12 %

Différence = effet du traitement

Critère de jugementmortalité à 5 ans

Biais

La différences entre les groupes est due à un autre facteur que le traitement

10%

12%

Patients peu hypertendus

Patients sévèrement hypertendus

Groupe traité

Groupe contrôle

Groupes comparables

Groupes identiques– même type de patients

– même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement

Grp T

Grp C

Traitement

Constitution des groupes

La répartition ne doit dépendre– ni du patient– ni de la maladie– ni du médecin– ni du médicament

Par tirage au sort– Allocation aléatoire, randomisation– Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront

strictement comparables

Mauvais groupes contrôles

Contrôles historiques– par exemple, patients traités l'année dernière– ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter

actuellement

Contrôle géographique– patients d'un autre service

Importance de la randomisation

Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996)

Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%)

Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%) 2

1517

2

0

5

10

15

20

Essaisrandomisés

Etudes nonrandomisées

Résultat positif Résultat négatif

Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

Maintien de la comparabilité

Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue

Grp T

Grp C

Évaluation du critèreSuivi

Trt concomitant

Double insu - simple insu - ouvert

Double insu– ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle

du traitement– évaluation du critère de jugement en aveugle– double aveugle

Simple insu– l'investigateur connaît le traitement, pas le patient– simple aveugle

Ouvert– le traitement est connu de tous

• p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

Double insu

En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle.

En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

Danger de l'absence d'aveugle

CAPP– hypertension, captopril vs traitement standard par

diurétique ou bêta-bloquants– 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans– PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg,

p<0·0001 Amiodarone prophylactique

– méta-analyse 19 essais (4 en ouvert)– effet sur la mortalité totale– DA 0.96 (0.84-1.10)– ouvert 0.64 (0.50-0.82) p het = 0.006

G traité G contrôlen randomisé 100 100pdv 10 30n analysable 90 70événement 10 20 Risque relatiffréquence mesurable 10 / 90 20 / 70

% 11% 29% 0.39biais maximum (10+10)/100 20/100

% 20% 20% 1.00

Données manquantes et perdus de vue

Biais d'attrition

Analyse en intention de traiter

Tous les patients sont analysés dans le groupe où ils ont été randomisé– qu'ils aient ou non reçus le traitement de l'étude– quel que soit la nature du traitement reçu

Deux intérêts– Être représentatif de la réalité – Éviter les biais

Analyse per-protocole– ne porte que sur les patients qui ont été traités comme

le prévoyait le protocole– risque de biais +++

Coronary Drug Projet

– Ttt hypocholestérolémiant vs placebo– mortalité à 5 ans de patients atteints de

coronaropathies. Résultats

– groupe hypocholestérolémiant 20% vs 21% (Placebo)– observants traitement 15% vs placebo 21% p<0.05– mais chez les observants du groupe placebo M=15%

Exemple

– chirurgie vs traitement médical– sténoses carotidiennes bilatérale. – critère de jugement : AVC, AIT, et décès. – Exclusion de 16 patients qui avaient présentées un AVC

ou qui étaient décédés avant de sortir de l’hôpital.

Traitement Ev / n Fréquence

Analyse initiale

médical 53/72 74%

chirurgie 43/79 54% p=0.02

Analyse en intention de traiter

médical 54/73 74%

chirurgie 58/94 62% p=0.09

Les différents biais - récapitulatif

Biais de sélection– différence dans le pronostic de base des patients

Biais de réalisation– différence dans le suivi et les soins appliqués aux

patients Biais d'évaluation (de mesure)

– différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition

– différence au niveau des "sorties" d'étude

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Randomisation

Grp T

Grp C

Critère

Critère

Groupe comparable Maintient de la comparabilité

Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation

Biais d'attrition

Randomisation Double aveugle

ITT

2. Analyser un essai clinique

Trois axes

la validité interne– est-ce que le résultat est réel ? et est-il non biaisé ?

la cohérence externe – est-ce que ce résultat est concordant avec les autres

connaissances sur le sujet ? la pertinence clinique et sa représentativité

– ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant en pratique et est-il extrapolable à mes patients ?

2.1. Validité interne

le résultat est très probablement réel– il est statistiquement significatif – obtenu sur le critère de jugement principal– il est méthodologiquement valide (hypothèse formulée a

priori)– il n'a pas été obtenu par une analyse en sous groupes

le résultat est sûr (exempt de biais), – le plan d’expérience choisi évite les biais – et l’étude a été correctement réalisée

2.1.1. Test statistique : interprétation

Différence observée

Test

Il est peu probable que la différence observée soit due au hasardDifférence significative

la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forteDifférence non significative

p<5%

p>5%

Application à l’essai thérapeutique

L’essai clinique est utilisé pour montrer l’effet d’un traitement

Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas

Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace

Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

Différence non significative

Résultatnon significatif

Résultatnon significatif

Absence réelle d'effet

Absence réelle d'effet

Manque de puissance

Manque de puissance

?

Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

Critère principal

• Décès de toute cause

Critères secondaires

• Décès cardiovasculaire

• Mort subite

• Infarctus

• Accident vasculaire cérébraux

• Chirurgie

• Décès de toute cause

• Décès cardiovasculaire

• Mort subite

• Infarctus

• Accident vasculaire cérébraux

• Chirurgie

Pas de définition de critère principal

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30%

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30%

7 tests statistiques

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du

traitement = 5%

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du

traitement = 5%

Définition a priori d ’un critère principal

Un seul test statistique

2.1.2 Critère de jugement principal

Répétition des tests

Conclusion basée– non pas sur un seul test– mais sur plusieurs

Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif

Le risque de la conclusion est bien supérieure à 5% Inflation du risque alpha

Test 1

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Test 2

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Test 4

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Test 3

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%.

n risque global

2 0.10

3 0.13

5 0.23

10 0.40

Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul

Comparaisons multiples

Inflation du risque alpha

2.2.3 Essai de confirmation

Formulation a priori d'une hypothèse– objectif de l'essai

Démarche hypothético-déductive– confrontation à la réalité d'une hypothèse par une

expérience conçue spécialement pour cela– Valeur méthodologique (épistémologique) du résultat

Essai exploratoire

Pas d'hypothèse préalablement fixé Grand nombre de comparaison possible

– inflation du risque alpha Epistémologiquement non valide

– induction– observation d'un fait particulier --> loi générale

Pêche à la ligne Sert à générer de nouvelles hypothèses

Hypothèse post hoc

Formulée d'après les résultats Vérifiée sur les mêmes données Situation tautologique

Essai 0.92 NS

1 Age<75 0.92 NS2 Age>75 0.95 NS

3 Hommes 0.92 NS4 Femmes 0.99 NS

5 Antécédents d'infarctus 0.87 NS6 Pas d'antécédents d'infarctus 1.03 NS

7 Prise d'aspirine 0.78 p<0.058 Pas d'aspirine 1.09 NS

2.2.4 Analyse en sous-groupes

Analyses en sous groupes

De nature exploratoire Ne donne pas de démonstration Suggèrent des variations d'efficacité

2.2. Cohérence externe

le résultat est confirmé par les autres résultats du domaine

et qu’il est cohérent avec les connaissances fondamentales (biologiques, épidémiologiques),

Exemple

Angioplastie dans l'angor instable FRISC 2

– publié en 2000– réduction significative de mortalité

TIMI 3– essai non concluant (différence non significative)

VANQUISH– augmentation significative de mortalité

Nécessité d'interpréter globalement tous les essais du domaine, c'est à dire de faire une synthèse

Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques

Revue de la littérature– pas de méthode, subjectif– correspond parfois à une simple opinion argumentée– discursif

Méta-analyse ou revue systématique– méthodologie rigoureuse : reproductible– méthode statistique : quantification de l'effet traitement

Sélection en fonction des résultats

Limite des revues générales non systématiques Exemple

– Hypocholestérolémiants (Ravnskov, BMJ 1992) Nombre de citations par an

– résultats favorables (n=14) 40– résultats non favorables (n=10) 7.4

2 essais publiés dans le JAMA année post publication 1er 2ème 3éme 4éme

LRC, favorable 109 121 202 180

Miettinen, non favorable 6 5 3

Biais de publication

Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs

Différence significative

Différencenon-significative

Publication

Biais de publication

Méta-analysenégative

Méta-analysepositive

!

Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5%

Essais réalisés Essais publiés

E. positifs 5 5

E. négatifs 95 0

Définition de la méta-analyse

Synthèse Exhaustive

– arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse Quantifiée

– prise en compte des problèmes statistiques– meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant

donnée la totalité de l’information disponible Basée sur des résultats non biaisés Reproductible : méthodologie

2.3. Pertinence clinique

L'efficacité est suffisamment importante pour être cliniquement pertinente

le critère de jugement est pertinent cliniquement et correspond à l’objectif thérapeutique du traitement,

la taille de l'effet est cliniquement pertinent la balance bénéfice-risque est favorable le résultat a été obtenu sur des patients représentatifs

de ceux vus en pratique

Critère clinique - critère intermédiaire

Hypertension

Objectif thérapeutiquePrévenir les accidents cardiovasculaires

Critère clinique

accidents cardiovasculaires

pression artérielle = critère intermédiaire

Pertinence de la taille

Essai DAIS : effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique – fénofibrate vs placebo– 731 hommes et femmes suivi 3 ans

Résultat – ralentissement de la progression des plaques– le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du

diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événements cliniques ?

Lancet 2001

Pertinence de l'outil de mesure

Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche

– augmentation significative de 20 m– quel est le service médical rendu au patient ?– Quel intérêt de passer de 200m à 220m

Fréquence du succès– fréquence des patients retrouvant sous traitement un

périmètre de marche de 500m

3. Aide mémoire

Le résultat est-il valide ?– Existe-t-il un groupe contrôle– Randomisation– Est ce que tout les sujets inclus sont pris en compte

dans l'analyse ?– Est-ce que les groupes étaient initialement comparable– L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle ?– A part les traitement étudié, les deux groupes ont-ils été

géré de façon identique

Aide mémoire - 2

Le résultat est-il réel ?– Différence significative– Absence d'inflation du risque alpha par répétition des

tests• Critère de jugement principal• pas d'analyse en sous groupe

– L'hypothèse formulée a priori

Le résultat est-il cohérent avec les autres connaissances ?

Aide mémoire - 3

Le résultat est-il pertinent– quelle est la taille de l'efficacité– l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de

précision– le critère de jugement est-il pertinent– les patients sont-ils représentatifs des patients vu en

pratique– la balance bénéfice risque est-elle favorable ?

Liens Internet

www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique

www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop

http://www.cche.net/CHE/home.asp

http://www.bmj.com/collections/read.shtmlHow to read a paper