ANNEE : 2020 THESE N°: 168/20ao.um5s.ac.ma/jspui/bitstream/123456789/18094/1/M1682020.pdfMYÉLOME MULTIPLE (M.M) : SYNTHÈSE ACTUALISÉE DE LA LITTÉRATURE ET ÉTUDE DES CAS DE MM

ANNEE : 2020 THESE N°: 168/20

MYÉLOME MULTIPLE (M.M) : SYNTHÈSE ACTUALISÉE

DE LA LITTÉRATURE ET ÉTUDE DES CAS DE MM À

CHAINES LÉGÈRES

(14 OBSERVATIONS AU SERVICE D’HÉMATOLOGIE

CLINIQUE DE L’HMMI –MEKNÈS)

THÈSE Présentée et soutenue publiquement le :………/….…/………….….

PAR

Mr. Othmane LAIDOUNI Né le 27 Juin 1995 à Meknès

Médecin interne du CHU HASSAN II de Fès. De l’Ecole Royale du Service de Santé Militaire

Pour l'Obtention du Diplôme de

Docteur en Médecine

MOTS CLES : Myélome Multiple – chaines légères – Profil clinique et paraclinique – Complications – pronostic – évolution

JURY

Mr Abdelkader BELMEKKI PRESIDENT Professeur en hématologie-biologie

Mr Lhoussaine BALOUCH RAPPORTEUR Professeur de biochimie-chimie

Mme Mounia BOUABDELLAH Professeur de biochimie-chimie

Mr Hicham EDDOU Professeur agrégé en hématologie clinique

ROYAUME DU MAROC

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE

PHARMACIE

RABAT

JUGES

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION:

Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Younes RAHALI

Secrétaire Général :

Mr. Mohamed KARRA

1. ENSEIGNANTS.·CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR:

Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Rovale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale Radiologie Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de l a FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie .Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doven de FMPQ Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr.BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr.BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOUIAYMANI Rachida Pharmacologie ·Dir. du Centre Natiomil PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre 1992

Pr. AHALIAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro·Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr.EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELIAT Rokaya Cardiologie Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doven de l a FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du C HIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM Pr. BENTAHIIA Abdelali Pédiatrie Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. IAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATIYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOUIANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL AIAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI Mohammed V Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELIAT Nadia Cardiologie Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

* Ensaignants Militaires

Pr. I.AHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998 Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de l a FMP Abu/cassis Pr.BOUGTAB Ahdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr .Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr.CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoub_ida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro·Entérologie Pr.BENAMR Said Chirurgie Générale Pr.CHERTI Mohammed Cardiologie Pr. ECH.CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie • Directeur Hôp. Cheikh Zaid Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI lmane Gastro-Entérologie Pr.BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed† Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

† Ensaignants Militaires

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie- Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie • Directeur Hôp. D’Enfants Rabat Pr.GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. lAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie Pr.LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargéAH Acad Est. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Sournia Pédiatrie Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie Pr.AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr.BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie Pr. EL AlAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr.·FILALIADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. JAAFAR Abdeloihab‡ Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

‡ Ensaignants Militaires

Janvier 2004 Pr.ABDELIAH El Hassan Ophtalmologie Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Ota-Rhine-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr.BOUI.AADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxille-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. HACH!Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardia-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Avachi Salé Pr. BARKA.T Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim * Biophysique Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie ·Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire. Directeur Hôpi t al Ibn Si na M Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. FELIAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. IDRISS LAHLOU Amine§ Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie Pr. KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie Pr.SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie Pr.TELLAL Saida* Biochimie Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardia vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi ** Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MRANI Saad * Virologie Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie-chimie

** Ensaignants Militaires

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan †† Radiothérapie Pr. TABERKANET Mustafa "* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie Pr. TOUATI Zakia Cardiologie Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne Pr.AGADR Aomar * Pédiatrie Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Direçteur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen • Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr.BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie Pr. CHTATA Hassan Toufù.< * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr.EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie Pr. KABBAJ Nawa Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. IAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr.NASSAR lttimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

†† Ensaignants Militaires

Octobre 2010 Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM Pr. BEIAGUID Abdelaziz Physiologie Pr.CHADLI Mariama* Microbiologie Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie, Chimie P r. DARBI Abdellatif* Radiologie Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr.EL HAFIDI Naima Pédiatrie Pr.EL KHARRAS Abdennasser‡‡ Radiologie Pr.EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie Pr. ERRABIH lkram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique Decembre 2010 Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUEWAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL AIAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATIABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr.ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr.RAISSOUNI Maha *

Cardiologie

Février 2013 Pr.AHID Samir Pharmacologie Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation PrAWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BEIAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr.BENKIRANE Souad Hématologie Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

‡‡ Ensaignants Militaires

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali §§ Cardiologie Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Mohamed Ali

Anesthésie Réanimation

Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Najwa Radiologie Pr.ELFATEMI NIZARE Neure-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUAL! Hassane * Radiologie Pr.ERRGUIG Laila Physiologie Pr.FIKRI Meryern Radiologie Pr.GHFIR lmade Médecine Nucléaire Pr.IMANE Zineb Pédiatrie Pr.IRAQ!Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie Pr.LATIB Rachida Radiologie Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie Pr.RATBI Ilham Génétique Pr.RAHMAN! Mounia Neurologie Pr.REDA Karim * Ophtalmologie Pr.REGRAGUI 'X'afa Neurologie Pr.RKAIN Hanan Physiologie Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan *** Gastro-Entérologie

§§ Ensaignants Militaires

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique AVRIL 2013 Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MARS 2014

Pr.ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr.BENCHAKROUN Mohammed T Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira " Biochimie-Chimie Pr.HARDIZI Houyam Histologie·Embryologie.Cytogénétique Pr. HASSAN! Amale * Pédiatrie Pr. HERRAK Laila Pneumologie Pr. JANANE Abdellah • Urologie Pr. JEA.IDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie Pr. OUIAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétriq DECEMBRE 2014

Pr.ABILKACEM Rachid* Pédiatrie Pr.AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELIAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie Pr. EL AYOUB! EL IDRISSI Ali Anatomie Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L Pr. lAKHAL Zouhair* Cardiologie Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie

PROFESSEURSAGREGES 1 JANVIER 2016 Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L Pr. NITASSI Sophia O.R.L JUIN 2017

Pr. ABBI Rachid††† Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie Pr.BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. HAFIDI Jawad Anatomie Pr. OURAINI Saloua* 0. R.L Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie NOVEMBRE 2018

Pr. AMELLAL Mina Anatomie Pr. SOULY Karim Microbiologie Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique NOVEMBRE 2019 Pr. AATIF Taoufiq Néphrologie Pr. ACHBOUK Abdelhafid* Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. ANDALOUSSI SAGHIR Khalid* Radiothérapie Pr. BABA HABIB Moulay Abdellah* Gynécologie-obstétrique Pr. BASSIR RIDA ALLAH Anatomie Pr. BOUATTAR TARIK Néphrologie Pr. BOUFETTAL MONSEF Anatomie Pr. BOUCHENTOUF Sidi Mohammed * Chirurgie Générale Pr. BOUZELMAT Hicham* Cardiologie Pr. BOUKHRIS Jalal * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAFRY Bouchaib * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAHDI Hafsa * Anatolmie Pathologique Pr. CHERIF EL ASRI Abad * Neurochirugie Pr. DAMIRI Amal * Anatolmie Pathologique Pr. DOGHMI Nawfal * Anesthésie-réanimation Pr. ELALAOUI Sidi-Yassir Pharmacie Galénique Pr. EL ANNAZ Hicham‡‡‡ Virologie Pr. EL HASSANI Moulay EL Mehdi * Gynécologie-obstétrique Pr. EL HJOUJI Aabderrahman * Chirurgie Générale Pr. EL KAOUI Hakim * Chirurgie Générale Pr. EL WALI Abderrahman * Anesthésie-réanimation Pr. EN-NAFAA Issam * Radiologie

∗ Ensaignants Militaires

Pr. HAMAMA Jalal Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. HEMMAOUI Bouchaib * O.R.L Pr. HJIRA Naoufal * Dermatologie Pr. JIRA Mohamed * Médecine Interne Pr. JNIENE Asmaa Physiologie Pr. LARAQUI Hicham * Chirurgie Générale Pr. MAHFOUD Tarik * Oncologie Médicale Pr. MEZIANE Mohammed * Anesthésie-réanimation Pr. MOUTAKI ALLAH Younes * Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MOUZARI Yassine * Ophtalmologie Pr. NAOUI Hafida * Parasitologie-Mycologie Pr. OBTEL Majdouline Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. OURRAI Abdelhakim * Pédiatrie Pr. SAOUAB Rachida * Radiologie Pr. SBITTI Yassir * Oncologie Médicale Pr. ZADDOUG Omar * Traumatologie Orthopédie Pr. ZIDOUH Saad * Anesthésie-réanimation

2. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. AlAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie Pr. AIAOUI KATIM Pharmacologie Pr. AIAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie Pr. OUIAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 11/06/2020 Khaled Abdellah

Chef du Service des Ressources Humaines FMPR

DEDICACES

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Allahainsi qu’à son

Tout puissant Qui m’a inspiré...

Qui m’a guidé dans le bon chemin...

Je vous dois ce que je suis devenue...

Louanges et remerciements pour votre

Clémence et miséricorde

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ainsi qu’à son prophèteMohamedet salut sur lui.

Tout puissant Qui m’a inspiré...


vous dois ce que je suis devenue...


Clémence et miséricorde


prophèteMohamed, paix


vous dois ce que je suis devenue...



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A mesparents FATIHA BOUICH et ABDELHAK LAIDOUNI :

AUCUNE DÉDICACE ET AUCUN MOT AUSSI QU’IL SOIT PURE POURRAIT

EXPRIMER À JUSTE VALEUR L’IMMENSE AMOUR ET MA PROFONDE

GRATITUDE QUE JE VOUS TÉMOIGNE , VOUS M’AVEZ DONNÉ LA VIE ET

M’AVEZ APPRIS À LA VIVRE PLEINEMENT , M’AVEZ APPRIS QUE

DONNER PROCURE PLUS DE BONHEUR QUE RECEVOIR ET QUE LA

FAMILLE PASSE AVANT TOUT , QUE LA PATIENCE ET LE SÉRIEUX

DANS LE TRAVAIL DONNENT TOUJOURS DES RÉSULTATS , C’EST AINSI

JE METS ENTRE VOS MAINS LE FRUIT DE LONGUES ANNÉES D’ÉTUDE ET

DES NUITS SI DIFFICILES D’APPRENTISSAGE , C’EST GRÂCE À ALLAH

ET VOS SOUTIENS QUE JE SUIS DEVENU CE QUE JE SUIS AUJOURD’HUI

ET J’ESPÈRE AVOIR RÉUSSI À RÉPONDRE AUX ESPOIRS QUE VOUS

AVEZ FONDÉ EN MOI.

A MA LUMIÈRE, MA RAISON D’EXISTENCE LE SYMBOLE D’ALTRUISME

ET DE DÉVOUEMENT PAR EXCELLENCE, MA CHÈRE MÈRE QUI N’A

JAMAIS CESSÉ DE CROIRE EN MOI ET C’EST GRÂCE À TES PRIÈRES

QUE J’AI PU MENER CETTE AVENTURE JUSQU’AU BOUT.

A MON PÈRE, TU ES ET TU SERAS MA GRANDE FIERTÉ ET MON

EXEMPLE À SUIVRE POUR TOUTES LES QUALITÉS HUMAINES ET

PROFESSIONNELLES, TOUT LE RESPECT ET LA CONSIDÉRATION QUE JE

TE PORTE POUR TES SACRIFICES, TU AS SU M’INCULQUER LE SENS DE

LA RESPONSABILITÉ ET LA CONFIANCE EN SOI FACE AUX DIFFICULTÉS

DE LA VIE.

JE VOUS RENDS HOMMAGE PAR CE MODESTE TRAVAIL, QU’ALLAH

VOUS PROCURE SANTÉ, BONHEUR ET LONGUE VIE POUR VOUS

DEMEURIEZ LE PHARE QUI GUIDE ET ILLUMINE MON CHEMIN, ET

M’AIDER POUR VOUS RENDRE UN PEUT SOIT-IL DE CE QUE VOUS M’AVEZ

DONNÉ.

A mon cher frère ZAKARIA et ma belle-sœur FATIMZEHRA ANNA :

POUR LA FRATERNITÉ ET LE VRAI SENS D’AMOUR QUI NOUS UNISSENT,

ET POUR LES MOMENTS DE RIRE ET DE JOIE QU’ON VIVE À CHAQUE

RENCONTRE, JE TE SOUHAITE AVEC TA MERVEILLEUSE FEMME UN

AVENIR MISÉRICORDIEUX … QUE DIEU VOUS PRÊTE UNE LONGUE VIE,

VOUS ÉPARGNE TOUTES LES PEINES ET VOUS COMBLE DE BONHEUR,

DE JOIE ET DE RÉUSSITE, AINSI À VOS ENFANTS.

A Mon cher tendre amour Wiam.S

MON ÂME SŒUR, AUCUN MOT NE SAURAIT EXPRIMER MON AMOUR ET

MON ATTACHEMENT À TOI, DEPUIS NOTRE RENCONTRE ET TU N’AS

JAMAIS CESSÉ DE ME SOUTENIR ET DE M’ÉPAULER, TU ES MON VRAI

STIMULUS QUI FAIT DE MOI LA MEILLEURE VERSION, C’EST TON AMOUR

QUI M’ASSURE LA STABILITÉ ET CONFIANCE À TOUT MOMENT DE

FAIBLESSE ET SANS TON AIDE ET ENCOURAGEMENT, CE TRAVAIL

N’AURAIT JAMAIS VU LE JOUR ET QUE CE TRAVAIL SOIT TÉMOIGNAGE

DE MA RECONNAISSANCE ET DE MON AMOUR SINCÈRE ET FIDÈLE

JE REMERCIE LE BON DIEU QUI A CROISÉ NOS CHEMINS, QU’ALLAH

NOUS PRÉSERVE L’UN POUR L’AUTRE ET NOUS PROCURE TOUTE UNE

VIE REMPLIE DES BELLES SURPRISES ET À NOS FUTURS ENFANTS,

MA SULTANA.

A la mémoire de mes grands parents

Et à toute la famille

VEUILLEZ TOUS, CHACUN AVEC SON NOM, TROUVER DANS CE

TRAVAIL L’EXPRESSION DE MA RECONNAISSANCE, MA

GRATITUDE ET MON RESPECT LE PLUS PROFOND, EN RÉPONSE

DE VOTRE SYMPATHIE, GENTILLESSE, VOTRE AIDE ET

L’AMABILITÉ AVEC LAQUELLE VOUS M’AVEZ ENTOURÉS.

PUISSE DIEU VOUS GARDER EN BONNE SANTÉ, ET VOUS

PRÊTER LONGUE VIE PLEINE DE BONHEUR ET DE SUCCÈS.

A mes trés chers ami(e)s : Ayoub, Taha, salim, younes, Bessam, Ahmed-cherif, JamalEddine, Noha, Amal, Jaouhara, Chaimae,

Sara ….

MERCI BEAUCOUP POUR TOUS LES BONS SOUVENIRS QU’ON A

PARTAGÉS ENSEMBLE

A la promotion d’internat 2018 A toute la promotion 2013

A tous mes amis qui me sont chers et dont je ne peux citer leurs noms

Aux enseignants qui m’ont marqué tout au long de mon cursus, avec respect et reconnaissance

A tous ceux qui par leurs conseils et encouragements m’ont aidé à bien mener ce travail.

REMERCIEMENT

A

Notre maître et Président de thèse Professeur Colonel Abdelkader BELMEKKI

Professeur en hématologie biologique et Chef du centre transfusion sanguine - HMIMV

NOUS SOMMES PROFONDÉMENT RECONNAISSANTS DE

L’HONNEUR QUE VOUS NOUS FAITES EN ACCEPTANT DE

PRÉSIDER CE TRAVAIL.

VOTRE GRAND SAVOIR, VOTRE DYNAMISME ET VOTRE

AMABILITÉ ONT TOUJOURS SUSCITÉ EN NOUS GRAND ESTIME.

VEUILLEZ TROUVER ICI, LE TÉMOIGNAGE DE NOTRE VIVE

GRATITUDE ET HAUTE CONSIDÉRATION

A

Notre maitre et rapporteur de thèse Mr le Professeur Colonel Lhoussaine BALOUCH

Chef du département de biologie médicale clinique , chef de Service de biochimie à l’HMMI de Meknès

NOUS TENONS À VOUS EXPRIMER NOTRE PROFONDE

RECONNAISSANCE POUR L’HONNEUR QUE VOUS NOUS AVEZ

FAIT EN ACCEPTANT DE DIRIGER CE TRAVAIL. NOUS AVONS

EU LE PLUS GRAND PLAISIR À TRAVAILLER SOUS VOTRE

DIRECTION. VOTRE COMPÉTENCE, VOTRE SÉRIEUX, VOTRE

DISPONIBILITÉ ET VOTRE RIGUEUR SONT POUR NOUS LE

MEILLEUR EXEMPLE À SUIVRE.

NOUS VOUDRIONS ÊTRE DIGNES DE VOTRE CONFIANCE EN

NOUS ET VOUS PRIONS DE TROUVER, DANS CE TRAVAIL,

L’EXPRESSION DE NOTRE GRATITUDE INFINIE.

A Notre professeur et juge de Thèse

Monsieur le Pr Colonel Hicham EDDOU Professeur agrégé en hématologie, Chef de Service de

l’hématologie à l’HMMI de Meknès

JE VOUS REMERCIE CHER MAITRE DE M’AVOIR HONORÉ PAR

VOTRE PRÉSENCE. VOUS AVEZ ACCEPTÉ AIMABLEMENT DE

JUGER CETTE THÈSE. CET HONNEUR NOUS TOUCHE

INFINIMENT ET JE TIENS À VOUS EXPRIMER MA PROFONDE

RECONNAISSANCE. VEUILLEZ ACCEPTER, CHÈRE MAÎTRE,

DANS CE TRAVAIL L’ASSURANCE DE MON ESTIME ET MON

PROFOND RESPECT. QU’ALLAH VOUS PROTÈGE AINSI QUE

VOTRE HONORABLE FAMILLE. MES RESPECTS LES PLUS

SINCÈRES

A

Notre maître et juge de thèse Pr. Mounia BOUABDELLAH Professeur de biochimie-chimie

C’EST POUR NOUS UN IMMENSE PRIVILÈGE DE VOUS VOIR

ACCEPTER DE JUGER CE TRAVAIL.

VEUILLEZ, CHER MAÎTRE, TROUVÉ DANS CE MODESTE

TRAVAIL LE TÉMOIGNAGE DE NOTRE SINCÈRE RESPECT ET

DE NOTRE PROFONDE RECONNAISSANCE

LISTE DES ABBREVIATIONS

MM Myélome Multiple

CLL Chanines légères libres

Ig Immunoglobuline

Ac Anticorps

MO Moelle osseuse

CSH Cellule souche hématopoïétique

RANK Receptor activator of NF-kB

OPG Osteoprotégérine

VEGF Vascular endothelial growth factor

IL interleukine

RKL Rapport kappa lambda

PS ponction sternale

BOM biopsie ostéomédullaire

EPP Electrophorèse des protéines

FLC Freelite chains

FISH Fluorescent in situ hybridization

IMWG Internationnel myeloma working group

ISS internationnel staging system

RCs Réponse complète stricte

RC Réponse complète

RP Réponse partielle

TRRP Très bonne réponse partielle

VTD Bortezomib-Thalidomide-Déxamethasone

CTD Cyclophosphamide- Thalidomide- Dexamethasone

VCD Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION ...................................................................................................................... 1

Matériels et Méthodes ................................................................................................................ 4

PARTIE I : synthèse actualisée de la littérature. ........................................................................ 5

I.Les immunoglobulines Ig : ................................................................................................... 6

1.Définitions et généralités : ............................................................................................... 6

2.Les propriétés : ................................................................................................................. 9

3.les classes et sous-classes des Ig : .................................................................................. 11

4.les méthodes diagnostiques : .......................................................................................... 11

II. Myélome Multiple ........................................................................................................... 15

1.Généralités – Historique ................................................................................................ 15

2.Epidémiologie : .............................................................................................................. 16

3.Physiopathologie : .......................................................................................................... 16

4.Conséquences clinique et paracliniques : ...................................................................... 24

5.Les critères diagnostic : ................................................................................................. 45

6.Diagnostic différentiel ................................................................................................... 50

7.Les formes cliniques : .................................................................................................... 53

8.Critères pronostiques : ................................................................................................... 56

9.La prise en charge thérapeutique : ................................................................................. 63

10.L’évolution et surveillance : ........................................................................................ 93

PARTIE II : étude des cas ........................................................................................................ 95

I.Patients : ............................................................................................................................. 95

II.Méthodes : ......................................................................................................................... 95

1.Les critères d’inclusion : ................................................................................................ 95

2.Les critères d’exclusion : ............................................................................................... 96

3.Le recueil des données : ................................................................................................. 96

4.Les paramètres étudiés : ................................................................................................. 96

4.L’analyse des données ................................................................................................. 101

5.La fiche d’exploitation : ............................................................................................... 103

Résultats descriptifs : ............................................................................................................. 106

I.Le profil démographique : ................................................................................................ 107

1.L’âge : .......................................................................................................................... 107

2.Le sexe : ....................................................................................................................... 108

3. La distribution en fonction du sexe et les tranches d’âge : ......................................... 108

4.La répartition géographique des patients : ................................................................... 109

II.Les profils cliniques : ...................................................................................................... 110

1.Le délai du diagnostic DDC: ....................................................................................... 110

2.Le mode du recrutement : ............................................................................................ 110

3.Les circonstances de découverte CDD : ...................................................................... 111

4.Les manifestations cliniques : ...................................................................................... 112

III.Le profil biologique : ..................................................................................................... 116

1.Les données biochimiques : ......................................................................................... 116

2.Les données hématologiques et Anatomopathologiques : ........................................... 118

IV.Le profil radiologique :.................................................................................................. 120

V.La classification pronostique : ........................................................................................ 123

VI. Les modalités thérapeutiques : ..................................................................................... 124

VII.Le profil évolutif : ........................................................................................................ 128

Discussion des résultats .......................................................................................................... 133

Conclusion .............................................................................................................................. 152

Résumés ................................................................................................................................. 155

Références Bibliographiques ................................................................................................. 160

LISTE DES FIGURES

Figure 1:structure de la molécule d’immunoglobuline. ............................................................. 7

Figure 2:Aspect normal d’une EPP .......................................................................................... 12

Figure 3:les pièges diagnostiques d’EPP ................................................................................. 13

Figure 4:Aspect d’une immuno-élactrophorése(IEP) .............................................................. 14

Figure 5:Aspect microscopique d’un plasmocyte (cellule myélomateuse) .............................. 17

Figure 6: Modèle de progression des différentes hémopathies plasmocytaires (18*) ............. 20

Figure 7:Micro-environnement myélomateux et complexité des voies de signalisation

cellulaire. .................................................................................................................................. 23

Figure 8:Physiopathologie de l’activation ostéoclastique au cours du MM. ........................... 27

Figure 9:Aspect ostéolytique sur une radiographie de crane (à l’emporte pièce) .................... 28

Figure 10:Décalcification diffuse de Wiessenbach et Lièvre. (Pouvant simuler une

ostéoporose douloureuse, parfois associés) .............................................................................. 29

Figure 11:Aspect de Myélomes condensants (dans le cadre de POEMS syndrome)............... 29

Figure 12:IRM CM : Epidurite dorsale .................................................................................... 30

Figure 13:Orientations diagnostiques devant une atteinte rénale dans le MM ........................ 33

Figure 14:Fonctionnement Du Pamidronate (107*) ................................................................ 74

Figure 15: Schéma d’évolution de la maladie .......................................................................... 94

Figure 16:la répartition selon les tranches d’âge .................................................................... 107

Figure 17:La répartition selon le sexe .................................................................................... 108

Figure 18:La répartition selon les tranches d’âge et le sexe .................................................. 109

Figure 19:la répartition géographique .................................................................................... 110

Figure 20:la répartition selon le mode du recrutement .......................................................... 111

Figure 21:la répartition selon les CDD (circonstances de découverte) .................................. 112

Figure 22:La répartition des manifestations neurologiques ................................................... 114

Figure 23:La répartition selon les manifestations cliniques ................................................... 115

Figure 24:La répartition en fonction de l'aspect de l'EPP ...................................................... 116

Figure 25:La répartition selon le type des chaines légère ...................................................... 117

Figure 26:La répartition selon les techniques d'imagerie demandées .................................... 120

Figure 27:La répartition en fonction des lésions radiologiques: ............................................ 121

Figure 28: La répartition des patients selon les critères CRAB ............................................. 122

Figure 29:La répartition selon classification pronostique Durie-Salmon .............................. 123

Figure 30:La répartition selon les protocoles de la chimiothérapie d’induction .................... 125

Figure 31:La répartition selon le traitement symptomatique instauré ................................... 127

Figure 32:La répartition selon la réponse thérapeutique selon critères IMWG ..................... 128

1

INTRODUCTION

2

(*1)Le myélome multiple(MM) ou maladie de Kahler est une hémopathie maligne

caractérisée par une prolifération plasmocytaire monoclonale envahissant la moelle osseuse

hématopoïétique, et par une sécrétion d’ une immunoglobuline monoclonale ou d’un fragment

d’immunoglobuline monoclonale retrouvée dans le sang et/ou les urines , du ce fait ; il se

caractérise à l'électrophorèse des protéines sériques par la présence d'un pic étroit migrant le

plus souvent dans la zone des gammaglobulines pour les myélomes sécrétant, et par une

hypogammaglobulinémie associée à une protéinurie de Bence-Jones pour les myélomes à

chaînes légères .

C'est la deuxième hémopathie en termes de prévalence après les lymphomes.

Age moyen de survenue ≥ 60 (rare avant 40ans), touche surtout les hommes, dont la

fréquence :

« 1 à 2 % de l’ensemble des Kc

« 10 à 12 % des hémopathies maligne

« 2000 à 2500 nouveaux cas /an en France

C’est une maladie accumulative ˃˃˃ proliférative, d’origine toujours inconnue

Le myélome se caractérise par des lésions osseuses diffuses qui peuvent être

responsables de complications telles que fracture pathologique, douleur intense, il peut être

aussi à l’origine de compression neurologique, d’hypercalcémie, d’insuffisance rénale et

d’anémie …

Reste incurable à ce jour (médiane de survie =3ans), actuellement ; des avancées

considérables dans le domaine thérapeutique : symptomatique et antinéoplasique.

C’est une maladie hétérogène avec une grande disparité pronostique conditionnant la survie,

cela dépend de plusieurs paramètres tels : stade, l’âge, l’atteinte rénale et d’autres..

3

A travers ce travail, nous allons procéder d’abord à une synthèse actualisée de la

littérature, avant de rapporter l’étude d’une série de 14 cas pour tenter de dégager des

confirmations et/ou des particularités, vu l’hétérogénéité de cette pathologie ; notre but en fin

c’est de revenir sur le myélome et spécialement à chaines légères (théorie et pratique)pour

essayer de préparer un petit document à la disponibilité des intéressés.

Ce document se ramène en deux parties : la première s’intéresse à la synthèse de la

littérature actualisée, la deuxième rapportera l’étude de 14 observations colligées au service

de l’hématologie clinique de l’hôpital Militaire Mly Ismail de Meknès

4

MATERIELS ET

METHODES

5

PARTIE I : SYNTHESE ACTUALISEE DE LA LITTERATURE.

Sur la base de mots clés , nous avons procédé à la réalisation d’une bibliographie

générale sur le myélome, une première lecture a permis de sélectionner les articles rapportant

ce qui est pertinent sur la maladie et aussi a permis d’éliminer les articles redondants. Une

deuxième lecture a amené à une idée sur le plan du travail et une troisième et autres ont

permis de rédiger la partie bibliographique du document.

Pour l’étude des cas : voir PARTIE II.

6

I.LES IMMUNOGLOBULINES IG :

1.Définitions et généralités :

1.1.Définition :

Le plasma contient plus de 300 protéines différentes. Parmi les protéines sériques

dominantes, on distingue : Albumine : 30-50 g/l soit 50-65 % ; Alpha 1 globulines : 1,5-3,5

g/l soit 2-4 % ; Alpha 2 globulines : 3-9 g/l soit 6-12 % : Bêta globulines : 6-12 g/l soit 8-12

% ; Gammaglobulines : 7,5-16 g/l soit 10-21 %

• Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines ayant fonction d’anticorps. C’est-à-dire

ayant la capacité de se lier spécifiquement avec un antigène qui a provoqué leur synthèse.

• Elles sont présentes :

� soit sous forme soluble dans le plasma et dans de nombreuses sécrétions

� ou sous forme membranaire comme élément du récepteur de l’Ag à la surface des

cellules B (BCR)

C’est en 1900 que l’Ac a été décrit par Paul Ehrlich.

Support de l’immunité humorale, synthétisées par les plasmocytes au sein de la moelle

osseuse, avec une concentration circulante : 15 g/L environ.

Elles forment une vaste famille dont les membres sont doués de propriétés biologiques

diverses en plus de la fonction anticorps.

On les regroupe en 5 classes principales: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, par ordre de

concentration décroissante dans le sérum humain normal

7

1.2.structure des Ig(Travaux de Porter-Edelman(1958))

• 4 chaînes polypeptidiques : 2 ch. lourdes (H) identiques associées à 2 ch. légères (L)

identiques = H2L2, ce sont des chaînes oligosaccharidiques (1 à 7) : Rôle important dans la

fixation sur les cellules ou le transport.

Une immunoglobuline est formée de deux chaînes lourdes (µ, γ, α, δ ou ε) et de deux

chaînes légères (κ ou λ), Ils se présentent sous la forme d'un Y avec un axe de symétrie entre

les 2 chaînes lourdes (donc la molécule est symétrique)

Figure 1:structure de la molécule d’immunoglobuline.

* Chaînes lourdes : varient selon classes (γ, α, µ, δ, ε) ou sous-classes reliées entre elles par

des ponts S-S, MM ∼ 50 kDa (450AA)

* Chaînes légères : communes à toutes les classes de type Kappa (65%) ou Lambda (35 %)

jamais ensemble ; Chaînes légères sont reliées aux chaînes lourdes par des ponts S-S, MM ∼

25 kDa (212AA).Une région charnière très flexible (60° à 180°) pour faciliter liaison à

l’antigène.

Il existe deux types de chaînes légères : lambda et kappa, ces dernières représentent

(2/3) des chaînes légères totales dans l'espèce humaine. La production quotidienne est de

l'ordre de 500 mg à partir de plasmocytes de la moelle osseuse et des ganglions chez un sujet

8

sain. La moelle osseuse normale contient environ 1% de plasmocytes. Lorsque la synthèse

dépasse 10 à 30 g par jour, la réabsorption tubulaire est dépassée et les chaînes légères sont

retrouvées dans l’urine. Les valeurs normales ont été définies pour la technique « freelite »

par Katzmann (*3). Sur une population de sujets âgés de 21 à 90 ans. Le taux de chaînes

légères kappa sérique est compris entre 3,3 et 19,4 mg/L et lambda entre 5,7 et 26,3 mg/L

avec donc un rapport normal kappa/lambda compris entre 0,26 et 1,65. Dans l'urine les

concentrations sont comprises entre 1,35 et 24,19 mg/L pour kappa et entre 0,24 et 6,66 mg/L

pour les lambda soit un rapport kappa/lambda urinaire compris entre 2,04 et 10,37(*4)

Structures particulières à certaines Igs :

• La chaîne de jonction J :permet la cohésion de polymères pour les IgA et pour IgM

• La pièce sécrétoire S : associées aux IgA dimériques, sont retrouvées dans les sécrétions

• Hétéropolymères Igα et Igβ (CD79a et b) : aux Ig membranaires

• Segments cytoplasmique et transmembranaire et des Ig membranaires.

Notion de domaines :

• Sur chaînes lourdes et légères des ponts S-S intra caténaires boucles peptidiques de 60 à

70 résidus d’AA de forte homologie = domaine.

Chaînes lourdes : possèdent 4 domaines (sauf pour IgM et IgE ayant 5).Chaînes légères ont 2

domaines.

• Région NH2-terminale est dite variable (VH et VL) et la région COOH-terminale est dite

constante (CH et CL)

• Superfamille des immunoglobulines : de nombreuses molécules sont impliquées dans la

reconnaissance ou l’activation ont des structures analogues.

HYDROLYSE PAR LES ENZYMES PROTEOLYTIQUES

2.Les propriétés :

2.1.Physico-chimiques

Les Ig sont des molécules bipolaires

Régions variables : impliquées dans les fonctions de reconnaissance de l'Ag.

Région constante : responsable des fonctions effectrices.

A côté de cette dualité fonctionnelle

1) fragment Fab :• liaison à l’antigène, Paratope sur l’anticorps

l’épitope de l’antigène. dans les zones hypervariables des domaines variables VH et

VL ou CDR (Complementary Determining Region)

VL encadrés par 4 parties relativement constantes dites charpentes («framework

regions»)

• interaction Ac-Ag : liaisons H

9

HYDROLYSE PAR LES ENZYMES PROTEOLYTIQUES :

chimiques :

Les Ig sont des molécules bipolaires :

: impliquées dans les fonctions de reconnaissance de l'Ag.

: responsable des fonctions effectrices.

dualité fonctionnelle se manifestant :

:• liaison à l’antigène, Paratope sur l’anticorps


VL ou CDR (Complementary Determining Region) : 3 CDR (5 à 10 AA) sur VH et


Ag : liaisons H, électrostatiques, hydrophobes de Van der Waals.

: impliquées dans les fonctions de reconnaissance de l'Ag.

complémentaire de


: 3 CDR (5 à 10 AA) sur VH et


Van der Waals.

10

• notion de Valence.

2) fragment Fc: effecteur des différentes fonctions des anticorps, nous citons :

• Activation du complément

• liaison à des récepteurs spécifiques du Fc (cytophilie) : PN et macrophages fixent et

phagocytent microorganismes recouverts d’IgG (opsonisation), Lymphocytes peuvent

tuer cellules recouvertes d’IgG sans les phagocyter = mécanisme ADCC (Antibody

Dependant Cellular Cytotoxicity), Domaines CH2 et CH3 impliqués dans la liaison au

récepteur du Fc.

• La régulation ducatabolisme des immunoglobulines par le domaine CH2 du Fc

• passage transplacentaire.

On a :

� Dualité structurelle : constitution par 2 types de chaînes : légères et lourdes.

� Dualité génétique : 2 types de gènes codant chacun pour un type de chaînes.

Les niveaux de devirsité des Ig :

3 niveaux différents :

• isotypie : caractères communs à tous les individus d’une même espèce ; leurs déterminants

localisés sur domaine constant des chaînes lourdes (classe et sous-classe) ou des chaînes

légères (type)

• allotypie : différences structurales ponctuelles sur des séquences ligosaccharidiques (ou

AA) : à l’origine des variations entre les individus d’une même espèce; leurs déterminants

localisés sur domaine constant des chaînes lourdes et légères ex : locus Gm (24 variants sur

chaînes γ1, γ2, γ3) locus Am (2 variants sur chaîne α) locus Km ou Inv (3 variants sur chaîne

Kappa)

• idiotypie : ce sont des variations situées au site de liaison à l’antigène et liées à la partie

variable des chaînes lourdes et légères des Ig (zones hypervariables)

11

3.les classes et sous-classes des Ig :

La nature des chaînes lourdes détermine la classe et la sous-classe des Ig.

Chez l’homme, on distingue, comme vu précédemment, 5 classes d’Ig ayant chacune un type

de chaîne lourde différent : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE. Il peut exister des sous-classes (au sein

d’une même classe d’Ig) correspondant à des variations structurales de la chaîne lourde à

l’intérieur de la classe. Ainsi, il existe 4 sous-classes d’IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)

caractérisées, respectivement, par les chaînes lourdes γ1, γ2, γ3 et γ4 et 2 sous- classes d’IgA

(IgA1 et IgA2) avec des chaînes lourdes α 1 et α 2. (*2)

Leur migration dans la zone γ de l'EPPS est à l'origine de l'appellation : gammaglobulines.

4.les méthodes diagnostiques :

4.1Electrophorèse des protéines sériques(EPP)

L’électrophorèse des protides sériques (EPS) est un examen biologique simple

permettant une appréciation quantitative et qualitative (sur l’aspect du tracé) des différentes

composantes protéiques du plasma, qui sont analysées par migration dans un champ électrique

avec dépôt en fonction de leur poids et de leur charge électrique.

EPS est réalisée sur un prélèvement sanguin (au pli du coude, en général). Le sérum

est ensuite déposé sur gel d’agarose ou sur acétate de cellulose. Les protéines migrent sous

l’influence du champ électrique de la cathode vers l’anode. Après coloration, les fractions

protéiques sont mesurées par densitomètre, et sont séparées en 5 fractions ; la durée totale de

cette technique est d’environ 90min.

Pour détecter les protéines monoclonales, Tiselius et Kabat (*3) ont d'abord démontré

l'activité anticorps dans la fraction gammaglobuline en utilisant la méthode électrophorétique

« moving-boundery ». Cette méthode était plutôt encombrante, donc en 1951 l'utilisation de

papier filtre comme support et de colorant ont permis la distinction sous forme de bandes

distinctes (*4).Plus tard, Grabar et Williams (*5) ont inventé l'immunoélectrophorèse et 11

ans plus tard, l'immunofixation a été créée par Wilson (*6). De nos jours, l'électrophorèse des

12

protéines sériques ou urinaires sur gel d'agarose est classiquement utilisée. Cette dernière est

supérieure à celle sur acétate de cellulose pour la détection d’une paraprotéine sérique car elle

peut détecter un composant monoclonal à une concentration inférieure à 50 mg/dL.

Figure 2:Aspect normal d’une EPP

Les pièges diagnostic liés à l’EPP : pseudo gammapathie monoclonale

1 : pré albumine

2 : hyper α2 globulinémie (syndrome inflammatoire)

3 : hyperlipidémie

4 : complexe Hb-haptoglobine ou hypertranferrinémie

13

5 : fibrinogène (par erreur technique) : prélèvement sur tube anticoagulant au lieu

du tube sec

Figure 3:les pièges diagnostiques d’EPP

4.2. Immunofixation des protéines sériques IEPS

IEPS : est une technique d’immunoprécipitation en gel, sur ces gels des pistes de

migration électrophorétiques sont prédéfinis, sur lesquelles sont déposées des échantillons,

après séparations électrophorétiques des constituants du sérum, les différentes pistes sont

incubées en présence d’antisérums spécifiques (selon NABM ; le diagnostic d’une Ig mc par

immunofixation nécessite l’emploi d’au minimum 5 antisérums spécifiques). L’Ig lorsqu’elle

est présente, est immunoprécipitée dans le gel, après lavage, l’application d’un colorants des

protéines permet de visualiser la réaction.

14

Figure 4:Aspect d’une immunoélectrophorèse (IEP)

A : immunofixationNormale. B : Gammapathie monoclonale Ig G Lambda

Permet de caractériser l’immunoglobuline avec des antisérums spécifiques : des chaines

lourdes

- des chaines lourdes (IgG 50% IgA 25% IgM, IgD: 5%)

- des chaines légères (kappa 2/3, lambda 1/3)

ChainesL dans sérum (24 %) cryoglobulinémie, pyroglobuline

4.3.Dosage pondéral des immunoglobulines

Par la méthode d’immunodiffusion radiale de Mancini, cela permet de doser les IgG,

les IgA et les IgM.

Evaluation précise du pic et des autres Ig, une baisse des autres immunoglobulines

polyclonales ++++

4.4.Dosage des chaines légères circulantes

Il est possible de doser les chaînes légères libres (CLL) κ et λ dans le sérum en

utilisant le test Freelite® par technique néphélémétrique ou par technique turbidimétrique

(*7)

15

4.5.protéinurie thermo soluble de Bence Jones de 24h :

Ancienne technique qui consiste en la formation d’un précipité à 53’, dissolution à

ébullition et réapparition à refroidissement.

� électrophorèse : chaîne légère +/- Iglo complète. (80%)

� si albuminurie : rechercher une amylose.

4.6.Autres

Immunophenotypage par cytométrie de flux s'est développée dans les hémopathies

étudiant ainsi les phénotypes des plasmocytes normaux et anormaux. La plasmocytose

circulante a également été proposée comme critère concernant le myélome

II. MYELOME MULTIPLE

1.Généralités – Historique

La maladie de Kahler, aussi connue sous le nom de myélome multiple, est

une affection de la moelle osseuse provoquée par une prolifération incontrôlée d'un type

précis de cellules sanguines de la famille des globules blancs : les plasmocytes. En temps

normal, ces cellules sont spécialisées dans la fabrication d'anticorps.

La maladie débute par une seule cellule anormale, qui se divise et prolifère de manière

incontrôlée. Les cellules ainsi produites portent la même anomalie et se divisent à leur tour de

manière incontrôlée.

Comme elles sont toutes apparentées, elles ne synthétisent plus qu’un seul type

d’anticorps spécifique (ou une fraction de celui-ci). Comme les anticorps sont des

protéines, celui qui est produit porte le nom de "protéine M" (pour Myéline protéine) ou

paraprotéine. Si un fragment bien défini (aussi appelé 'chaîne légère') de cette protéine est

trouvé dans l'urine (ou le sérum sanguin), on parle de protéine de Bence-Jones.

16

Dans certains cas, les plasmocytes se mettent à proliférer à cause du cancer sans

produire de protéine M ou de protéine de Bence-Jones : on parle d'un 'myélome multiple non

sécrétant.

Cette maladie doit son nom au médecin autrichien Otto Kahler(10*) qui l’a décrite pour

la première fois il y a une centaine d’années.

Depuis la découverte par le Dr Henry Bence Jones d’une protéine anormale dans les

urines d’un patient présentant un myélome multiple, de très nombreuses étapes ont été

successivement franchies dans la connaissance de cette maladie marquant son histoire, que ce

soit sur le plan diagnostic ou thérapeutique.

2.Epidémiologie :

Le myélome est la deuxième hémopathie maligne après les lymphomes en termes de

fréquence. Il représente 1% des cancers et 10% des hémopathies malignes et 2% de décès par

cancer.

On recense environ 3 à 4 cas pour 100 000 habitants par an. Le sexe ratio est de

3hommes pour 2 femmes (2/3) .L’âge médian au diagnostic est de 69 ans. (*10.)

Et il est plus fréquent chez les afro-américain (*11) et plus rare en Chine (*12) ; est 2 à 3 fois

plus fréquent chez les Noirs que chez les Blancs (*13).

3.Physiopathologie :

3.1Etiologie :

Comme dans la plupart des maladies malignes, la cancérogenèse du MM est

multifactorielle :

o Les facteurs environnementaux comme une exposition à des toxiques (pesticides,

herbicides, engrais, colorants, pétrole et dérivés du pétrole) ou à des radiations

ionisantes constituent des facteurs de risque.

o Un lien avec l’herpès virus HHV-8 est possible. Il est objectivé très souvent dans les

cellules dendritiques des myélomes.

17

o Il existe de rares cas familiaux et conjugaux avec une fréquence élevée chez les afro-

américains ; faisant discuter des facteurs génétiques (*14).

Mais L’étiologie du MM demeure inconnue et aucun facteur de prédisposition n’a été

clairement établi

3.2.La nature/origine de la cellule souche tumorale :

� La cellule cytologiquement reconnue tumorale dans le MM est le plasmocyte qui

s’accumule dans la moelle osseuse (figure suivant)

Figure 5:Aspect microscopique d’un plasmocyte (cellule myélomateuse)

Les plasmocytes sont des lymphocytes b, Ils se trouvent normalement dans tous les

tissus, sauf dans le sang. Ce sont des cellules basophiles (due à la présence de chromatine

dans le noyau), hormis à proximité de leur noyau, région qui est nommée archoplasme.

C’est le stade final de différenciation des lymphocytes b. À la différence d'autres

lymphocytes B, qui présentent au niveau de leur surface membranaires leurs anticoprs, les

plasmocytes sont capables de produire des anticorps solubles.

Le marqueur les caractérisant est l'expression du CD138 ou syndecan-1 un récepteur

de la matrice extracellulaire

18

Les lymphocytes B matures sont capables de migrer de la moelle osseuse vers la rate,

c’est après leur activation par leur contact avec l’antigène, qu’elles se différencient en

plasmocytes responsables de la production des anticorps.

Les cellules tumorales du MM ont un phénotype de plasmoblaste mais la nature du

précurseur myélomateux reste inconnue. Plusieurs types de cellules ont été incriminés comme

précurseur des plasmocytes malins, Lc pré-B, plasmoblaste ou cellules immatures.

La principale caractéristique des cellules myélomateuses est la production et la

sécrétion dans le sang et/ou les urines d’une protéine monoclonale. La quantité de protéines

monoclonales produite par les cellules myélomateuses varie considérablement d’un patient à

l’autre ; Une fois la relation entre le taux de protéine et la quantité de myélome dans la moelle

osseuse connue, il est possible d’interpréter et de comprendre la relation entre le taux d’une

protéine particulière et la charge de la tumeur.

La protéine monoclonale est une immunoglobuline ou un fragment

d’immunoglobuline, En effet, la protéine monoclonale impliquée est en général une IgG (60%

des cas) ou une IgA (20% des cas), seulement très rarement une IgD (1 à 2 % des cas) et

exceptionnellement une IgM.

� La nature exacte de la cellule à l’origine du MM reste mal connue. Elle est

vraisemblablement, comme c’est le cas pour de nombreuses tumeurs B, centrogerminative

ou post-centrogerminative : c’est-à-dire postérieure aux événements de mutations

somatiques, de sélection et de commutation isotypique (*15)

La cellule à l’origine du MM présente des anomalies dans son génome, mais reste apte

à migrer dans la moelle osseuse et à se différencier en plasmocyte secrétant une Ig. Chez un

même patient, il existe des populations de différents degrés de maturité des cellules

myélomateuses. Il est probable que la fraction plus immature de ces cellules, qui est la

fraction proliférant, soit capable d’auto-renouvellement et soit ainsi responsable de

l’expansion du clone malin.

La majorité des cellules myélomateuses ne constituent pas un compartiment

prolifératif de cellules tumorales mais plutot un compartiment d’accumulation de cellules

19

plasmocytaires matures, alimenté par un compartiment de cellules tumorales prolifératives

immatures (plasmoblastes). C’est une maladie accumulative ≫≫proliférative. +++

La cause de la prolifération plasmocytaire maligne n’est pas connue, mais une

instabilité génétique est impliquée, se manifestant par des erreurs au cours des modifications

spécifiques de l’ADN des cellules B que sont la recombinaison VDJ, le switch de classe d’Ig,

ou l’hypermutation somatique. Ces erreurs peuvent conduire à des réarrangements

chromosomiques dont la résultante est une activité cellulaire anormale traduisant la malignité.

Finalement, les étapes d’apparition du myélome pourraient être la stimulation

antigénique, la sélection d’un clone anormal, l’expansion de ce clone et laprogression vers la

malignité, rôle de protéasome par inhibition d’apoptose ↔ accumulation des plasmocytes.

3.3. L’oncogenèse :

Le myélome multiple (MM) est une maladie hétérogène, une meilleure compréhension

des mécanismes expliquant cette hétérogénéité est un enjeu essentiel, de façon à améliorer

l’appréciation initiale du pronostic et à adapter les modalités thérapeutiques et les risques aux

mécanismes en cause et à l’évolution prévisible. À cet égard, la cytogénétique

conventionnelle et l’utilisation des méthodes de fluorescence in situ hybridization (FISH) , de

la biologie moléculaire ont permis récemment l’identification d’anomalies chromosomiques

ayant des implications physiopathologiques , pronostiques et thérapeutiques majeures.

Les études cytogénétiques sont malaisées dans le myélome, en raison de l’infiltration

tumorale médullaire souvent faible, et de l’index de prolifération des plasmocytes tumoraux,

habituellement bas. De plus, quand un caryotype tumoral est obtenu, le caractère souvent

hyperremanié des formules chromosomiques rend difficile la détection d’anomalies

récurrentes. Enfin, certaines anomalies ne sont pas accessibles car cryptiques, comme la

translocation t(4;14), et d’autres difficiles à repérer, comme la t(14;16) (*16)

Dans le sous-groupe des malades ayant un caryotype anormal, des anomalies associées

à un pronostic défavorable, comme la monosomie 13 ou l’hypodiploïdie (≤ 45 chromosomes)

20

ont pu être suspectées alors que d’autres translocations t(11;14), hyper diploïdie (≥ 47

chromosomes) paraissent associées à un pronostic plus favorable. (17*)

De plus, plusieurs études ont montré que certaines de ces anomalies pouvaient être

rencontrées dès le stade préclinique, dans les MGUS.

Dans le cas des MGUS, un pic monoclonal modéré est constaté sans aucun signe

clinique, radiologique ou biologique, découverte de façon fortuite chez 3 à 4 % de la

population générale après 50 ans. L’évolution vers un myélome est de l’ordre de 1 %/ an.

C’est ainsi à 25 ans de suivi, 1/4 des patients développeront un myélome multiple.

L’évolution du stade MGUS à celui de MM est la conséquence de mutations

successives des cellules tumorales. Il s’agit de phénomènes oncogéniques impliquant

plusieurs gènes tels que le gène RAS, Rb, p53 et les gènes myc ou encore bcl2 dont la

mutation ; la perte ou la surexpression favorisent l’activation des plasmocytes. Les anomalies

chromosomiques ou mutations génétiques observées au sein du myélome multiple sont des

facteurs pronostiques.

Figure 6: Modèle de progression des différentes hémopathies

plasmocytaires(18*)

21

Les techniques de génomique GEP ou SNP-array sont très probablement beaucoup

plus performantes, puisqu’elles permettent une analyse de l’ensemble des anomalies du

génome.

Ces études ont aussi permis de dresser un « catalogue » assez précis des anomalies

chromosomiques les plus fréquemment rencontrées. (Voir tableau)

Tableau I : les anomalies chromosomiques les plus fréquemment rencontrées

Anomalies

chromosomiques

Incidence dans les

MGUS

Incidence dans le

MM

Impact pronostic

Réarrangement IGH 60 >50 Inconnu

t(11 ;14) 15-20 20 Neutre

t(4 ;14) 2-5 15 Défavorable+++

t(14 ;16)/t(14 ;20) 1 5 Défavorable +++

Hyperdeploidie 50-60 50-60 Favorable

Del(13) 30-50 40-50 Défavorable+

Gains 1q 0 30-40 Défavorable ++

Del(17p) 0 0 Défavorable+++

3.4. Le rôle du microenvironnement médullaire :

La cellule à l’origine du MM serait un lymphocyte B post germinatif, apte à migrer

vers la moelle osseuse (M.O) ce qui lui fournit un environnement favorable lui facilitant sa

différenciation en plasmocyte. En plus des anomalies génétiques, les interactions entre les

cellules myélomateuses et celles du microenvironnement médullaire sont cruciales pour le

développement et la progression tumorale.

La relation étroite entre le comportement biologique des cellules malignes et le

microenvironnement local où elles résident est une caractéristique de nombreux néoplasies.

22

Le MM est considéré comme une pathologie modèle pour l’étude de telles interactions, de

leur rôle dans la progression tumorale, les résistances aux traitements et les mécanismes qui

conduisent aux complications osseuses. Les cellules myélomateuses ont un tropisme

important pour le compartiment médullaire : à partir des ganglions lymphatiques, elles

migrent à travers l’endothélium dans le microenvironnement médullaire et vont se nicher au

contact du stroma.

Au sein de la moelle osseuse un réseau complexe d’interactions s’organise ; les

cellules du microenvironnement communiquent entre elles avec des contacts cellulaires

(molécules d’adhésion) et par l’action de cytokines et de facteurs de croissance, et permettent

de recruter les plasmocytes. Ces derniers influencent à leur tour l’environnement afin de leur

assurer une survie et une prolifération optimale.

Les facteurs de croissance et les cytokines vont donc permettre la progression du clone

tumoral par l’intermédiaire de leur récepteur membranaire spécifique (récepteurs tyrosine

kinases, récepteurs aux cytokines). Ces facteurs sont produits de façon autocrine par les

cellules de MM ou de façon paracrine par les cellules du microenvironnement.

Les cytokines ont un rôle indispensable pour la mise en place d’une réponse immunitaire

efficace puisqu’elles sont responsables des communications cellulaires. Ces médiateurs

solubles, notamment l’IL-6 sécrété par les cellules stromales environnantes, représentent un

facteur majeur de survie et de prolifération pour les cellules myélomateuses,

Cette IL permet l’activation de plusieurs voies de signalisation impliquées dans la

protection contre l’apoptose et dans l’induction de la prolifération. Le TNFα, l’IL-1b, le

TGFβ, le GDF-15 et le VEGF entrent aussi dans ces voies de signalisation. Les cellules

tumorales prolifèrent donc en contact étroit avec les cellules du microenvironnement de la

moelle osseuse, notamment avec les cellules souches mésenchymateuses (CSM).

Le GDF 15, un facteur de croissance de différenciation, est surexprimé par ces CSM.

Il augmente significativement la survie des cellules myélomateuses. Le GDF15 active, par

phosphorylation d’Akt, la voie de signalisation PI-3K/Akt et permet la prolifération des

cellules responsables de la maladie. (19*)

23

La survie et la prolifération des cellules de MM induites par les différents facteurs de

croissance et cytokines passent par 4 voies de signalisation : la voie JAK/STAT, la voie PI-

3K/Akt, la voie des MAPK et la voie NF –Kb [20*]. Chacune de ces voies est une cible

thérapeutique potentielle.

Figure 7:Micro-environnement myélomateux et complexité des voies de

signalisation cellulaire. L’adhésion au stroma médullaire et les interactions avec les cellules qui le composent

sont cruciales pour le homing, la croissance et la survie des cellules myélomateuses. Cela leur

confère un avantage prolifératif et anti-apoptotique considérable

Parmi ces molécules d’adhésion exprimées à la surface des plasmocytes tumoraux,

certaines constituent des marqueurs de malignité

Ces molécules d’adhésions lient divers composés de la matrice extracellulaire

(collagène, fibronectine, laminine…) et des molécules de la surface cellulaire comme VCAM-

1, L’expression de ces molécules est variable au cours de l’évolution de la maladie. Elles

appartiennent globalement à quatre familles (21*) :

24

� des β1 intégrines, dont CD49a/CD29 ou VLA-1 (α1β1-intégrine), CD49d/CD29 ou VLA-4 (α4β1-

intégrine) et CD49e/CD29 ou VLA-5 (α5β1-intégrine)

� des β2 intégrines, dont CD11a/CD18 ou LFA-1 (α1β2-intégrine),

� des protéoglycanes, comme CD138 et CD44,

� des molécules de la superfamille des Ig, comme CD56 (NCAM, neural cell adhesion molecule) et

des ICAMs.

L’angiogenèse est une étape essentielle dans la progression tumorale. La survie et la

prolifération des cellules malignes nécessitent en effet une vascularisation importante. Les

cellules myélomateuses synthétisent du VEGF (vascular endothelial growth factor), facteur de

croissance qui stimule l’angiogenèse locale et dont les récepteurs sont exprimés par les

cellules stromales médullaires et les cellules myéloïdes et monocytaires. Les cellules

stromales répondent au VEGF par une forte augmentation de la synthèse d’IL-6, et en retour

l’IL-6 induit une augmentation de la synthèse du VEGF par les cellules myélomateuses. Ces

stimulations réciproques de la synthèse de VEGF et d’IL-6 sont responsables d’une

angiogénèse accrue et d’une stimulation de la croissance tumorale (22*)

Les interactions entre plasmocytes tumoraux et cellules stromales médullaires, médiées par

des cytokines, chemokines et facteurs de croissance qui coopèrent de manière additive et/ou

synergique, sont à la base des mécanismes grâce auxquels le clone tumoral prolifère

localement, survit, résiste aux effets des traitements, recrute de nouveaux vaisseaux sanguins

et perturbe le processus de remodelage osseux pour causer des lésions lytiques.

4. Conséquences clinique et paracliniques :

Les éléments cliniques qui évoquent le MM peuvent être présents dès le diagnostic, ou

apparaître au cours de l’évolution de la maladie.

Ils comprennent des symptômes généraux, non spécifiques mais habituels et précoces,

tels qu’une altération de l’état général ; l’asthénie constitue un symptôme majeur trouvé chez

environ 30% des patients, souvent liée à un syndrome anémique. Une perte de poids modeste

est observée chez environ un quart des patients (23*)

25

Par ailleurs, le MM peut se manifester par des symptômes plus spécifiques,

notamment osseux et rénaux.

La malignité du MM s’exprime essentiellement par une destruction osseuse, une

insuffisance médullaire, une hypogammaglobulinémie avec infections intercurrentes surtout

bactériennes et une insuffisance rénale. Cette malignité est liée aux facteurs locaux et

généraux principalement l’Ig monoclonale

4.1. Atteinte osseuse :

L’accumulation des cellules myélomateuses dans la moelle osseuse est associée à une

augmentation du turn over osseux. Il en résulte un envahissement et une destruction de l’os,

événements caractéristiques du MM.

L’ostéolyse associée au MM est la conséquence d’une augmentation de l’activité de

résorption ostéoclastique dans la proximité des plasmocytes tumoraux (augmentation du

recrutement et différenciation des ostéoclastes, augmentation de leur activité résorptive)

associée à une inhibition de la formation osseuse des ostéoblastes.

Une hyper résorption osseuse au contact de la tumeur est très caractéristique du MM,

bien que non spécifique. Cette hyper résorption est médiée par un ou plusieurs facteurs dont la

nature reste inconnue et appelés de façon générale OAF (Ostéoclastic activator factor) capable

d’activer les ostéoclastes et d’inhiber les ostéoblastes et la synthèse de collagène, telles que

les interleukines (IL) :IL-6, l’IL-1, le Tumor Necrosis Factor TNF-β, ou encore les

Macrophage Protein Inflamatoire (MIP-1a, MIP-1b) aboutissant à une augmentation de la

résorption osseuse avec ostéolyse diffuse ou multifocale. De plus, il existe une dérégulation

du système RANK-RANKL et ostéoprotégérine (OPG)-OPGL (système essentiel dans

l’activation et la différenciation des ostéoclastes) (24*)

Le récepteur RANK est présent à la surface des ostéoclastes et appartient à la famille

des récepteurs au TNF. L'agoniste de ce récepteur RANK est le RANK-L (RANK-ligand),

protéine exprimée à la surface des plasmocytes tumoraux et libérée par les ostéoblastes et par

les lymphocytes T. L’activation du récepteur RANK induit la différentiation, la maturation et

l'activation des ostéoclastes, ce qui provoque une résorption osseuse contribuant à l'apparition

de l'ostéoporose.

26

L'ostéoprotégérine, appelée OPG, est une protéine soluble sécrétée également par les

ostéoblastes, qui joue le rôle de récepteur-piège pour le RANK-L (c'est-à dire que RANK-L

se fixe à OPG et est ainsi neutralisé). L’OPGL est connu pour activer la différenciation et

l’activation des ostéoclastes tandis que l’OPG se comporte quant à lui comme inhibiteur de

l’activité ostéoclastique. Dans le MM, la production de l’OPG est diminuée de manière

importante tandis que l’expression de l’OPGL par les cellules stromales se voit parallèlement

être augmentée. Ce déséquilibre entre les deux molécules semblerait être dépendant des

interactions entre les cellules de MM et les cellules stromales.

En retour, certaines molécules produites directement ou indirectement par les

ostéoclastes sont essentielles pour la croissance et la survie des cellules myélomateuses (IL-6

par exemple). Cela crée un «cercle vicieux» dans lequel le processus de résorption osseuse

relargue des facteurs de croissance qui augmentent la masse tumorale qui, en retour, exacerbe

le processus ostéolytique.

En plus de l’augmentation de l’activité ostéoclastique, l’activité ostéoblastique est

fortement diminuée dans le MM, sous l’influence de divers inhibiteurs de la différenciation

des ostéoblastes comme l’IL-3 et l’IL-7, ainsi que Dickkopk (DKK1), produit par les

plasmocytes tumoraux, inhibiteur de la voie de signalisation Wnt qui joue un rôle important

dans l’ostéogénèse(25*) , c’est ainsi, les ostéoblastes sont freinés expliquant l’absence

d’élévation des phosphatases alcalines, l’hyperfixation scintigraphique inconstante et la faible

reminéralisation des lésions après réponse favorable au traitement.

27

Figure 8:Physiopathologie de l’activation ostéoclastique au cours du MM. Les douleurs osseuses sont fréquemment révélatrices du MM, et concernent environ 70 %

des patients au moment du diagnostic .Elles sont localisées principalement au rachis et aux

cotes, évocatrices quand elles sont diffuses

� siège : squelette axial: rachis, cage thoracique, bassin.

� caractères : fixes, sourdes, profondes avec des paroxysmes, tenaces, rebelles aux

antalgiques, à recrudescence nocturne.

� réveillées à la pression des os, parfois des algies radiculaire (craindre la compression

médullaire).

Rarement (10%) la tuméfaction osseuse, constitue la circonstance de découverte ; sur les

os plats (maxillaire inf.), crâne, gril costal, molles, élastiques, parfois crépitants,

douloureuse.

Parfois, la maladie est révélée par des fractures dite spontanées, provoquées par des

traumatismes minimes, siège idem + tassements vertébraux, avec une consolidation dans le

délai normal.

28

La radiologie standard est la technique de référence pour l’exploration de l’atteinte

osseuse associée au MM. Le bilan radiologique standard comprend : clichés du crâne, du

rachis complet, du thorax, grill costaux et du bassin, sans oublier les os longs (humérus et

fémurs). L’aspect radiologique typique des lésions est généralement celui de lacunes bien

circonscrites, sans condensation périphérique ni de réaction periostée, dites « à l’emporte-

pièce » (Figure)

Figure 9:Aspect ostéolytique sur une radiographie de crane (à l’emporte pièce)

L’atteinte osseuse peut aussi se manifester sous forme de fractures, de tassements, de

tuméfactions osseuses, ou encore d’une déminéralisation osseuse diffuse pouvant simuler une

ostéoporose. Les aspects de condensation sont très rares. (POEMS : Polyneuropathie,

Organomégalie, Endocrinopathie. Monoclonal component, Skin lésions)

29

Figure 10:Décalcification diffuse de Wiessenbach et Lièvre. (Pouvant simuler

une ostéoporose douloureuse, parfois associés)

Figure 11:Aspect de Myélomes condensants (dans le cadre de POEMS

syndrome) D’autres techniques d’imagerie se sont montrées plus ou moins adaptées pour évaluer

l’ostéopathie dans un contexte de MM :

Le TDM (tomodensitométrie) ou l’IRM (imagerie par résonance magnétique) peuvent

être nécessaires pour définir des lésions osseuses en cas de douleurs sans signes radiologiques

patents.

IRM du rachis doit être effectuée systématique, car dans 50% de MM sans lésion

osseuse décelées sur les Rx standard, permet de dépister une épidurite plasmocytaire

(Figure), L’IRM de diffusion corps entier avec injection de gadolinium permet de faire une

30

cartographie des infiltrations myélomateuses et de mieux suivre l’action des nouvelles

thérapies. L’IRM est aussi essentielle si l’on suspecte une compression médullaire.

La scintigraphie osseuse n’a aucun intérêt car les lésions associées au MM sont purement

lytiques (Absence de fixation)

4.2. Atteinte rénale :

Comme l’ostéopathie, l’insuffisance rénale est une cause majeure de morbidité et

également de mortalité chez les patients atteints de MM. Au diagnostic, plus de 50% des

patients présentent une atteinte rénale ; 12 à 20% ont une insuffisance rénale aigüe et 10%

d’entre eux deviennent dialyse dépendante. (25*)

En l’absence de pathologie, les plasmocytes produisent un faible excès de chaînes

légères circulantes. Celles-ci sont filtrées librement par le glomérule puis atteignent le tubule

proximal où elles sont catabolisées. Les chaînes légères sont endocytosées par les cellules

tubulaires proximales. Elles sont ensuite dégradées dans les lysosomes. Il n’y a pas

normalement d’accumulation.

Figure 12:IRM CM : Epidurite dorsale

31

Dans le MM, Les plasmocytes tumoraux produisent une Ig monoclonale en grande

quantité. Elle est soit complète, soit formée seulement d’une chaîne légère. Dans les deux cas,

la quantité de CLL est anormalement élevée chez les patients atteints de MM. Lorsque la

capacité d’absorption des tubules proximaux est dépassée, les CLL entrent alors dans les

tubules distaux et précipitent sous forme de cylindres hyalins composés de l’agrégation de

chaines légères néphrotoxiques et de la protéine de Tamm et Horsfall synthétisée par les

cellules de la branche ascendante de l’anse de Henlé, conduisant à une obstruction tubulaire.

Les CLL ont également une action tubulotoxique propre responsable d’une atrophie de

l’épithélium. Cette obstruction tubulaire conduit à la rupture de la membrane basale.

On assiste ainsi à l’apparition d’un stress oxydatif avecproduction locale d’agents

chimiotactiques et de protéines pro-inflammatoires, conduisant à l’apparition de lésions

fibreuses interstitielles.

Comme le flux plasmatique rénal représente 20% du flux plasmatique total, le

glomérule est exposé directement à l’excès de protéines plasmatiques. Celles-ci peuvent,

selon leur taille, leur charge et leurs propriétés physico-chimiques, être soit filtrées dans les

urines ou se déposer au niveau du glomérule. Dans le premier cas, une atteinte tubulaire, qui

constitue la majorité des atteintes liées à une paraprotéine, va prédominer et dans la seconde

situation l’atteinte sera principalement glomérulaire. La cause de l’atteinte rénale ne peut être

déterminée que par une biopsie rénale. Différentes techniques, comme l’utilisation d’anticorps

pour les chaînes légères kappa et lambda, ou l’immunogold-labeling au niveau ultra

structurel, permettent de mieux caractériser les résultats de la biopsie.

� L’atteinte rénale du MM est donc principalement liée à une néphropathie tubulo-

interstitielle par précipitation intra-tubulaire de CLL (> 80 %). Cela explique qu’elle

soit observée plus fréquemment dans les MM à chaînes légères, on parle (« rein

myélomateux »). Cliniquement, la tubulopathie myélomateuse se présente comme une

insuffisance rénale de constitution progressive, à diurèse conservée.

La précipitation des CLL est favorisée par de nombreux facteurs :

• quantité de CLL filtrées ;

32

• faible débit urinaire (déshydratation, hypercalcémie, infections, médicaments

néphrotoxiques…) ;

• pH urinaire acide ;

• structure moléculaire de la chaîne légère (essentiellement région hypervariable).

Elle peut alors se présenter sous forme d’une insuffisance rénale oligo-anurique

� L’atteinte est glomérulaire dans 15 à 20 % des cas de néphropathie associée à une

gammapathie monoclonale. Ces atteintes résultent surtout de dépôts glomérulaires de

fragments d’immunoglobuline (chaînes légères ou lourdes), voire d’Ig entières ; peuvent

être classés en fonction descaractéristiques des dépôts:

� Dépôts organisés :

• Amylose AL (principalement liée à des dépôts de CLL lambda) ;

• Glomérulonéphrites à dépôts organisés microtubulaires d’immunoglobuline

monoclonale ou GOMMID (Glomerulonephritis with Organized

MicrotubularMonoclonal Immunoglobuline Deposits) caractérisées par des dépôts

d’Ig entières avec un aspect de GNMP.

� Dépôts non organisés :

• Maladie de Randall ou LCDD (Light Chain Deposition Disease) : caractérisée par une

glomérulosclérose nodulaire liée à des dépôts non amyloïdes de CLL.Contrairement à

l’amylose, l’isotype kappa prédomine. Il s’y associe une atteinte tubulaire

caractéristique.

• Maladie par dépôts de chaînes lourdes d’immunoglobuline (HCDD) : caractérisée par

une glomérulosclérose nodulaire liée à des dépôts de chaînes lourdes tronquées (26*)

33

Figure 13:Orientations diagnostiques devant une atteinte rénale dans le MM 4.3.Atteintes neurologiques :

La fréquence des complications neurologiques au cours de lamaladie de Kahler a été

estimée à 39%,(30*) dû au fait que les malades peuvent être vus et traités directement en

neurologie ou en rhumatologie

L’atteinte neurologique majeure dans le MM reste l’atteinte médullaire centrale, le

plus souvent par compression liée à une fracture vertébrale mais aussi à une épidurite

tumorale ou un plasmocytome. La symptomatologie d’apparition brutale se manifeste par un

34

syndrome de compression médullaire associant : un syndrome rachidien, un syndrome

lésionnel avec radiculalgie et d’un syndrome sous-lésionnel (syndrome pyramidal, troubles

sensitifs et troubles sphinctériens) ; nécessitant aprèsIRM ; un traitement en urgence

(chirurgie, radiothérapie, corticoïdes à haute dose) afin de préserver le pronostic fonctionnel.

En effet, la compression de la gaine nerveuse est expliquée par la contiguïté avec

l’atteinte osseuse et la prolifération plasmocytaire.

Les atteintes du nerf périphérique ne sont pas à négliger du fait de leur fréquence

élevée, de la morbidité qu’elles impliquent et de leur caractère parfois irréversible (27*), Le

plus fréquemment, il s’agit d’une polyneuropathie sensitive plus ou moins associée à des

douleurs de type neuropathiques

Les atteintes périphériques peuvent être provoquées par des dépôts myéliniques

d’immunoglobulines (28*), une infiltration cellulaire ou une fibrose de l’endonéve, ou bien

encore par une atteinte amyloïde associée à une maladie myélomateuse (syndrome du canal

carpien) (29*). Il s’agit essentiellement de neuropathies périphériques distales sensitivo-

motrices qui sont rares.

Parfois, des manifestations neurologiques centrales à type d’un syndrome

confusionnel, de troubles de la vigilance, de troubles de l’équilibre (31*) ou d’atteinte des

nerfs crâniens (30*) ; sont rarement rencontrées, essentiellement secondaire à une infiltration

méningée par les plasmocytes et exceptionnellement à une localisation cérébrale

parenchymateuse (32*), Des paralysies oculomotrices et l’exophtalmie sont également

décrites (33*)

Les polyneuropathies iatrogènes sont les plus fréquentes notamment après traitement

par la thalidomide (atteinte sensitive puis motrice peu réversible) ou le bortézomib (atteinte

sensitive réversible) et imposent des réductions de doses voire l’arrêt du traitement incriminé.

Enfin, d’autres symptômes neurologiques comme des troubles de la vision, des

bourdonnements d’oreille ou une confusion peuvent accompagner le MM, en relation avec

des désordres métaboliques généraux (hypercalcémie, hyperazotémie, hyperviscosité et

l’IRC).

35

4.4. Atteinte médullaire :

La prolifération tumorale a une action double sur la moelle hématopoïétique :

� La production de cytokines, tout particulièrement d’IL6, par le clone tumoral est en

grande partie responsable des complications osseuses.

� Un envahissement des espaces médullaires avec diminution des lignées osseuses normales

aboutissant à une aplasie médullaire (anémie, thrombopénie puis neutropénie).

4.4.1. Anémie :

L’anémie est présente chez la moitié des patients (50%) et peut être révélatrice du

myélome. Il s’agit d’une anémie normocytaire normochrome peu ou pas régénérative

L’envahissement médullaire par les plasmocytes malins et la présence des cytokines du micro

environnement inhibitrice de l’érythropoïèse (action du TNF et de l’IL1) explique d’une part

cette anémie.

Le syndrome inflammatoire et l’insuffisance rénale avec baisse du taux plasmatique de

l’érythropoïétine contribue aussi à l’anémie

Le taux d’hémoglobine se situe le plus souvent vers 10 g/dl. , marquée surtout par une

pâleur cutanéomuqueuse, asthénie, dyspnée d’effort, précordialgie …

En 2002 Silvestri et al ont décrit le mécanisme principal d’altération de l’érythropoïèse

dans le myélome, le contact direct entre érythroblastes immatures et plasmocytes malins par

l’intermédiaire des molécules Fas-L et Trail entraine une cytotoxicité sur ces précurseurs de la

lignée rouge, une inhibition de leur maturation et une apoptose. (34*)

4.4.2. Syndrome hémorragique :

La trouble de l’hémostase ce n’est que la traduction tardive de l’évolution de la

maladie et inconstante (15%), Le syndrome hémorragique est principalement

cutanéomuqueux (épistaxis, gingivorragies), rarement qu’il s’agit d’hémorragies viscérales.

Dont les causes principales, nous citons :

36

-La thrombopénie : d’origine centrale due à une infiltration plasmocytaire.

-La thrombopathie : qui est un déficit qualitatif de la fonction plaquettaire lié à l’activité

immunologique de la protéine monoclonale dirigée contre une glycoprotéine de membrane

plaquettaire (complexe GPIIb/IIIa ou GPIb).

-Une activité immunologique de la protéine monoclonale, dirigée contre un facteur de la

coagulation (facteur VIII ou exceptionnellement facteur VII).

-Un déficit électif du facteur X, dû à l’amylose AL qui est une cause du

déficit acquis en facteur X par une probable adsorption sur les fibrilles amyloïdes (35*).Les

patients peuvent avoir des manifestations hémorragiques sévères pouvant mettre en jeu le

pronostic vital. Les traitements intensifs de la prolifération plasmocytaire semblent pouvoir

améliorer ce déficit (36*)

4.4.3. L’infection :

La prédisposition aux infections est sans doute la seconde caractéristique clinique

principale du myélome, après les lésions osseuses.

La défense de l’organisme contre les infections est totalement conditionnée par la

présence de la lignée plasmocytaire, et plus précisément par l’intégrité des plasmocytes,

puisque ce sont eux qui assurent l’immunité humorale par la production d’anticorps.

Chaque pathogène présentant un mélange d’antigènes, la stimulation antigénique est toujours

polyclonale. Chaque clone de plasmocytes produit des anticorps spécifiques d’un antigène et

ces anticorps appartiennent à différentes classes d’Ig. Lorsqu’une cellule plasmocytaire est

transformée, il peut en résulter une prolifération illimitée d’un seul clone. C’est ce qui se

passe dans le MM. L’Ig produite est monoclonale, caractérisée par son homogénéité, à

l’opposé de l’extrême hétérogénéité des Ig physiologiques. Elle est mono-spécifique (identité

des régions variables des chaînes lourdes et légères) et ne contribue pas à la défense

immunitaire.

En outre, la prolifération plasmocytaire maligne s’accompagne d’une inhibition de la

lymphopoïèse B normale, d’où une dépression de la synthèse des Ig normales (reflétée par

37

une hypogammaglobulinémie), à laquelle s’associent des anomalies de la réponse anticorps et

des anomalies des cellules T (diminution des CD4, augmentation des CD8).

Les patients atteints de myélome sont particulièrement susceptibles aux infections

virales, mais surtout bactériennes ; respiratoires (50% des cas ; Streptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae), rénales (30% des cas ; Escherichia coli,

Pseudomonas sp, Proteus sp, Klebsiella) ou systémiques (8% des cas). Cependant, du fait des

fréquentes neutropénies (liées à la maladie lui-même ou aux traitements) et parfois des

cathéters implantables, tout type d’infections peut être observé dans le myélome, incluant les

bactéries et les champignons (37*)

4.5. syndrome d’hyperviscosité :

Le syndrome d’hyperviscosité survient lorsque le taux de l’Ig dans le sang est très

important et à l’activité anti plaquette ou anti-facteur XIII de l’immunoglobuline

monoclonale.

Ce syndrome peut donc être observé dans le MM à IgA particuliérement, puisque ces

molécules ont tendance à polymériser, ou dans les rares MM à IgM (pentamériques).

Cependant, il s’agit d’un événement très rare dans le MM. Il survient plus fréquemment dans

la maladie de Waldenström, caractérisée par une très forte production d’IgM monoclonale.

Cliniquement, l’hyperviscosité se manifeste par une asthénie, des étourdissements, des

symptômes neurologiques, des troubles de la vision, des bourdonnements d’oreilles et des

saignements muqueux.

Il se rencontre rarement dans le MM (2%) (38*),mais nécessite des plasmaphérèses en

urgence.

4.6.Amylose :

L’amylose est fréquente en particulier au cours des MM à chaines légères. Elle est

constituée de la partie variable de la chaine légère de l’Ig monoclonale

Les dépôts amyloïdes peuvent apparaitre dans les tumeurs plasmocytaires ou hors de

foyers tumoraux (cœur, langue, tube digestif, peau, rien et articulation) dont les

manifestations sont polymorphes et varient selon la localisation des dépôts.

38

4.6.1.Amylose rénale

L’atteinte rénale est la plus fréquente de toutes les amyloses, se manifeste par un

syndrome néphrotique, dont la PBR à la recherche d’un rein myélomateux ou amylose est

indiquée dans 3 cas :

� Insuffisance rénale aigue avec EPP normale (c’est le cas du MM à chaines légères ou la

recherche de la protéinurie de Bence Jones est indispensable).

� Albuminurie massive supérieure à 1g/l évoquant une atteinte glomérulaire, après

réalisation d’une biopsie rectale ou gingivale (visant à rechercher une amylose AL)

négative.

� Insuffisance rénale prolongée dans le cadre d’une probable tubulopathie myélomateuse

dont on veut apprécier la réversibilité potentielle (39*)

4.6.2. Amylose digestive

L’amylose atteint surtout le tube digestif et la langue (40*), rarement le foie et la rate

(41*). Son diagnostic se base essentiellement sur la biopsie rectale et gingivale.

La biopsie des organes pleins est déconseillée vu le risque majeur de saignement.

4.6.3. Amylose cardiaque :

Elle peut être inaugurale au cours du MM. Le tableau clinique le plus fréquent est une

insuffisance cardiaque gauche puis globale (42*). A un stade avancé elle réalise une

cardiomyopathie restrictive.

L’echocardio-doppler, devant l’association très évocatrice d’une hypertrophie pariétale

sans dilatation ventriculaire et d’une altération de la fonction systolique du ventricule gauche

témoigne du caractère diffus de l’infiltration myocardique, et reste l’examen de référence qui

révèle le diagnostic dans 81% des cas (43*)

4.6.4. Autres localisations d’amylose :

o La localisation ostéo-articulaire de l’amylose est rare (44*).

L’atteinte articulaire est liée à l’accumulation des dépôts amyloïdes au niveau de la synoviale

(syndrome du canal carpien), les tendons, les muscles et les ligaments [45*].

39

L’atteinte osseuse est liée à l’infiltration de la moelle osseuse, se manifeste essentiellement

par des fractures pathologiques.

o L’amylose ganglionnaire au cours du MM est rare (44*)

4.7.Autres

L’Ig myélomateuse peut être douée d’une activité anticorps, par exemple de type anti-

coagulant circulant, anti-streptolysine O ou anti-lipoprotéine, qui va enrichir la

symptomatologie. Elle peut aussi avoir une propriété de cryoglobuline et être responsable

d’un acrosyndrome, d’un purpura vasculaire et de polyarthralgies.

Le clone plasmocytaire malin peut atteindre d’autres sites extra-osseux, avec notamment des

localisations digestives, hépatique, spléniques, pleuropulmonaires ou ganglionnaire …

4.7.1.Les manifestations pleuro-pulmonaires :

On distingue deux types d’atteinte :

� Les atteintes d’origine myélomateuse :

Les atteintes thoraciques qui ont été décrites sont diverses, pouvant toucher la paroi (lésions

costales, plasmocytome) et le médiastin (46*). Les atteintes parenchymateuses sont

exceptionnelles ; il s’agit des pneumopathies myélomateuses vraies qui consistent en des

infiltrations plasmocytaires du poumon.

L’épanchement pleural d’origine plasmocytaire (infiltration de la plèvre) survient dans

seulement 0.8% des myélomes (46*). L’association d’une atteinte spécifique pleurale et

péricardite au cours du MM est rare (47*).

� Les atteintes liées aux complications du MM

Il s’agit surtout d’infections pulmonaires d’allure banale, mais récidivantes.

La survenue d’un épanchement pleural au cours de MM est rare. L’insuffisance cardiaque par

infiltration myocardique amyloïde en est l’étiologie la plus fréquente. Cependant, il convient

d’évoquer le processus infectieux et en particulier l’origine tuberculeux (46*)

Les embolies pulmonaires ne sont pas rares, elles sont liées à l’alitement et à l’activité anti-

protéine C de l’immunoglobuline monoclonale à l’origine des thromboses vasculaires. (48*)

40

4.7.2. Les manifestations cardiaques : consistent en :

-Les atteintes sévères de la fonction diastolique du cœur avec cardiomyopathie restrictive

responsable d’insuffisance cardiaque en rapport avec l’amylose cardiaque.

-Les troubles du rythme et de la conduction auriculo-ventriculaire.

-L’infarctus du myocarde est lié à l’athérosclérose et l’hypercholestérolémie secondaire à

l’activité anti-lipoprotéine de l’immunoglobuline monoclonale.

-L’insuffisance cardiaque en rapport avec le dépôt des chaines légères (non amyloïdes)

responsable de l’altération de la fonction diastolique, parfois révélateur de la maladie.

-L’insuffisance cardiaque à haut débit liée à des fistules artério-veineuses au niveau des

masses tumorales (49*).

4.7.3. Autres localisaions extra médullaires : sont rares :

-Elles peuvent concerner le foie, la rate et les ganglions mais exceptionnellement la

thyroïde. L’envahissement de la thyroïde par les plasmocytes malins peut survenir au cours

d’un MM ou de façon isolée en véritable plasmocytome extra médullaire (PEM).C’est

l’immunomarquage qui permet de distinguer entre le PEM dont l’infiltrat plasmocytaire est

monoclonal et le granulome plasmocytaire polyclonal. (50*)

-L’atteinte orbitaireest peu fréquemment décrite dans le myélome. Elle se manifeste par une

exophtalmie, des céphalées fronto-orbitaires, une infiltration des tissus périoculaires et des

paralysies des nerfs craniens surtout le III et le VI dont le diagnostic repose sur la TDM et

L’IRM cérébrale (51*)

-L’atteinte cutanéeest très rare. Elle est représentée par une dermatose bulleuse liée à

l’activité anti-membrane basale épidermique de l’immunoglobuline monoclonale ou par des

colorations jaunes de la peau en rapport avec l’immunoglobuline anti-riboflavine (48*)

4.8.Les modifications biologiques

4.8.1.Bilan immunochimique

VS > 100liée à la présence d'Immunoglobulines sur les hématies en dehors d’un contexte

infectieux ou inflammatoire

41

Hyperprotidémie > 100 g/l

Electrophorèse des protéines + immunofixation :

Pic élevé à base étroite dans les gammaglobulines (IgG) 80%, β2 globulines (IgA, IgM).

Diminution des de la quantité des Gamaglobulines. (Voir schéma)

Permet de caractériser l’immunoglobuline spécifique :

- des chaines lourdes (IgG 50% IgA 25% IgM, IgD: 5%)

- des chaines légères (kappa 2/3, lambda 1/3)

L'hypoalbuminémie est due à l'action de l'interleukine 6 qui inhibe un facteur nucléaire qui

devait normalement induire la transcription de gènes codant pour la synthèse de l'albumine au

niveau des hépatocytes.

Protéinurie de 24h

Protéinurie de Bence Jones ; ancienne technique qui consiste en la formation d'un précipité à

53°, dissolution à ébullition et réapparition à refroidissement

4.8.2.Bilan hématologique

NFS : Hématies en rouleaux (témoin de l’hyperprotidémie)

Anémie modérée normochrome normocytaire

Fausse anémie par hémodilution

Exceptionnellement, des plasmocytes circulants.

MO : ponction sternale prudente

� Prolifération plasmocytaire pathologique : augmentée quantitativement

>10% =>20 à 60 %

Soit avec des anomalies cytoplasmiques :

- cellules de Mott fortement vacuolées

- cellules à inclusion cristalline (avec corps de Russell).

42

- cellules flammées

Soit avec des anomalies nucléaires :

- cellules plurinucléées

- images de division nucléaire

- volumineux nucléoles.

� Si plasmocytes discrets : 5 à 10 %

Faire BOM car prolifération médullaire nodulaire+++

4.8.3.Bilan métabolique :

Bilan phosphocalcique : L’hypercalcémie est principalement due à l'augmentation de la

résorption ostéoclastique. Cependant pour certains auteurs le peptide apparenté à la

parathormone (PHP) jouerait un rôle dans l'aggravation de cette hypercalcémie ; en stimulant

localement la résorption osseuse en synergie avec les cytokines telles que l'interleukine 6, le

TNFβ et en diminuant l’excrétion calcique urinaire. (53*)

Fonction rénale, uricémie+++

L’atteinte de la fonction rénale dans le MM est évaluée par l’augmentation

créatininémie. Celle-ci est supérieure à 175 µmol/L (20 mg/L) dans au moins 20% des cas au

diagnostic, et deux fois plus fréquemment dans les formes évoluées de la maladie (71*)

4.8.4.Bilan pronostique :

De même l'augmentation des taux de CRPs'explique par la stimulation par l'interleukine 6

d'un facteur nucléaire dénommé NF-IL 6. Ce facteur entraîne la transcription de gènes codant

pour la synthèse de protéines de la phase aiguë de l'inflammation telles que la CRP (52*)

LDH, beta 2 microglobuline :

La β2-microglobuline (β2m) sérique est un paramètre biologique capital dans le MM. C’est

un marqueur de la prolifération lymphoplasmocytaire. Il reflète l’importance de la masse

tumorale. Néanmoins, son élévation doit toujours être interprétée en fonction de l’état de la

fonction rénale.

43

L’augmentation du taux de LDH (lactate deshydrogénases) signe le caractère prolifératif

de la pathologie tumorale. Les LDH sont augmentées chez 15% à 20% des patients atteints de

MM (72*)

Etude cytogénétique.

La difficulté et la complexité de l’étude cytogénétique dans le MM peut s’expliquer :

par une infiltration tumorale peu importante dans les échantillons médullaires et un faible taux

de prolifération des cellules myélomateuses. Ainsi, la cytogénétique conventionnelle

(caryotype), qui n’analyse que des cellules en cours de division, a longtemps sous-estimé la

fréquence des anomalies génétiques observables dans le MM. Le développement des

techniques de FISH qui s’appliquent aussi bien aux cellules en métaphase qu’en interphase, a

montré que des anomalies génétiques sont trouvées chez une grande majorité des patients

(plus de 90%), environ trois fois plus fréquemment qu’avec les techniques « conventionnelles

»(73*)

De plus, même parmi les patients présentant un caryotype anormal, certaines des

aberrations parmi les plus importantes dans le MM peuvent être silencieuses au caryotype.

Ainsi, les translocations sont difficiles à identifier sur un caryotype, et de ce fait sont sous-

estimées par cette technique IgH (en raison de la localisation télomérique du locus 14q32).

Outre la recherche de trisomies et monosomies, la FISH peut être appliquée à la recherche de

ces translocations, grâce à l’utilisation de sondes qui localisent les régions constantes et

variables IgH.

Finalement, la FISH est une technique assez spécifique et sensible pour permettre

l’identification des anomalies génétiques critiques du MM (74*). La délétion du chromosome

13, et surtout t(4;14) et del17p sont ainsi recherchées par FISH au diagnostic chez les patients

atteints de MM.

4.9.Les modifications radiologiques

Les lésions radiologiques osseuses sont un élément du diagnostic positif, dont la

recherche justifie la réalisation des clichés standards complets du squelette. La TDM et l’IRM

osseuses peuvent trouver leur place dans certaines indications particulières.

44

4.9.1.Radiographies standards du squelette :

Les radiographies du squelette montrent des lésions variables dont la plus évocatrice

du MM sont les lacunes à l’emporte-pièce surtout visibles sur la radiographie du crane de

profil. Ce sont des lacunes arrondies, à contours réguliers sans condensation périphérique ni

réaction périostée. D’autres lésions osseuses peuvent exister : des images de décalcification,

les fractures et les tassements vertébraux.

-Au niveau du rachis, elles atteignent essentiellement l’arc antérieur, respectant les pédicules

et entrainant souvent des tassements (54*)

-Au niveau du crâne, le classique caractère à l’emporte-pièce (sans condensation péri

lacunaire) permet de différencier ces images des autres lacunes telles que les lacunes de

métastases osseuses, de l’ostéoporose et les empreintes vasculaires au niveau du crâne. (55-

56*)

-Au niveau des os longs, courts plats, l’ostéolyse entraine des géodes multiples

-Sur les os longs,une ostéolyse sous corticale ronde ou ovale entrainant une érosion du bord

endostéal est très évocatrice du myélome.

-Sur les côtes ou le bassin, la corticale peut être soufflée, voire rompue, avec parfois un

envahissement des parties molles sans réaction périostée

En 1975 ont été individualisés 4 grades de gravité radiologique :

Grade 0 : os apparemment normal.

Grade 1 : ostéoporose

Grade 2 : lésions ostéolytiques.

Grade 3 : destruction osseuse importante et / ou fractures

Les clichés standards ont une bonne spécificité mais il faut une destruction d’au moins

50% de la trame osseuse pour que l’ostéolyse soit visible sur les radiographies, ce qui leur

confère une faible sensibilité. D’autres techniques d’exploration sont donc parfois nécessaires

4.9.2.D’autres explorations de l’imagerie médicale :

La TDM (tomodensitométrie) est particulièrement utile pour examiner l’os cortical.

Contrairement à la radiographie standard, c’est un examen qui bénéficie d’une bonne

45

sensibilité et d’une bonne spécificité. Elle permet de détecter une ostéolyse à un stade précoce

et d’apprécier l’instabilité et le risque fracturaire. En revanche, cette technique d’imagerie est

peu sensible pour évaluer l’infiltration médullaire osseuse qui ne s’accompagne pas forcément

d’une ostéolyse (d’où l’intérêt de l’IRM).

L’IRM ne doit pas être systématique. En revanche, il faut l’indiquer devant :

� Une suspicion de compression médullaire ou radiculaire ;

� Un plasmocytome solitaire ;

� Avant une radiothérapie rachidienne (délimitation des champs d’irradiation en

fonction de l’étendue de l’épidurite) ;

� Un myélome multiple stade I : l’IRM aurait un intérêt pronostic (80% des lésions

osseuses détectées en IRM ne sont pas visibles en radiographie standard) ;

� Une déformation vertébrale ou une ostéoporose diffuse avec radiographie du squelette

périphérique normal

Par ailleurs, l’IRM est l’imagerie de choix en cas de suspicion de compression médullaire

et/ou radiculaire. Celle-ci doit être réalisée en urgence.

La scintigraphie osseuse n’a que peu intérêt : 50% environ des atteintes osseuses

myélomateuses ne sont pas hyperfixantes.

5.Les critères diagnostic :

Le diagnostic du MM repose sur un faisceau d’arguments clinico-biologiques.

L’expression clinique de la maladie est hétérogène, allant de la forme indolente

asyptomatique à la forme symptomatique agressive qui se succédent souvent séquentiellement

au cours de l’évolution.

46

L’hisoire naturelle du Myélome

MGUS

Monoclonal

Gammapathy of

undertermind

significance

Myélome symtomatique

SMM

Smouldering Multiple

Myeloma

Myélome multiple

(et disordres associés)

3-4 % polpulation>50ans

Risque de progression

vers MM 0,5 à 1 %/An ,

en fonction :

-Protéine monoclonale

-type de Proteine M

-Ratio kappa/lambda

-plasmocytes médullaire

-% anomalies

phénotypiques

-immunioparésie.

Risque de progression

vers MM :

10 % /An les 5

premiéres années

Facteures prédictifs de

progression ?

Le myélome multiple est une maladie très polymorphe, toutes les disciplines

médicales peuvent être confrontées à ses manifestations, notamment ; il peut être découvert

dans un contexte hématologique (syndrome anémique), rhumatologique (signes osseux) ou

néphrologique (découverte d’une insuffisance rénale), ce qui rend sa prise en charge

multidisciplinaire. La découverte peut aussi être fortuite, devant la découverte systématique

d’une VS très élevée ou d’un pic à l’électrophorèse des protéines sanguins.

Les critères biologiques associent une augmentation de la plasmocytose médullaire et

la présence d’une Ig monoclonale sérique et/ou urinaire.

En 2014,l’IMWG a mis à jour les critères de diagnostic pour MM (57*)

47

Gammapathie

monoclonale

Atteinte

organique

Signes biologiques

MGUS Absence des

critères CRAB

Ig monoclonale<30g/L

Et plasmocytose médullaire <10%

Myélome

asymptomatique

Absence des

critères CRAB

Ig lonoclonale sérique ≥ 30g/L ou urinaire ≥

500mg/24h

Et/ou plasmocytose médullaire : 10-60%

Et Absence des biomarqueurs suivants de

malignité :

-Plasmocytose ≥ 60%

-Ratio des CLL ≥ 100

->1 lésions focales sur IRM

MM symptomatique Présence d’au

moins 1 des

critères CRAB

Plasmocytose médullaire ≥ 10% et/ou

présence d’un plasmocytome sur biopsie

osseuse ou extra-médullaire.

Et Présence d’une ou plusieurs des

biomarqueurs suivants de malignité:

-Plasmocytose ≥ 60%

-Ratio des CLL ≥100

-> 1 lésions focales sur IRM

� C pour hypercalcémie (≥11mg/dL ou ≥2,75mmol/L) ;

� R pour insuffisance rénale (créatininémie > 177 µmol/L ou > 20mg/L)

� A pour anémie (taux d’hémoglobine < 10 g/dl ou plus de 2 g/dl en dessous de la limite

inférieure de la normale) ;

� B pour lésions osseuses (Bone lesions) : au moins une lésion lytique, ostéopénie

sévère ou fracture pathologique.

La révision principale était d'ajouter 3 biomarqueurs très spécifiques :

� Image nodulaire focale IRM >1

48

� Plasmocytose médullaire monoclonale ≥60 %

� Chaine légères libre impliquée/chaine légères libres non impliquées ≥100

À une (ou plusieurs) atteinte(s) organique(s) couramment désignées sous l’acronyme CRAB.

Ces nouveaux marqueurs sont associés à une haute probabilité de progression vers

myélome, dont leur reconnaissance constitue un bénéfice dans le diagnostic et PEC

précoce +++.

Pourquoi une mise jour !?

� IMWG 2003/2009

CRAB : Calcémie, Insuffisance rénale, Anémie, lésion osseuse (Bone)

Particularité diagnostique est basée sur des critères clinicobiologiques.

� La situation en 2014

Progrès technique : biologie, imagerie

Progrès en thérapeutique : bénéfice prouvé d’un traitement précoce

� Image nodulaire focale à l’IRM

SMM : anomalies visibles à l’IRM (lésion focales ou anomalies médullaire diffuse)

Permet de définir les anomalies associées à un risque de progression à 02 ans ; Greek

myeloma Group Cohorte de 65 patients de SMM :

� 0 à 1 lésion focale à l’IRM : médiane de progression vers MM à 5 ans

� >1 lésion focale : haut risque de progression vers MM à 2 ans

Un aspect diffus de l’infiltration médullaire à l’IRM : non retenu comme critère de MM

� Plasmocytose médullaire ≥ 60 %

SMM :

49

-Etude Mayo Clinic cohorte de 651 patients (58*)

• Plasmocytose médullaire ≥ 60 % est retrouvée chez 21 patients (3%)

• Avec une progression vers MM en 24mois : 95%

-Greek Myeloma Group cohorte de 96patients (59*)

Plasmocytose médullaire ≥ 60 % prédit un haut risque de progression vers MM

Plasmocytose médullaire :

� Ponction sternale ou sur biopsie osseuse

� Si discordance : le % le plus élevé sera retenu

� Estimation par cytométrie de flux : en cours d’évaluation …

� CLLi/CLLni ≥ 100

Dosage sérique par technique de néphélémétrique ou turbidimétrique

Sensibilité : quelques mg/l

Ratio kappa/lambda : témoin de monoclonalité ; intervalle libre :

� -Kappa libre : 3,3 – 19.4mg/l

� -Lambda libre : 5,7 – 26,3mg/l

� -Ratio : 0,26 - 1,65

� -Chez l’insuffisant rénal : 0,37 - 3,1

Le seuil CLLi/CLLni ≥ 100 était retenu : (Etude sur 586 patients de SMM) (60*)

-Prédictif d’une progression hautement probable de SMM en MM (estimée à 80%)

-Ces patients doivent être considérés comme MM et bénéficier d’une thérapeutique adaptée

-Ce seuil a été validé en utilisant le réactif Freelite (The Binding Site)

50

↔ le diagnostic de MM repose sur la présence d’une plasmocytose médullaire

supérieure à 10 %, souvent dystrophique avec présence d’au moins un des critères

CRAB ou des nouveaux biomarqueurs ; ce qui différencie le MM de la MGUS ou

gammapathie monoclonale de signification indéterminée et du MM

asymptomatique(SMM).

6.Diagnostic différentiel

Quand le tableau clinico-biologique est complet, le diagnostic est aisément posé. La

situation devient difficile quand la triade (plasmocytose médullaire, protéine M et atteinte

organique) n’est pas complète. Une plasmocytose excessive et/ou une gammapathie

monoclonale et/ou une atteinte d’organe (CRAB) peuvent se rencontrer également dans

d’autres situations, mettant ainsi le diagnostic de MM en question.

6.1.Sur le plan radiologique :

� Devant une déminéralisation diffuse :

� Hypoparathyroidie

� Ostéoporose

� Devant des géodes :

� Tumeurs secondaires

� Tumeurs primitives B ou M

6.2.Devant une plasmocytose médullaire

� Plasmocytose réactionnelle : expansion transitoires des plasmoblastes et

plasmocytes polyclonaux :

� Les syndromes mononucléosiques : rubéole, hépatite virale…

� Cancers

� Collagénoses

� Réactions d’hypersensibilité

51

MAIS SURTOUT LE CARACTERE POLYCLONAL+++

6.3.Sur le plan immunohistochimique

� MGUS ; IgG, IgA, IgM+++

� Immunoglobulinémies monoclonales de signification indéterminée :

Isolées: 75% des Iglo monoclonales des sujets âgés : en faveur du caractère bénin

(mais aucun argument n’est formel !) :

- absence de manifestations radiologiques

- absence d'anémie

- plasmocytose médullaire < 10 %

- IgG < 20 g, IgA < 10 g

- les autres Iglo ne sont pas abaissées +++

- absence de protéinurie de Bence Jones

C’est un état pré-tumoral stable de durée variable qui peut se transformer en

hémopathie maligne (environ 1% par an évoluent en MM) d’où l’intérêt d’une surveillance

rapprochée

Les critères diagnostiques de MGUS sont résumés dans l’annexe.

� Immunoglobuline monoclonale d’accompagnement :

- les hémopathies lymphoprolofératives

- les cancers

- collagénoses (LED, PR...)

- les infections chroniques

- les maladies de surcharge (maladie de Gaucher)

- Cirrhose

52

� IgM : très rares

� Myélome à IgM

� Maladies des chaines lourdes : Caractérisées par le fragment Fc d'une

chaîne lourde, de 3 types :

- g : associé à une prolifération lymphoplasmocytaire.

- a : infiltration diffuse du grêle.

- m : souvent associé à une LLC.

Le diagnostic repose sur l’immunoélectrophorèse.

� maladie de Waldenström : caractérisée par

- un infiltration lymphoplasmocytaire médullaire

- Ig monoclonale de type IgM >5g/l

C’est une maladie proliférative lente et cumulative classée entre les LLC B et les

Myélomes, hétérogène du fait d’une différentiation +/-avancées

Cliniquement :

- Hommes âgés 50 - 70 ans, avec quelques formes familiales

- Splénomégalie, parfois des adénopathies

- Manifestations hémorragiques muqueuses et cutanées ; liées à une anomalie de

l'hémostase primaire

-Syndrome d'hyperviscosité sanguine :

- Prurit à l’eau

- Fond d’œil : courant granuleux, thrombose d’ACR

53

-Manifestations liées au Fc de l'IgM : Cryosyndrome

Biologie :

NFS : hyper lymphocytose entre 4000 et 15000/mm3

Anémie :

� fréquente Normochrome normocytaire

� Fausse anémie par hémodilution (surtout si IgM > 30 g/l)

� AHAI à Coombs + (8%)

La moelle : infiltration lymphocytes B et plasmocytes

Hémostase : atteinte de l’hémostase primitive

� Allongement du temps du saignement

� Plaquettes normales ou abaissées

� Thrombopathie acquise secondaire à l'Ig

7.Les formes cliniques :

7.1.Myélome multiple à chaines légères : TDD+++

10-24 % MM, à Kappa ou Lambda

Les signes manquants :

-Vs normale

-Protidémie normale

-Absence du pic en gamma

-Hypogammaglobulinémie+++(Mais un bon signe indirect sue électrophorèse sanguine)

Diagnostic repose sur immunoélectrophorèse urinaire : intérêt de Freelits+++

54

Mauvais pronostic : insuffisance rénale fréquente.

7.2.Les formes en fonction du type d’Ig :

MM à IgG les plus fréquents+++, Myélome à IgA (25%)

Myélome à IgM, Myélome à IgD ou IgE : Exceptionnels.

7.3.Myélome non excrétant :

L’infiltration plasmocytaire sans sécrétion ou sans excrétion (2%) d'Immunoglobuline

synthétisée mais non excrétée.

Le composant monoclonal non détecté dans le sang ou l’urine

Mise en évidence d’Ig intra cytoplasmique (cytométrie en flux)

7.4.Myélome non sécrétant :

Le composant monoclonal non détecté dans le sang ou l’urine.

Pas de mise en évidence d’Ig intra cytoplasmiques (cytométrie en flux) avec

des AC antiK, anti- intra-cytoplasmique

7.5.Plasmocytome solitaire :

� Plasmocytome osseux : prolifération plasmocytome localisée

sur les os longs, sans infiltration de la MO

Cliniquement : les patients présentant une lésion ostéolytique plasmocytaire avec l'absence

d'infiltration plasmocytaire médullaire en dehors de ce site, des radiographies osseuses et une

IRM normale (en dehors de l'unique lésion lytique) et un taux faible ou absence de protéine

monoclonale sérique et/ou urinaire, sans effondrement des autres classes d'immunoglobulines

polyclonales

Le diagnostic est histologique : biopsie.

Le traitement repose sur la radiothérapie localisée souvent associée à une exérèse chirurgicale

55

L'évolution se fera souvent vers l'apparition de nouvelles lésions lytiques ou un authentique

MM, dans un délai de 3 à 5 ans, avec une médiane de survie d'environ 10 ans.

� Plasmocytome extra osseux

Voies aérodigestives supérieures: ORL, gastrique…..

Le diagnostic est histologique

Trois évolutions sont possibles :

-Aigue sarcomateuse

-Lente

-Dissémination vers un myélome multiple

Leur traitement repose aussi sur la radiothérapie localisée mais le pronostic

est meilleur du fait d'une moindre tendance à la dissémination

7.6.Leucémies à plasmocyte :

La présentation clinique est proche de celle d'une leucémie aiguë (LA) avec une

plasmocytose sanguine supérieure à 2x109/L, anémie et thrombopénie sévères, une fièvre et

HSMG

Elle peut correspondre à l’évolution terminale d’un myélome connu ou survenir

d’emblée. La survie moyenne est de 6 mois.

Le pronostic reste dramatique malgré les traitements actuels.

7.7.POEMS syndrome : entité rare

Cette maladie est exceptionnelle, sa fréquence exacte n'est pas connue, elle touche plus

les hommes que les femmes et l'âge moyen de survenue se situe autour de 50-60 ans avec des

extrêmes allant de 25 à 83 ans. Associe :

56

• « P »olyneuropathy : Polyneuropathie périphérique, les différentes atteintes du système

nerveux périphérique.

• « O »rganomegaly : Organomégalie, l’augmentation et l’agrandissement anormal du

volume des organes.

• « E »ndocrinopathy : Endocrinopathie : différentes maladies endocriniennes.

• « M »onoclonal protein : Dysglobulinémie monoclonale, définie par la présence d'une

immunoglobuline monoclonale en excès.

• « S »kin changes : Anomalie cutanée

• Avec souvent des lésions osseuses ostéocondensantes

Le POEMS syndrome pose un problème diagnostique, surtout avec une

polyneuropathie inflammatoire chronique démyélinisante (CIDP) car le maitre symptôme est

une polyneuropathie périphérique ayant les caractéristiques d'une CIDP (Cette

polyneuropathie, sensitivomotrice, diffuse et progressive). Ceci qui peut retarder la prise en

charge d’où le risque des morbidités (les séquelles neurologiques)

La prise en charge dépend de l'extension de la maladie. Si elle est peu développée, la

chirurgie et l'exérèse du plasmocytome suivie d’une radiothérapie sont préconisées. Si la

maladie est plus diffuse on propose une corticothérapie, une chimiothérapie à base d’alkylants

voir une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques après une chimiothérapie intensive

d’induction.

8. Critères pronostiques :

La durée médiane de survie globale pour le MM est de 3 à 4 ans. Néanmoins,

l’évolution de la maladie est très variable d’un patient à l’autre, avec une survie allant de

moins de 6 mois à plus de 10 ans. Cette variabilité est due à l’hétérogénéité de la pathologie,

de la biologie des cellules myélomateuses ainsi qu’aux multiples facteurs associés à l’hôte.

La connaissance et la recherche des facteurs pronostiques liés au patient et à la tumeur

est indispensable pour prédire l’évolution de la maladie, identifier les patients à risque et

optimiser leur prise en charge.

57

8.1.Les facteurs pronostiques individuels :

Les facteurs affectant le pronostic du MM sont liés à l’hôte (un âge élevé et un indice de

performance supérieur à 2 sont de mauvais pronostic) et à la maladie elle-même (masse

tumorale, propriétés intrinsèques des cellules myélomateuses).

� L’importance de la masse tumorale :

Une calcémie élevée, des lésions osseuses lytiques étendues, une plasmocytose

médullaire importante sont corrélés avec un mauvais pronostic.

La β 2m sérique, paramètre facilement disponible et reproductible, s’est révélée être, un

important facteur pronostique au diagnostic de la maladie. La β2m est exprimée à la surface

des plasmocytes malins et est relarguée dans le sérum par clivage protéolytique. Ainsi, plus la

masse tumorale augmente, plus le taux de β2m sérique est élevé.

Enfin, beaucoup plus récemment, il a été montré que le dosage des CLL sériques avait

une valeur pronostique majeure dans quasiment toutes les pathologies plasmocytaires, dont la

MGUS, le SMM et le MM (61*)

En outre, la mise en évidence d’anomalies moléculaires comme les mutations de rasest

associée à une forte masse tumorale et constitue un facteur pronostique péjoratif.

� La malignité intrinsèque :

Une CRP élevée (reflet de l’IL-6 endogène), une albuminémie basse ou des LDH

élevées sont associées à un mauvais pronostic dans le MM.

Le type d’Ig monoclonale a également un impact sur l’évolution de la maladie. Il

semblerait que certains sous-types de MM soient de plus mauvais pronostic : MM à IgD, IgA

ou à chaînes légères (λ plutôt que κ).

En ce qui concerne la morphologie des cellules myélomateuses, aucune valeur

pronostique n’a pu être attribuée aux modifications cytoplasmiques (62*)

En revanche, plusieurs études ont montré que les modifications nucléaires observées au

myélogramme (anisocytose avec noyau de grande taille, présence de nucléole, chromatine

immature) sont liées au pronostic de la maladie. (63*)

Sur le plan cytogénétique, la ploïdie a un impact significatif sur le pronostic :

l’hyperdiploïdie est favorable et à l’inverse l’hypodiploïdie est un facteur défavorable. (64*)

58

L’impact pronostique des translocations IgH (locus 14q32) sur la survie est discuté et

hétérogène. Les translocations t(4;14) et t(14;16) sont associées avec un mauvais pronostic

alors que t(11;14) serait corrélée à une meilleure survie (64*).

Les trois anomalies cytogénétiques couramment recherchées dans le MM, del13, t(4;14) et

del17p, sont des éléments de mauvais pronostic (65*)

La chimiosensibilité de la tumeur constitue également un indicateur

pronostique.

8.2.Les classifications pronostiques :

Ainsi, depuis les années 1960, de nombreuses études ont identifié divers paramètres

cliniques et biologiques qui prédisent de façon indépendante la durée de survie dans le MM.

Le dosage de la β2m sérique est sans doute l’un des paramètres pronostiques les plus

importants dans le MM. Néanmoins, il ne reflète pas l’ensemble des caractéristiques de la

maladie, mais essentiellement la masse tumorale et les répercussions rénales.

Des combinaisons des différents facteurs pronostiques ont été suggérées, afin d’établir des

systèmes simples et reproductibles permettant de classer les patients atteints de MM en

fonction de leur pronostic.

8.2.1.La classification d Durie et Salmon

La classification de Durie et Salmon a été développée en 1975 comme moyen fiable,

simple et pratique d’apprécier la masse tumorale dans le MM. Elle est basée sur des critères

cliniques (évaluation radiologique des lésions osseuses) et des paramètres biologiques

courants (le taux d’Hb, taux sérique ou urinaire de la protéine, la calcémie et la

créatininémie).

Les patients sont ainsi classés en trois catégories selon l’importance de la masse

tumorale, et la fonction rénale définit des sous-groupes à faible ou haut risque

59

Tableau II : classification pronostique SALMON-DURIE

Les critères

Masse tumorale mesurée

(cellules myélomateuses en

milliads/m2)

Stade I

Tous les critères suivants :

-Hb >10 g/dL

-Calcémie normale

-Radios osseuses normales ou une seule lésion

-Taux de production de la protéine monoclonale faible :

(IgG < 50 g/L, IgA < 30 g/L, PBJ < 4 g/24h)

0,6.102/m

2

Stade II

Ni stade I, ni stade II 0,6 à 1,2.10

2 /m

2

Stade III

Un ou plusieurs des critères suivants :

-Hb <8,5 g/dL

-Calcémie > 12 mg/dL

-Lésions osseuses étendues (échelle 3)

-Taux de production de la protéine monoclonale élevé :

(IgG > 70 g/L, IgA > 50 g/L, PBJ > 12 g/24h)

> 1,2. 102/m

2

Sous-Classification Aou B

A : définit une fonction rénale préservée (créatininémie < 177µmol/l , soit 20 mg/L)

B : définit une insuffisance rénale (créatininémie > 177µmol/l, soit 20 mg/L)

Cette classification a été largement adoptée comme système de classification standard

du MM. Cependant, elle présente plusieurs points faibles, notamment une détermination

imprécise et subjective des lésions osseuses. De plus, sa valeur pronostique est finalement

60

inférieure à celle de la β2m et des anomalies cytogénétiques. Elle n’est plus utilisée à ce jour

que lorsque l’on se rapporte aux séries « historiques » publiées dans la littérature.

Une mise à jour de cette classification a été proposée en 2005 par l’INTERNATIONAL

MYELOMA FOUNDATION. Elle se nommeSALMON DURIE et PLUS. En plus des

critères classiques, cette classification propose d’utiliser les techniques d’imagerie moderne

telles que le scanner, la TEP/CT au [18F] -FDG ou l’IRM de la colonne vertébrale pour

apprécier les lésions osseuses.

8.2.2.International Staging System (ISS)

Un nouvel indice international de valeur pronostique : l’International Staging System

(ISS) a été basé sur la combinaison de deux paramètres biologiques prédictifs de la durée de

survie, sont évaluables de façon simple et reproductible et facilement disponibles : la β2-

microglobulinémie et l’albuminémie. Cette classification permet de mieux classer les

patients dans différentes catégories et de sélectionner le traitement optimal. Elle en résulte en

trois stades.

Tableau III : classification pronostique ISS

Stade I

Stade II Stade III

Les critères

beta2-microglobuline

< 3,5 mg/l et albumine

> 35 g/dl

beta2-microglobuline<

3,5 mg/l

et albumine < 35 g/dl

ou

3,5 mg/l < beta2-

microglobuline< 5,5

mg/l

beta2-microglobuline

≥ 5,5 mg/l

La survie médiane 62 mois

44 mois 29 mois

Cette nouvelle classification a été validée et son utilisation est aujourd’hui

recommandée pour l’évaluation du pronostic dans le MM, selon les critères de consensus

internationaux (66*)

61

Néanmoins, plusieurs inconvénients limitent son utilisation. En effet, l’ISS n’intègre

pas la cytogénétique et n’a pas été validé dans le contexte des nouvelles thérapeutiques.

Notons aussi que le stade ISS III est un groupe hétérogène de patients qui n’ont en commun

que l’élévation de la β2m sérique, ce qui peut être lié une masse tumorale importante comme

à une insuffisance rénale.

Sur la base de ces données, les groupes d’étude du MM comme l’IMWG cherchent à

développer un système de classification plus raffiné que l’ISS pour identifier ; parmi les

patients ayant un mauvais pronostic ; ceux à « haut risque ». En fait, en 2015 ; l’IMWG a

proposé une version révisée de ISS en y incorporant le taux LDH et la présence d’anomalies

cytogénétiques de haut risque : del17p, t(4,14), et/ou t(14,16), on regrette que la del1p32 ne

soit pas prise en compte alors que la t(14,16) dont la valeur pc n’est pas confirmée….

permettrait d’améliorer la prédiction de la survie dans chaque catégorie de l’ISS : c’est ISS

révisé (ISS-R) :

Tableau IV : classification pronostique ISS-R

Stade 1 -Albuminémie ≥35g/l

-Et, b2-microglobuline 3,5mg/l

-Et, absence d’anomalies cytogénétique de haut risque

-Et, le taux normal de LDH

Stade 2 Ni stade 1 ni stade 3

Stade 3 -B2-microglobilune >5,5mg/l

-Et, présence d’anomalie cytogénétique de haut risque : t(4,14),

t(14,16), ou del17p ou élévation LDH

Il existe d’autres facteurs pronostiques tels que l’anémie, taux de CRP ou le taux de LDH.

8.2.3.Classifications morphologiques :

Plusieurs classifications basées sur les caractéristiques morphologiques ont été

rapportées dans les années 1990. Elles identifient des sous-groupes de MM en fonction du

degré de maturation des cellules plasmocytaires et les relient à la durée de survie. (67*)

62

Le sous-groupe plasmoblastique (défini par la présence d’au moins 2% de

plasmoblastes) est de plus mauvais pronostique, avec la survie la plus courte (67*). La

morphologie plasmoblastique est en effet associée à une maladie plus avancée et plus

agressive.

En outre, les particularités morphologiques des cellules myélomateuses pourraient

refléter la présence d’anomalies cytogénétiques critiques dans le MM, comme certaines

faisant intervenir le locus IgH. (68*)

Cependant, malgré de nombreuses publications sur la valeur pronostique de la

morphologie plasmoblastique, la définition de cette entité reste subjective, sa reproductibilité

faible et sa signification assez mal établie.

Les classifications morphologiques proposées ne permettent l’identification que d’une petite

proportion de patients de mauvais pronostic. Leur mise en œuvre en pratique est restée très

limitée, et aujourd’hui elles ne sont plus utilisées.

8.2.4.Classification cytogénétique et moléculaire :

Bien que l’application pratique de la cytogénétique soit handicapée par un manque de

standardisation des techniques, des coûts élevés et une disponibilité restreinte aux centres de

référence dans le cadre de protocoles de recherche, de plus en plus de données sont

disponibles dans ce domaine et ont été très étudiées au cours de ces dernières années.

Elles ont permis de différencier plusieurs sous-groupes pronostiques de MM.

Une première classification génétique, basée sur la ploïdie, identifie grossièrement

une catégorie de patients avec un pronostic favorable (hyperdiploïdes) et une catégorie de

patients avec un pronostic défavorable (non hyperdiploïdes) (69*)

De plus, on peut retrouver des anomalies structurales sous forme de translocations

concernant de nombreux chromosomes et de nombreux locus sur le bras court ou long d’un

chromosome, les plus remarquables font intervenir le chromosome 14, et plus

particulièrement le locus 14q32 des chaînes lourdes des Ig (IgH).

Barille-Nion et alont proposé une classification moléculaire du MM, appelée «TC »

car basée sur les Translocations IgH et l’expression de Cycline D (70*). Cette classification

63

identifie cinq groupes moléculaires de MM, avec des implications pronostiques et

thérapeutiques importantes.

Elle reste cependant à valider par d’autres études…

9.La prise en charge thérapeutique :

9.1.Les objectifs thérapeutiques :

Malgré des gros progrès thérapeutiques, le MM reste toujours une maladie incurable;

avec une évolution émaillée des complications graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital,

notamment infectieuses et rénales ; dont les principaux objectifs thérapeutiques, nous citons :

� Obtention d’une rémission prolongée et améliorer le pronostic.

� Améliorer le confort et la qualité de vie (complications osseuses)

� Eviter les complications infectieuses (vaccination antipnemococcique)

� Limiter la toxicité du traitement [sujets >65 ans +++]

Etant donné que la survie du MM est corrélée au degré de réduction tumorale, l’objectif

essentiel des nouvelles stratégies thérapeutiques est l’obtention de réponses complètes (RC)

avec disparition de l’immunoglobuline circulante et la normalisation cytologique de la moelle

osseuse ; ou de très bonnes réponses partielles (TBRP) ; ce qui donne un réel avantage de

survie.

9.2.Les moyens thérapeutiques :

Le traitement du MM a connu une évolution majeure au niveau de ses deux volets

thérapeutiques :

Le volet du traitement spécifique d’abord par l’introduction des alkylants, la greffe de M.O et

de deux nouvelles classes médicamenteuses : Inhibiteur du protéasome et les Imids

(immunmodulateur)

Le volet symptomatique avec l’introduction des biphosphonates qui ont permis une meilleure

qualité de vie et le traitement de certaines complications.

64

9.2.1.Le traitement spécifique antitumoral :

9.2.1.1.La chimiothérapie :

- Le Melphalan© ou Alkeran© (1969) (M)

Le Melphalan© est le produit le plus utilisé en monothérapie et le plus facile à manier,

c’est une molécule essentielle dans la prise en charge du MM que ce soit à dose intensive chez

le sujet jeune ou à faible doses et en association chez le sujet âgé.

Chez le sujet âgé, c’est l’association Melphalan-prednisone proposée en 1969 par Alexanian

(protocole «Alexanian»), reste le traitement conventionnel de référence auquel toute autre

proposition thérapeutique doit être comparée.

Le protocole classique consiste en : Melphalan© = 0.25 mg/Kg/j et le prednisone = 2 mg/Kg/j

pendant 4 jours, toutes les 6 semaines, quoi que différents dosages aient été utilisés. En cas de

bonne réponse, ce traitement est poursuivi 4 à 6 mois jusqu’à obtenir une stabilisation du taux

sérique du composant monoclonal. (75*)

- Le cyclophosphamide ou Endoxan©. :(C)

L’Endoxan© a également été utilisé de longue date dans le traitement du MM, en

traitement d’induction ou en progression, initialement en traitement continu par voie orale à la

posologie de 3-4 mg/Kg/j pendant 4 mois ensuite 1-2mg/kg/j, il est actuellement employé en

traitement par voie intraveineuse en discontinu sur la base de 600 mg/m2 toutes les 3 à 6

semaines. (76*)

Plusieurs études ont montré que le Melphalan© et le cylophosphamide par voie orale

avaient la même efficacité. Dans ce sens un essai thérapeutique du médical Research Council

[77*] : a obtenu des résultats comparables avec l’association MP et cylophosphamide par voie

intraveineuse

L’absence de résistance croisée entre les 2 agents alkylants permet de recourir au

cylophosphamide après l’échec du Melphalan© [78*].

Les effets secondaires des alkylants sont représentés par la toxicité hématologique surtout la

neutropénie et les infections surtout les cystites

65

- Les glucocorticoïdes :

Les glucocorticoïdes ont été fréquemment et très tôt utilisés dans le MM, seuls ou

associés à des drogues cytotoxiques. Ils entraînent une apoptose, modifient le cycle cellulaire

des cellules malignes et s’opposent aux effets de l’IL-6.

A fortes doses, les glucocorticoïdes induisent une réponse rapide, une cytoréduction

tumorale importante et constituent, seuls ou associé à la vincristine et l’adriamycine, la base

du traitement (qui est efficace dans 25%) des formes réfractaires et les patients en rechute.

Dans ces cas (VAD) la médiane de survie est de 4 à 14 mois [79*].

Les glucocorticoïdes à des doses conventionnelles (<1 mg/kg/j) de prednisone n’améliorent

pas la survie des patients. La durée de la réponse induite par la prednisone est

significativement plus courte que celle induite par un agent alkylant ou l’association de

prednisone avec un agent alkylant (Melphalan seul ou avec polychimiothérapie) (80*)

Le glucocorticoïde le plus performent à part la prednisone est la dexaméthasone dont

plusieurs posologies ont été proposées, mais la plus récente est celle de 20mg/m2 chaque

matin de j1 à j4, de j9 à j12 puis de j17 à j21 (cycle répété après intervalle de 2 semaines)

(80*)

La dexaméthasone est très active pour induire une réponse objective dans le MM

réfractaire (taux de réponse est de 25%) et le MM en rechute (taux de réponse est de 21%),

avec une médiane de survie variant entre 4 et 14 mois [80*].

Le pourcentage d’effet secondaire comme les hémorragies gastriques et les infections

sévères atteint 50%. Cependant sa toxicité hématologique demeure peu fréquente, ce qui

permet l’intensification de la chimiothérapie en cas de rechute. En cas de protocole VAD, la

toxicité hématologique de la vincristine constitue un facteur limitant (78* ; 80*)

- Anthracyclines : (A)

La doxorubicine reste utilisée en association dans certains régimes de rattrapage. (81*)

- La polychimiothérapie :

Depuis l’introduction de l’association MP il y a plus de 20 ans par Alexanian, de

nombreuses tentatives ont été faites pour améliorer son efficacité par des associations à de

nouvelles drogues [79*]. Ces différents protocoles ont en commun une toxicité hématologique

66

accrue, des contraintes de réalisation ne permettant pas leur emploi à domicile en plus de leur

coût élevé, de leur mauvaise tolérance et autres effets secondaire

Le tableau suivant résumant les différents protocoles de la chimiothérapie.

Tableau V : les différents protocoles de la chimiothérapie

Chimiothérapie

Doses Administration

Durée Intervalle entre les cycles en semaines

VMCP Vincristine Melphalan Cylophosphamide Prednisone

1-1.5mg 5-6mg/m2 110-130 mg/m2 40-60 mg/m2

Iv Po Po Po

J1 J1-J4 J1-J4 J1-J4 3 à 4

3 à 4

VBMCP (M2) Vincristine BCNU Melphalan Cylophosphamide Prednisone

0.03 mg/kg 0.50mg/kg 0.25mg/m2 10mg/m2 1mg/kg puis 0.5 mg/kg

Iv Po Iv Iv Po

J1 J1-J4 J1 J1 J1-J4 J1-J4

5

VBAP Vincristine BCNU Adriamycine Prednisone

1-1.15 mg 25-40mg/m2 25-30mg/m2 60mg/m2

Iv Iv Iv Po

J1 J1 J1 J1-J4

5

ABCM Adriamycine BCNU Melphalan Cylophosphamide

30 mg/m2 30 mg/m2 100mg/m2 6mg/m2

Iv Iv Po Po

J1 J1 J22-J25 J22-J25

6

VAD Vincristine Adriamycine Soludécadron

0.4 mg 9mg/m2 40mg

Voie iv continu iv

J1-J4 J1-J4 J1-J4

3

VAMP Vincristine Adriamycine Methylprednisolone

0.4 mg 9mg/m2 1 g/m2

iv

J1-J4 J1-J4 J1-J5

3

Le protocole VAD est le premier protocole agressif dans le traitement de MM

réfractaire ou en rechute. Il associe vincristine, doxorubicine et dexaméthosone administrées

67

selon un schéma séquentiel (40mg de dexaméthosone J1 à J4, J9 à J12 et J17 à J21 de chaque

cycle).

La fréquence des effets secondaires, en particulier des infections bactériennes, virales (herpès,

cytomégalovirus) et candidosiques, constitue un facteur limitant de ce protocole (76*, 80*).

Cependant, malgré ces traitements, la médiane de survie reste d’environ 1 an même

s’ils sont associés à une corticothérapie par la dexaméthasone à forte dose (79*)

-L’interféron alpha.

En raison de ses propriétés antivirales, antiprolifératives et immunmodulatrices,

l’interféron alpha recombinant produit par génie génétique a permis, depuis une dizaine

d’années, de réaliser de nombreux essais thérapeutiques en matière de myélome multiple

(82*)

L’INF α peut diminuer la production du composant monoclonal et/ou avoir une action

antitumorale par effet cytotoxique direct et ou inhiber certains facteurs de croissance comme

l’IL-6 (83*)

De nombreuses études menées ces dernières années présument qu’il existe 2

indications de l’INF α :

- Le traitement d’entretien des réponses induites par la chimiothérapie conventionnelle et

l’association à la chimiothérapie dans le traitement initial [82*].

- Le traitement d’induction : utilisé seul l’INF α est actif chez environ 20% des patients, il n’y

a pas de relation effet dose, mais les recherches sont tournées d’avantage vers des associations

d’INF α et de chimiothérapie :

- Soit emploi séquentiel de Melphalan, de corticoïdes et d’INF naturel ou INF recombinant.

- Soit avec des polychimiothérapies (VMCP, VBCMP, VMCP/VBAP)

L’emploi de l’INF α peut être limité à cause de son coût élevé et de ses effets

secondaires mineurs comme la fièvre et la myalgie et majeurs comme la toxicité

hématologique, l’amaigrissement, l’atteinte articulaire, cutanée, les troubles psychiques,

cardiaques et neurologiques chez le sujet âgé.

68

- La chimiothérapie à forte doses (traitement intensif et autogreffe) (1983):

Depuis l’introduction du Melphalan, peu de progrès ont été faits dans le MM. Les

mono ou poly chimiothérapie classiques ne permettent que très rarement d’obtenir une

rémission complète avec une médiane de survie de 2 à 3 ans [84*].

Même les espoirs fondés sur l’INF α ont été déçus. La solution envisagée a été l’augmentation

des doses des drogues connues, tout particulièrement du Melphalan suivis d’une greffe.

Pour la plupart des auteurs, le traitement intensif est réservé aux malades les plus

jeunes (de moins de 60 ans) ayant un MM évolutif [85*].

Les fortes doses de Melphalan entrainent une aplasie médullaire profonde et prolongée

responsable de mortalité élevée. L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétique GM-

CSF ou G-CSF a permis de raccourcir la durée de la neutropénie.(86*)

Barlogie et al ont rapporté successivement en 1986-1987 les premiers cas de traitement

intensif avec autogreffe de moelle pour MM traité par Melphalan seul, puis Melphalan en

association à une irradiation corporelle totale [87*].

Il existe 3 types des greffes :

-Allogreffe de moelle : L’allogreffe de moelle ne peut être raisonnablement envisagée que chez les malades les plus jeunes (<50 ans) ayant un donneur familial HLA identique, car la morbidité et la mortalité liées à la réaction du greffon contre l’hôte augmentent avec l’âge [88*]. -Autogreffe de cellules souches de moelle : l’autogreffe de cellules souches de moelle pose le problème de la réinjection au malade des cellules tumorales. De façon à minimiser ce risque, le greffon médullaire est prélevé au cours d’une période de rémission de la maladie, après plusieurs cures de chimiothérapie classique lorsque la plasmocytose médullaire a pu être réduite à 30% ou moins. La nécessité de cette purge in vivo limite le nombre de malades susceptibles d’accéder à la greffe [89*]. - Autogreffe de cellules souches périphériques : l’autogreffe de cellules souches périphériques utilise des cellules souches hématopoïétiques prélevées dans le sang par cytaphérèse. Cette technique parait avoir des avantages à la fois théoriques et pratiques par rapport aux greffes médullaires [90*], permettant une reconstitution hématopoïétique rapide avec des durées d’aplasie post greffe réduite. L’administration post-greffe de doses modérées d’interféron α pourrait retarder la survenue de la rechute.

69

↔ Au total, dans l’état actuel de connaissances, il semblerait que l’intensification

thérapeutique avec autogreffe soit supérieure à la chimiothérapie conventionnelle, notamment

pour les patients de moins de 60 ans (90*).

Pour améliorer les résultats de l’intensification thérapeutique, plusieurs possibilités

sont actuellement explorés : l’utilisation de double intensification thérapeutique,

l’amélioration du conditionnement avant l’autogreffe, l’amélioration de la qualité du

greffon réinjecté, l’entretien de la réponse par un traitement immunmodulateur et

l’utilisation de cures répétées de chimiothérapie semi intensive. (90*)

9.2.1.2.Les immunomodulateurs :

-La thalidomide :

Cette substance a été développée dans les années 1950 pour ses propriétés sédatives, et

c'est en 1962 qu'elle a été retirée du marché après la constatation de ses effets tératogènes

(phocomélie) (91*). La découverte de son efficacité dans le traitement de la lèpre a conduit à

la poursuite de son utilisation sous l'égide de l'OMS.

La mise en évidence de l'activité antiangiogène de la thalidomide [92*] constituera le

rationnel de son utilisation dans le traitement du MM.

De nombreuses données in vitro montrent un effet direct sur les cellules

myélomateuses, une inhibition des interactions entre le stroma médullaire et les plasmocytes

tumoraux, une diminution de la synthèse par ce stroma médullaire de facteur angiogénique de

type VEGF, ou de facteurs de croissance de la lignée plasmocytaire tumorale de type IL-6,

TNFα ou IL1β ;enfin, la thalidomide serait capable de stimuler l'immunité cellulaire résiduelle

du patient avec augmentation de la synthèse d'IL-2 et d'interféronγ.

Les effets indésirables immédiats classiquement rencontrés sont la fatigue, la

constipation, les rashs cutanés et la bradycardie. La toxicité neurologique périphérique

axonale sensitive est cumulative, elle nécessite un suivi clinique voire électromyographique

régulier et peut justifier un arrêt de traitement. Les complications thromboemboliques liées à

la thalidomide augmentent en cas d'utilisation en association à la dexaméthasone.

70

-Lénalidomide (Révlimid*) :

Plusieurs analogues de la thalidomide ont été testés pour leur activité antitumour

necrosis factor α (TNFα) induisant une immunomodulation et un effet anticancéreux le tout

assorti d'une réduction de la toxicité habituelle notamment neurologique. Le lénalidomide

(CC-5013, Revlimid®) est un analogue structural de la thalidomide de troisième génération

avec un profil d'action similaire actuellement développé dans le traitement du myélome

multiple et des syndromes myélodysplasiques [93*]. Son activité in vitro est rapportée de 10 à

50 000 fois supérieure à celle de la thalidomide tant en toxicité directe proapoptotique sur les

cellules myélomateuses, qu'en réduction de production de cytokines proinflammatoires, qu'en

stimulation des lymphocytes T et Natural-killer [94*]. À l'instar de la thalidomide, le

lénalidomide présente un effet synergique en association avec les glucocorticoïdes, les agents

alkylants ou le bortézomib.

Le profil de toxicité de cette nouvelle molécule est lui bien différent de la thalidomide.

Il n'est pas tératogène chez l'animal, ne provoque pas de toxicité patente neurologique centrale

ou périphérique ni de constipation. Il possède en revanche une toxicité hématologique non

négligeable(93* ; 94*).

La dose maximale tolérée était de 25 mg/j, la toxicité limitante observée à 50 mg/j étant la

myélosuppression.

9.2.1.3.Inhibiteur de protéasome :

- Le bortézomib (Velcade ®).

La voie dite « ubiquitine–protéasome » est une cible thérapeutique de choix

particulièrement dans le myélome.

Le bortézomib (Velcade®) : le chef du fil d'une nouvelle classe médicamenteuse, celle

des inhibiteurs du protéasome, réduit la prolifération ainsi que la survie des cellules malignes

en bloquant leur progression dans le cycle et en régulant négativement l'expression

d'inhibiteurs d'apoptose (95*). Il s'agit d'un inhibiteur spécifique réversible d'un seul site

catalytique du protéasome. Cette inhibition entraîne également une diminution des capacités

d'adhésion des cellules myélomateuses, une diminution des capacités de réparation de l'ADN

71

accompagné d'une potentielle restauration de la sensibilité aux agents dégradant l'ADN ainsi

qu'un effet antiangiogénique (96* ; 97*)

L'étude CREST a comparé deux posologies de bortézomib (1,3 et 1 mg/m2)

administrée selon le schéma habituel (j1, j4, j8, j11 avec reprise à j21). Il est rapporté une

efficacité seulement légèrement inférieure mais assortie d'une diminution de toxicité ; avec la

posologie réduite ; confirmant la validité d'une poursuite de traitement avec adaptation de

posologie en cas de mauvaise tolérance [98*].

La toxicité la plus invalidante est la neuropathie périphérique habituellement sensitive

et douloureuse. Toutefois, dans deux tiers des cas, il est constaté une récupération à distance

du traitement. Une adaptation rapide du traitement doit être réalisée dès l'apparition des

premiers symptômes évocateurs de neuropathie.

Par ailleurs, le bortézomib est parfaitement utilisable en cas d'insuffisance rénale

sévère ou de dialyse avec des taux de réponse et une toxicité équivalente aux situations de

fonction rénale normale (99*)

9.2.1.4.Radiothérapie

Longtemps considérée comme simple adjuvant dans le traitement des douleurs, la

radiothérapie est pourtant connue comme active sur les plasmocytes tumoraux. L’efficacité

sur le plasmocytome solitaire en est une preuve (100*).

C’est sous forme d’irradiation corporelle totale en dose unique ou fractionnée que la

radiothérapie apparait efficace en matière de MM. Ce schéma fait actuellement partie de la

plupart des protocoles de conditionnement de greffe, avant la réinjection des cellules souches

hématopoïétiques (101*).

Au total, la radiothérapie à double rôles, l’un antalgique et l’autre dans le conditionnement

prégreffe.

72

9.2.1.5.Autres traitements :

-les inhibiteurs de flux :

La résistance de cellules tumorales est en partie sous le contrôle de facteurs

génétiques. Les inhibiteurs calciques tels que le verapamil, peuvent inhiber les effets de

certains de ces facteurs et ainsi déterminer la réversibilité de la chimiorésistance observée.

Mais les doses nécessaires pour obtenir cet effet imposent une surveillance en milieu

spécialisé (100-102*)

- Les anticorps anti IL6. :

Leur utilisation a permis de contrôler de façon transitoire la progression duMM chez les

patients multirésistants et aussi de confirmer le rôle important de l’IL-6 dans le

développement du MM.

En effet, l’injection de ces anticorps a permis de bloquer complètement la prolifération

tumorale in vivo et de ralentir la progression de la maladie. D’autres parts la sécrétion de la

CRP a été aussi bloquée. Cet essai clinique anti-IL-6 pratiqué en phase terminale de la

maladie est très encouragent quant au développement des thérapeutiques anti-IL-6 dans le

MM (anti-IL-6, anti-récepteur Il-6, IL-6 recombinante mutée ou couplée à une toxine) (103*).

- Interféron gamma. :

C’est un modulateur de la réponse biologique dont l’expertise reste incomplète. Il inhibe à

la fois la prolifération des cellules myélomateuses et la résorption osseuse. (99*)

- La vaccination anti –idiotype associée à l’administration de GM-CSF

Les structures idiotypiques des immunoglobulines fixées à la surface des cellules

myélomateuses peuvent être considérées comme des antigènes spécifiques de la tumeur. Des

réactions immunitaires humorales et cellulaires dirigées contre ces idiotypes ont été en

évidence chez des malades myélomateux. Une vaccination anti-idiotype associée à

l’administration de GM-CSF a permis d’induire une réponse lymphocytaire T spécifique.

Ce type de traitement pourrait être particulièrement bénéfique en cas de charge tumorale

faible (104*).

73

- Le gène antisens BCL-2 :

Au cours de MM, la multirésistance des cellules myélomateuses à la chimiothérapie est

due à une protéine antiapoptose Bcl-2 (Bcl-2 rend la cellule résistante à l’apoptose induite par

les médicaments).

Les traitements capables de réduire la concentration de BCL-2 dans les cellules

myélomateuses in vivo, comme le gène antisens Bcl-2, pourraient permettre de rendre la

prolifération maligne chimiosensible, et de trouver des applications en thérapeutique (105*).

9.2.2.Le traitement symptomatique :

9.2.2.1.Le traitement des lésions osseuses :

� Traitement des douleurs osseuses :

Le traitement antalgique éventuellement morphinique doit être prescrit.

Laradiothérapie à vissé antalgique peut parfois être utile.

L’utilisation de biphosphonates constitue un progrès indéniable dans le traitement

des douleurs et lésions osseuses par leur puissant effet inhibiteur de la résorption

ostéoclastique. Les biphosphonates sont des analogues du pyrophosphate qui inhibent in vitro

la croissance et la dissolution des cristaux d’hydroxyapatite (106*).

Les biphosphonates sont des molécules capables de se fixer sur les os endommagés

des patients atteints de myélome. Cette fixation inhibe la résorption osseuse, participant par là

même à la cicatrisation et à la réparation osseuse.

74

Figure 14:Fonctionnement du Pamidronate (107*)

Une étude randomisée utilisant le pamidronate (Arédia®) a montré que le produit

bénéficiait tout particulièrement aux patients répondeurs au traitement spécifique du

myélome.

D’autres bisphosphonates sont désormais disponibles, dont le clodronate, une

formulation orale utilisée en Europe pour le traitement du myélome, et l’acidezoledronique

(Zometa®), approuvé par les États-Unis et l’Europe pour le traitement de l’hypercalcémie et

des lésions osseuses, et plusieurs autres nouveaux bisphosphonates sont en phase d’essai

clinique,Des recommandations ont été publiées par l’ASCO en 2007 [109*] : Chez les patients ayant

un MM et des lésions lytiques ou une fracture vertébrale, une perfusion de 90 mg de Pamidronate (en

deux heures minimum) ou de 4mg d’acide Zolédronique (en 15 minutes au moins) est recommandée

toutes les trois ou quatre semaines. Le Clodronate est une alternative, par voie orale ou intraveineuse.

Les Biphosphonates sont indiqués en cas de : (110*)

75

- Lésions ostéolytiques./ Fractures pathologiques.

- Compression médullaire / Ostéopénie.

- En urgence en cas d’hypercalcémie sévère.

Deux nouveaux problèmes ont fait leur apparition suite à un traitement de longue durée au

bisphosphonate : une toxicité rénale et des nécroses mandibulaires.

La fonction rénale dot être sérieusement surveillée (en particulier la créatinine sérique

avant chaque dose de traitement), notamment avec le Zometa®. Si la créatinine sérique

augmente de 0,5- 1,0 mg/dL, le dosage d’Aredia® ou de Zometa® doit être corrigé. Pour le

Zometa®, il est recommandé d’allonger l’infusion de 15 minutes à 30-45 minutes, ce qui

réduit les risques d’insuffisance rénale.

La clinique Mayo a publié un consensus pour l’utilisation des bisphosphonates pour le

myélome multiple en août 2006, qui indique : « Le Pamidronate doit être préféré à l’acide

zolédronique jusqu’à la publication de nouvelles données sur les risques de complications

(nécrose mandibulaire) .

Les recommandations de l’ASCO dans la prévention de l’ONM secondaire aux

Biphosphonates sont : (108*)

- Un examen et des soins dentaires avant de démarrer les Biphosphonates.

- Le traitement des infections orales actives et des sites à risque élevé d’infection.

- L’hygiène bucco-dentaire stricte en évitant les soins dentaires invasifs.

Un effet anti-tumoral est également attribué aux bisphosphonates par le biais de différents

mécanismes : modulation de molécules d’adhésion, induction de l’apoptose et expansion de

lymphocytes T cytotoxiques.

76

(IMWG) recommande l’arrêt de l’utilisation des bisphosphonates après deux ans de traitement

pour les patients en phase de réponse complète et/ou de plateau. Pour les patients avec une

maladie active et sans réponse après deux ans, une diminution du traitement peut être

envisagée. (111*)

� Thérapies ciblées de la maladie osseuse :

Il existe de nouvelles perspectives thérapeutiques ciblant les facteurs moléculaires

impliqués dans le remodelage osseux.

Anti-RANKL: Denosumab (Prolia) (113*)

Il permet la réduction soutenue des marqueurs de résorption osseuse, et l’augmentation

des marqueurs de formation. Il a également un effet antalgique.

Anti-Dickoppf1 (DKK1)

Le blocage du DKK1 semble avoir un effet anabolique sur l’os.

Anti-activin 1 [114*]

Ce traitement semble stimuler la différenciation ostéoblastique, améliorer la densité

osseuse et réduire le développement des cellules mésenchymateuses.

Action des agents antimyélomateux sur la maladie osseuse :( 115*)

Le Bortezomib semble avoir une action sur le remodelage osseux en diminuant la sécrétion

du RANKL et du DKK1 permettant ainsi l’inhibition des ostéoclastes et la stimulation des

ostéoblastes.

Le Lenalidomide semble diminuer le ratio RANKL/OPG et ainsi la résorption osseuse sera

diminuée.

77

� Hypercalcémie :

Le traitement de l’hypercalcémie fait appel à la réhydratation avec alcalinisation,

l’utilisation des corticoïdes et des biphosphonates qui ont montré leur efficacité dans les

hypercalcémies. (112*)

� Traitement des compressions médullaires.

La laminectomie réalisée en urgence couplée ou non à une irradiation permettra parfois la

récupération neurologique.

Les biphosphonates permettent aussi la réduction de l’incidence des compressions

médullaires (116*)

� Traitement des fractures pathologiques :

Le traitement de la fracture permet une stabilisation osseuse, une réduction de la douleur

causée par la fracture et une restauration de la fonction du membre.

Il repose sur un traitement orthopédique ou un traitement chirurgical dont plusieurs

modalités peuvent être pratiquées notamment : l’enclouage centromédullaire, l’embrochage

centromédullaire, le remplacement prothétique, le vissage, les plaques avec jonction

verrouillées et le comblement par ciment acrylique ou substitut osseux en cas de perte de

substance osseuse. Ainsi le comblement solide des lacunes prévient une seconde fracture

(117*).

9.2.2.2.Traitement de l’insuffisance médullaire

� L’anémie

L’anémie a une composante multifactorielle (l’insuffisance médullaire, insuffisance

rénale, hémodilution) ; fréquente au moment du diagnostic, peut se corriger chez les patients

répondeurs au traitement, mais il n’est pas rare de la voir persister tout au long de l’évolution,

Son traitement se base sur le support transfusionnel chez les patients présentant un taux

d’Hb<7 à 8g/dL et l’érythropoïétine humaine.

L’érythropoïétine (Procrit®) est une hormone naturelle, maintenant disponible sous forme

recombinante. L’érythropoïétine est administrée pour améliorer le taux d’hémoglobine chez

78

les patients avec une anémie persistante. Les injections d’érythropoïétine (40 000 unités par

semaine) peuvent avoir un effet bénéfique spectaculaire chez des patients anémiques, tant sur

le taux d’Hb que sur l’état général du patient.

9.2.2.3.Le traitement des complications :

� Traitement de l’insuffisance rénale

L’objectif est de réduire rapidement et durablement la précipitation tubulaire des CLL.

Pour atteindre cet objectif, il est impératif de corriger les facteurs locaux favorisant la

précipitation des CLL urinaires. Par ailleurs, il est important de stopper la production de CLL,

voire si possible d’épurer les CLL préformées.

- Limiter la précipitation des CLL dans les tubes contournés distaux

Il s’agit de mesures simples qui doivent impérativement être débutées le plus rapidement

possible :

• Hydratation saline par voie veineuse ;

• Alcalinisation des urines par apport de bicarbonates intraveineux ou parvoie orale (eau

de Vichy) ;

• Correction d’une hypercalcémie (bisphosphonates) ;

• limiter tous les médicaments diminuant le débit de filtration glomérulaire (AINS,

IEC/ARA2) ainsi que les produits néphrotoxiques (injection d’iode) ;

• Le furosémide doit être évité (il semble faciliter la précipitation des CLL invitro).

- Épurer les CLL circulantes préformées

Une élimination rapide des CLL plasmatiques par une épuration extrarénale pourrait

permettre une meilleure récupération de la fonction rénale en attendant l’efficacité de la

chimiothérapie. Les échanges plasmatiques ont été proposés dans cette indication mais des

études randomisées n’ont pas mis en évidence d’augmentation de la récupération rénale. Les

membranes de dialyse habituelles ne permettent pas une épuration suffisante des CLL. Une

nouvelle génération de membrane de dialyse dite « protein-leaking » avec de larges pores a

été développée.

79

Des études ont démontré que la membrane Gambro HCO1100 permet de réduire la

concentration des CLL plasmatiques de 35 à 70 % en six heures.

- Stopper la production des CLL par une chimiothérapie

Sans chimiothérapie efficace, l’épuration extrarénale est insuffisante. La

chimiothérapie doit être rapidement efficace et bien tolérée malgré l’insuffisance rénale. Dans

l’idéal, le métabolisme de la molécule utilisée ne doit pas être modifié par l’insuffisance

rénale, évitant ainsi des adaptations complexes des doses et les risques de surdosage.

Depuis 1998, trois nouveaux médicaments ont participé au net allongement de l’espérance

de vie des patients : la thalidomide, le bortézomib (Velcade®) et le lénalidomide

(Revlimid®). Très peu de données sont disponibles concernant l’efficacité de la thalidomide

et du lénalinomide en cas d’insuffisance rénale mais plusieurs publications plaident pour une

toxicité accrue et incitent à diminuer les doses. En revanche, le bortézomib est parfaitement

utilisable sans changement de dose en cas d’insuffisance rénale sévère ou de dialyse, avec des

taux de réponse et une toxicité équivalente aux situations de fonction rénale normale.

� L’infection :

Les infections représentent un problème fréquent et récurrent dans le myélome, requérant

une prise en charge prophylactique et curative adaptée. Le risque infectieux est multifactoriel,

mais principalement lié à l’hypogammaglobulinémie, pouvant justifier l’administration de

gammaglobulines prophylactiques chez certains patients. De même, l’administration de

facteurs de croissance de type G-CSF peut être indiquée en cas de neutropénie.

Une augmentation des incidences de zona a été observée chez certaines populations de

patients avec un myélome (mais pas sur d’autres tumeurs) traités au VELCADE®. Dans ce

cas, il est préférable d’envisager un traitement antiviral prophylactique en complément au

traitement au VELCADE® (119*).

� L’Hyperviscosité ::

Le traitement repose la plasmaphérèse qui améliore également les troubles de l’hémostase

associés (118*)

80

� L’amylose :

Le traitement de l’amylose est difficile. Ce traitement repose sur :

• Un traitement symptomatique des atteintes viscérales.

• La chimiothérapie pour diminuer la sécrétion de l’Ig monoclonale, le Melphalan -

prednisone ou Melphalan-dexaméthasone ; chimiothérapie intensive avec Melphalan

haute dose.

• La colchicine pour inhiber les dépôts amyloïdes (120*)

� L’hyperuricémie :

Elle peut être présente au début du diagnostic du MM ou après la chimiothérapie.

Dans les 2 cas, le traitement nécessite une diurèse alcaline et des inhibiteurs de la

xantine-oxydase (Allopurinol) à la dose de 300 mg/ (121*)

9.3.Les indications thérapeutiques :

Le traitement symptomatique est toujours de mise.

La prise en charge thérapeutique antitumorale d’un MM dépend du caractère

symptomatique ou non de celui-ci, mais également de l’âge du patient et de ses comorbidités.

Toutefois, en raison d’importantes comorbidités chez le patient jeune ou au contraire d’un

excellent état général chez le patient de plus de 65 ans, la pec est liée aussi au stade, aux

facteurs pronostiques (ISS), aux facteurs cytogénétiques, à la fonction rénale et l’acceptation

du patient.

Deux différentes stratégies thérapeutiques s’offrent aux patients: s’agit-il d’un patient

éligible pour une chimiothérapie intensive (HDT) et autogreffe de cellules souches

hématopoïétiques périphériques (ASCT) ou s’agit-il d’un patient non éligible pour une

thérapie intensive.

Les plus importantes phases du traitement sont la thérapie initiale, la greffe de cellules

souches (si éligible), la consolidation /la thérapie d'entretien et le traitement de rechute.

81

9.3.1.Myélome à faible masse tumoral et asymptomatique.

Le myélome asymptomatique (20% des myélomes), généralement de découverte

fortuite, et qui correspond au stade I de la classification de Durie et Salmon. Appelé aussi

myélome « indolent » ou « latent », peut rester stable pendant longtemps.

Ces patients ne relèvent que d’une surveillance clinique, radiologique et biologique

incluant la recherche de douleurs osseuses, de lésions radiologique et sur le plan biologique

des EPP, bilan rénal, Ca++, VS, NFS et moins fréquemment une exploration de la moelle.

Le rythme de la surveillance doit être rapproché au début (la non évolutivité est au

fait le seul critère pour parler d’MM à faible masse tumoral et asymptomatique)

9.3.2.MM symptomatique et évolutif :

C’est principalement l’âge qui déterminera le type de prise en charge

Les patients <55 ans doivent bénéficier dans la mesure du possible d’un traitement intensif.

L’utilisation ultérieure de l’IFN est à discuter en cas d’impossibilité de greffe, le traitement

par poly chimiothérapie reste le traitement de référence.

Chez les patients entre 55 et 65 ans, la greffe de Moelle est responsable de mortalité et de

morbidité importante laissant à la poly chimiothérapie une placede choix avec l’IFN.

Chez les sujets âgés>65ans, la CTH conventionnelle reste le traitement de choix (122*)

� Traitement du myélome du sujet jeune (≤ 65 ans) éligible à la greffe

Le traitement du patient jeune (<65 ans) répond à une logique qui vise à obtenir la

meilleure réponse possible après un court traitement «d’induction» pour pouvoir ensuite

procéder à un traitement intensif «de consolidation» afin de prolonger le plus longtemps

possible la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).

82

Critères d’éligibilité à l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques :

• Classiquement, âge ≤ 65 ans, mais il n’y a pas d’âge limite formel

• Myélome multiple qui nécessite un traitement

• Fraction d’éjection du ventricule gauche ≥ 40%

• Fonction pulmonaire adéquate

• La dialyse n’est pas une contre-indication absolue, mais certains centres la limite pour

des raisons logistiques et de risque infectieux

• Pas d’infection active

• Pas d’autre comorbidité significative limitant la greffe

• Une maladie chimioréfractaire à l’induction ne contre-indique pas l’autogreffe

Grâce à l’ASCT, la chimiothérapie intensive est devenue, à la fin des années 1990, le

traitement de référence des sujets jeunes atteints de MM, sans comorbidité majeure.

(123*,124*)

Le traitement intensif comporte classiquement trois étapes : (125*)

-Une chimiothérapie d’induction ayant comme objectif de réduire la masse tumorale.

-Un recueil des CSH nécessaires pour l’autogreffe.

-Une intensification thérapeutique avec un conditionnement par une chimiothérapie haute

dose.

-Un traitement post-greffe encore controversé visant à renforcer et maintenir la réponse.

La phase d’induction (la thérapie initiale)

En général, le schéma de référence de la chimiothérapie de réduction tumorale estbasé

sur une association d’un corticoïde et d’un alkylant. On procède à des cycles jusqu’à

l’obtention d’une réponse .Parmi les protocoles couramment utilisés au cours des dernières

années dans le traitement du MM nouvellement diagnostiqué sont lénalidomide et

dexaméthasone (Rd), bortezomib, lenalidomide, et la dexaméthasone (VRD), bortézomib, la

83

thalidomide et la dexaméthasone (VTD), et bortezomib, cyclophosphamide, et la

dexaméthasone (VCD)(126*), habituellement pour 3 à 4 cycles.

Dans une étude récente menée par le Southwest Oncology Group (SWOG), la SSP et

la SG étaient significativement supérieure avec VRD par rapport à Rd (127*). D'autres études

ont rapporté taux de réponse supérieurs avec VTD par rapport aux autres protocoles de

doublets (128*, 129*) .Une récente étude randomisée a également constaté que le régime de

triplet VTD, qui contient un inhibiteur du protéasome (bortézomib) et un agent

immunomodulateur (thalidomide), est supérieur à VCD (130*).

La dexaméthasone à faible dose (40 mg une fois par semaine) préférable dans tous les

régimes (Rd, VRD, VTD, VCD, etc.) afin de minimiser la toxicité et augmenter la survie

globale (131*), de même la neurotoxicité du bortézomib peut être considérablement diminuée

par l'administration en sous-cutanée de bortézomib une fois par semaine au lieu de deux fois

par semaine (132*, 133*).

Intensification et autogreffe :

Le traitement intensif repose classiquement sur l’injection IV de Melphalan haute

dose (200mg/m2) suivie de l’injection des CSP autologues (134*).

Les modalités de l’intensification et de l’autogreffe sont:

• L’injection du Melphalan haute dose (200mg/m²) en 30 min sous couvert

d’antiémétiques et d’une bonne hydratation. La dose est réduite à 140mg/m2 en cas

d’insuffisancerénale.

• La réinjection de CSP (au moins 2x106 de cellules CD34+/kg) 24 à 48 après

l’administration duMelphalan.

• Les mesures d’isolement et la surveillance de l’aplasie avec support transfusionnel, et

les facteurs decroissance.

Les stratégies de double intensification bénéficient uniquement aux patients n’ayant

pas obtenu une TBRP après la première intensification (134*). En cas de RP <90%, de

84

réponse mineure, ou de maladie stable après la première autogreffe, une deuxième autogreffe

peut être envisageable dans les 3 mois qui suivent (135*).

Quatre essais randomisés ont constaté que la survie est similaire si l’autogreffe est faite

tôt (immédiatement après 4 cycles d’induction) ou retardée (au moment de la rechute comme

thérapie de sauvetage) (136-137*)

Phase de consolidation/ entretien :

Depuis plusieurs années, de nombreuses équipes ont cherché à consolider et entretenir

l’impact du traitement de 1re ligne des sujets jeunes après autogreffe. L’essai IFM 2008 pilote

a proposé une consolidation par deux cycles de VDR et montrait une amélioration des

réponses et surtout des taux de réponse complète et de réponse complète « stringentes ».

Actuellement, une consolidation par deux cures de type VTD est recommandée par l’IFM si

l’efficacité et la tolérance en induction sont satisfaisantes.

Aucun agent thérapeutique dans le traitement d’entretien du myélome n’a été

recommandé en 2011.

Les résultats les plus concluants quant à l’allongement de la médiane de survie sans

progression et globale ont été obtenus avec la thalidomide, mais en raison de la toxicité

neurologique périphérique de cette drogue administrée au long cours, le lénalidomide est

apparu comme le meilleur candidat pour l’entretien de par sa toxicité moindre, mais

semblerait donner des cancers secondaires. Le bortézomib a amélioré la survie sans

progression et la survie globale et a montré des effets bénéfiques chez les patients à faible

risque de délétion 17p (138*,139*).

Traitement de rechute ;

Dans le myélome, la survenue d’une rechute survient le plus souvent dans les 3 ans

suivant le diagnostic. Il faudra alors instaurer une deuxième ligne de traitement.

Les traitements de rechute sont moins consensuels et nécessitent des discussions au

cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire.

85

Si la première rémission est jugée longue (>1 an), le même schéma thérapeutique peut être

envisagé lors de la rechute.

Une rechute précoce justifiera l’utilisation d’une autre combinaison.

La réponse au traitement est évaluée selon les critères de réponse de l’IMWG

(Tableau)

Enfin l’évaluation de la réponse au traitement, par la TEP-FDG et l’IRM, fait l’objet

d’études cliniques en cours (193*).

� Traitement du patient non éligible pour une autogreffe

Le standard de traitement pour le patient non éligible pour un traitement intensif suivi

d’une autogreffe (65 ans) est l’association de melphalan-prednisone per os avec du

bortezomib selon un schéma décrit dans l’étude VISTA (VELCADE as Initial Standard

Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone) (140*), ou avec

une administration hebdomadaire du bortézomib à la place d’une administration

bihebdomadaire a été une première voie dans le sens de l’optimisation des traitements chez le

sujet âgé (141*).

L’association melphalan-prednisone et thalidomide est également considéré comme

un traitement standard et a fait récemment l’objet d’une métaanalyse des 6 études

randomisées publiées (142*)

L’association lenalidomide Dexaméthasone est également une option thérapeutique

chez le sujet âgé en première ligne ou en progression (143*).

Des adaptations de doses sont proposées par différents experts dans la littérature en

fonction de l’âge avancé et des comorbidités (144*)

9.4.La réponse au traitement :

Les critères de réponse au traitement ont été uniformisés dès 2006 et permettent de

distinguer une sCR (stringent Complete Remission), CR (Complete Remission), VGPR

(Very Good Partial Remission) ou PR (Partial Remission). La qualité de la réponse au

traitement est un facteur clef ayant démontré un impact pronostique sur la survie sans maladie

86

et la survie globale, la réponse a été évaluée toutes les 4 semaines avant et au moins toutes les

12 semaines après l’ASCT.

� Notion de maladie mesurable :

Les critères de réponse pour toutes les catégories (excepté pour les réponses complètes) ne

sont applicables que chez les patients ayant une maladie mesurable, définie par au moins l’un

des trois critères suivants :

• Immunoglobuline monoclonale sérique ≥à 10 g/L ;

• Protéine monoclonale urinaire ≥200 mg/24 h ;

• CLL sérique monoclonale ≥ 100 mg/L associée à un RKL anormal.

� La quantification du composant monoclonal selon la technique

utilisée :

En cas d’immunoglobuline monoclonale mesurable : la concentration du composant

monoclonal sérique doit être évaluée par l’EPS. Dans les cas où l’EPS ne peut être utilisée

(pic migrant dans les β-globulines, pic de petite taille…), le dosage pondéral des

immunoglobulines peut être utilisé. Dans ces situations, il est important de toujours évaluer la

concentration du composant monoclonal avec la même technique ;

En cas de protéine monoclonale urinaire mesurable : la concentration du composant

monoclonal urinaire doit être évaluée par la mesure de la protéinurie des 24 heures et par

l’EPU ;

En cas de CLL sérique monoclonale mesurable : le critère d’évaluation de la réponse

doit être la différence entre le taux de la CLL monoclonale et celui de la CLL non

monoclonale (dCLL). Le RKL ne doit pas être utilisé car les chimiothérapies peuvent induire

une immunosuppression s’accompagnant d’une diminution des CLL polyclonales. Ainsi, chez

un patient ayant un myélome à IgG kappa, le RKL peut augmenter alors que le taux de CLL

kappa diminue (par exemple : RKL = 800/2 au diagnostic et 400/0,5 après chimiothérapie).

La concentration de la CLL monoclonale est influencée par la fonction rénale et augmente en

87

cas d’insuffisance rénale. Le calcul de dCLLpermet de s’affranchir des variations du taux de

CLL liées à la fonction rénale.

� Les critères de réponse dans le MM selon l’IMWG

Tableau VI : critères de réponse selon IMWG

Catégories des réponses Critéres

Réponse complète (RC)

• Immunofixation sérique et urinaire négative ou ratio kappa/lambda normal si

absence de composant monoclonal détectableET

• Disparition des plasmocytomes des tissus mousET

• Plasmocytose médullaire <5%

Réponse complète

stricte (RCS)

• Critères de RCET

• Ratio kappa/lambda normalET

• Absence de plasmocytes clonaux au myélogramme par immunohistochimie ou

immunofluorescence (par cytométrie enflux)

Très bonne réponse

partielle (TBRP)

• Protéine monoclonale détectable dans le sang et les urines

• Réduction de ≥ 90 % de la protéine monoclonale sérique et protéine monoclonale

urinaire < 100mg/jour

• En cas de maladie uniquement mesurable par le taux sérique de CLL : Réduction> 90

% de la différence entre CLL clonale et CLL non clonale(dCLL)

Réponse partielle (RP)

• Réduction ≥ 50 % de la protéine monoclonale sériqueET

• Réduction ≥ 90 % de la protéine monoclonale urinaire ou < 200mg/j.

• Si la protéine monoclonale n’est pas mesurable, une réduction ≥ 50 % de dCLL.

• Si la protéine monoclonale et les CLL ne sont pas mesurables, une réduction ≥ 50 %

de la plasmocytose médullaire, si initialement ≥ 30%.

• En plus des critères ci-dessus, une réduction de la taille des plasmocytomes des tissus

mous de ≥ 50 % est nécessaire, si présents avant traitement.

Maladie stable (MS)

Absence de critères de RC, de TBRP, RP et de MP

88

Maladie progressive

(MP)

.Augmentation de 25%, par rapport à la meilleure réponse obtenue:

- De la protéine monoclonale sérique (l’augmentation absolue doit être ≥

5g/l) ET/OU

- De l’Ig monoclonale urinaire (l’augmentation absolue doit être ≥ 200mg/j)

ET/OU

- De la dCLL, si l’Ig monoclonale n’est pas mesurable ni dans le sang ni dans les urines

(l’augmentation absolue doit être > 10 mg/l) ET/OU

- De la plasmocytose médullaire (en valeur absolue, le % doit être ≥10%)

� Apparition de nouvelles lésions osseuses ou de nouveaux plasmocytomes des tissus

moux ou augmentation de taille des lésions osseuses ou des

plasmocytomespréexistants.

� Apparition d’une hypercalcémie (Calcémie corrigée > 115 mg/l) attribuable à la

proliférationplasmocytaire.

9.5.Les perspectives thérapeutiques :

Le myélome demeure jusqu’aujourd’hui une maladie incurable, avec rechute

inéluctable même en cas de réponse prolongée après une thérapie initiale. Une meilleure

compréhension de l’hétérogénéité du MM et de sa physiopathologie a aidé au développement

de nouvelles molécules et de stratégies de prises en charge individualisées. Ces molécules

diffèrent des traitements classiques par leurs modes d’action et par leurs profils de toxicité.

Ces nouvelles thérapies ciblent des voies moléculaires impliquées dans la régulation de la

prolifération et la survie des cellules myélomateuses. Le rôle des chemokines (145*) dans les

Statut de la maladie définition

Rechute Nouvelle progression chez un patient qui était sans traitement depuis plus de 60 jours

réfractaire

primaire Patient n’ayant jamais obtenu de réponse, même minime, au cours du traitement

Rechute

réfractaire

Patient ayant obtenu une réponse au moins minime et qui présente une progression

secondaire sous traitement

89

interactions entre les cellules du microenvironnement médullaire et celles tumorales : en fait

des cibles thérapeutiques de choix. L’étude de la cytogénétique du MM, avec les profils

d’expression génique (techniques des micropuces à ADN)(146*) permet d’envisager des

thérapies ciblées et individuelles. Parmi ces nouveaux traitements, nous citons :

� Les immunomodulateurs :

� Pomalidomide

La pomalidomide est un nouvel agent anti-myélome qui appartient à la classe

immunomodulatrice. La pomalidomide agit à la fois sur les cellules de myélome et leurs

systèmes de soutien stromal dans le microenvironnement de la moelle osseuse, pour inhiber

les médiateurs de croissance du myélome intracellulaire et extracellulaire.

La pomalidomide exerce ses effets immunomodulateurs par l’affaiblissement de la

tolérance immunitaire contre les cellules myélomateuses et en stimulant la réponse

immunitaire cellulaire contre eux : tout en en amorçant les cellules tueuses naturelles et

limitant les cellules T régulatrices. Les effets de la pomalidomide peuvent être partiellement

médiés par une protéine impliquée dans les voies intracellulaire. Les études précliniques ont

démontré que la pomalidomide agit en synergie avec la dexaméthasone de manière active

contre les lignées cellulaires résistantes à la lenalidomide et au bortezomib et que ses effets

étaient (147*).

� Les inhibiteurs de protéasome

� Carfilzomib

Bortezomib, précurseur de sa classe et puissant inhibiteur du protéasome 20S, est

devenu un agent de première ligne dans le traitement de MM depuis son approbation par la

FDA en 2003. Carfilzomib, le plus important des nouveaux inhibiteurs de protéasome, lie de

manière irréversible le protéasome 20S, Empêchant son activité de type chymotrypsine et

favorisant l'accumulation de protéines polyubiquitinées pro-apoptotiques, entraînant l'arrêt du

cycle cellulaire, la mort cellulaire programmée et l'inhibition de la tumorigénèse. Des études

in vitro ont démontré que le carfilzomib est un inhibiteur plus spécifique de la protéolyse de

type chymotrypsine chez le protéasome que le bortezomib et a moins d'effets cibles. Ces

90

observations précliniques ont été suivies de données cliniques démontrant le profil de toxicité

relativement plus bénigne du carfilzomib, plus significativement sa faible association avec la

neuropathie périphérique. Encore plus encourageant a été la résistance croisée apparemment

faible et incomplète entre bortezomib et carfilzomib, une conclusion prometteuse pour les

patients réfractaires au bortezomib (148*).

� Ixazomib

Ixazomib est un inhibiteur du protéasome 20S .c’est le premier inhibiteur du protéasome

oral à entrer dans les essais cliniques (149*). Des études précliniques ont démontré

qu’ixazomib est actif dans des lignées cellulaires résistantes aux bortezomib et que ses effets

sont synergiques avec la lenalidomide et la dexaméthasone (150*). Un essai de phase 1 de

ixazomib qui a inclus 60 patients avec MM récidivant / réfractaire a démontré des toxicités

gérables (la thrombocytopénie, la diarrhée, la nausée, la fatigue et les vomissements étant les

plus importants) avec une incidence de 20% de toute neuropathie périphérique

� Les Ac monoclonaux :

� Les anticorps CD38 (daratumumab) et CS1 (élotuzumab) (151*)

Le daratumumab est un anticorps monoclonal IgG1k humain contre CD38, une

protéine de surface cellulaire qui est exprimée de manière prédominante sur les cellules de

myélome et joue de nombreux rôles dans l’oncogenèse du myélome. CD38 est un régulateur

de l'adhésion cellulaire et aide probablement à médier un environnement stromal favorable

pour les cellules de myélome. En tant que régulateur de la signalisation de calcium

intracellulaire, CD38 est impliqué dans les voies messagers qui régulent l'apoptose, la survie

et la prolifération. En outre, le CD38 sert de médiation à des cellules B, des lymphocytes T et

des cellules NK et peut donc être un facteur de tolérance immunitaire des cellules

plasmatiques malignes. Enfin, la liaison du daratumumab à la CD38 a été démontrée pour

méditer la phagocytose des cellules MM par les macrophages.

L’élotuzumab, quant à lui, se fixe au CS1 (cellsurface glycoprotein CD2 subset 1),

surexprimé dans plus de 95 % des cas de MM.L’élotuzumab exerce son activité par

91

l’inhibition de l’adhésion des cellules MM aux cellules stromales de la moelle, par ADCC

(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) et par l’activation des cellules NK. Il a été

approuvé par la FDA dans le traitement du MM réfractaire et récidivant.

� Les agents alkylants

� Bendamustine

La bendamustine est un agent d'alkylation bien connu développé initialement dans les

années 1960, qui a été plus récemment étudié de plus en plus pour son utilité potentielle dans

le traitement de MM (152*). La bendamustine agit comme un agent alkylant classique de la

classe en favorisant l'apoptose via l'alkylation de l'ADN, interet essentiellement dans le

traitement de MM récidivant et/ou réfractaire.

� Les inhibiteurs BTK

� Ibrutinib (153*)

La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une enzyme qui joue un rôle crucial dans la survie

et la maturation des cellules B. Ibrutinib, un inhibiteur sélectif administré par voie orale de

BTK, a démontré une efficacité impressionnante dans le traitement des tumeurs malignes de

la cellule B et est approuvé par la FDA comme thérapie pour le lymphome, la leucémie

lymphocytaire chronique. On a montré qu’Ibrutinib, par l'inhibition de BTK, entravait la

signalisation des cellules B intracellulaires ainsi que la capacité des cellules B malignes à

interagir avec des micro-environnements potentiellement protecteurs. Ces effets limitent la

capacité de survie des cellules B malignes et favorisent l'apoptose .Des études précliniques

récentes ont démontré que BTK peut également être impliqué dans la propagation et le

maintien de clones malignes de cellules plasmatiques dans MM. L'expression de BTK dans

les cellules plasmatiques malignes est multipliée par quatre par rapport aux témoins bénins.

92

� Les inhibiteurs de l’IL-6

� Siltuximab (154*)

L'interleukine 6 a été démontrée comme un facteur de survie et facteur de croissance

pour les cellules MM dans les études précliniques. La concentration d'IL-6 sérique s'est

révélée être en corrélation avec le stade de la maladie et le pronostic dans le MM. On pense

que les concentrations accrues d'IL-6 dans MM sont à partir de cellules stromales de la moelle

osseuse, censé favoriser la survie des cellules plasmiques malignes.

Siltuximab, un anticorps monoclonal chimère qui se lie à l'IL-6, a été approuvé par la

FDA pour le traitement de la maladie de Castleman multicentrique et est étudié dans MM.

� Les autres progrès

� La radiothérapie métabolique (155*)

Le 166 holmium-DOTMP C’est une nouvelle modalité de radiothérapie ciblée sur le

squelette. Le rayonnement est produit par l’holmium 166 qui se lie spécifiquement à un

composé de l’os le DOTMP. Cette nouvelle modalité thérapeutique est en cours de

développement.

� L’immunothérapie (155*)

Le CNTO 32

C'est u anticorps monoclonal qui cible l’interleukine-6 (IL-6). Un taux élevé d’IL-6 peut

favoriser le développement de cellules myélomateuses et induire une résistance aux

médicaments de chimiothérapie. Cette molécule est en Phase 2 de développement en

association avec les intensifications thérapeutiques dans les formes de mauvais pronostic.

� Autres options … (155*).

Des essais sont en cours utilisant la radio-immunothérapie (CD138). On peut aussi citer

les études en cours sur l’IL-12, certains agents biologiques comme la vaccination anti-

93

idiotypique avec ou sans cellules dendritiques, les anticorps bispécifiques(155*).combinant une

cible sur le plasmocyte tumoral et une cible sur un effecteur immunitaire et des lymphocytes

reprogrammés (CAR-T « chimeric antigen receptor T cells »). Ces derniers sont des

lymphocytes T génétiquement et dotés d’un récepteur spécifique qui reconnaît les cellules

malignes exprimant l’antigène cible.

La lutte contre les résistances :

Des médicaments s’opposant à la résistance à la chimiothérapie des cellules tumorale

comme le PSC-833 sont en cours d’évaluation. Si les résultats sont positifs, ils devraient

permettre d’améliorer l’efficacité des protocoles traditionnels de chimiothérapie comme le

VAD.

10.L’évolution et surveillance :

Le MM reste une maladie maligne incurable, avec un échappement thérapeutique

inéluctable et une évolution terminale émaillée par des complications+++

Néanmoins, l’efficacité des schémas thérapeutiques actuels incluant les nouveaux

médicaments est définitivement démontrée avec des nouvelles cibles thérapeutiques ont été

développées, et s’accompagne pour les patients non seulement d’un gain en survie sans

progression de la maladie (SSP) mais également d’une amélioration de la survie globale (SG).

En outre, l’amélioration de la connaissance de la biologie du MM laisse espérer l’apparition

de nouvelles armes thérapeutiques

L’évolution sous traitement se fait en général en 3 étapes :

• La majorité des MM après traitement d’attaque présentent une réponse thérapeutique

au bout de quelques mois. (Les RC sont exceptionnelles).

• Puis survient une phase de plateau au cours de laquelle les anomalies restent stables

• Survient ensuite une rechute inéluctable, dans un délai ± long. La chimiothérapie y est

alors moins efficace et les complications plus fréquentes.

La surveillance des patients se fera sur le plan clinique, biologique et radiologique et repose

sur un examen clinique et des examens complémentaires réguliers sanguins, médullaire,

urinaires et radiologiques ; à la recherche au début les critères de réponse thérapeutiques et au

cours d’évolution des stigmates de rechute.

94

↔ La définition d’une catégorie de réponse complète stricte et le début de l’évaluation

de la maladie résiduelle témoignent de l’objectif de voir prochainement le MM se

transformer en une maladie chronique, avant l’arrivée d’un nombre significatif de

rémissions très prolongées. +++

Figure 15: Schéma d’évolution de la maladie

95

PARTIE II : ETUDE DES CAS

I.PATIENTS :

Il s’agit d’une étude rétrospective descriptive monocentrique sur une série des cas,

étalée sur une période de six (06) ans allant du juin 2014 à février 2020, réalisée au sein du

service d’Hématologie clinique de l’HMMI (Hôpital Militaire Moulay Ismail de Meknès)

Cette étude est basée sur l’analyse de 14 cas de Myélome multiple à chaines légères dont

le diagnostic et la prise en charge ont été assurées au sein du service.

II.METHODES :

1.Les critères d’inclusion :

Les patients inclus en cette étude répondent aux critères suivants :

� Ayant été hospitalisés au service de l’Hématologie clinique à l’Hôpital Militaire

Moulay Ismail, Meknès entre la période allant du juin 2014 au février 2020.

� Les patients avec un dossier médical complet ; ayant bénéficié des examens

biologiques suivants : hémogramme avec frottis sanguin, bilan phosphocalcique,

fonction rénale, albuminémie, électrophorèse et immunofixation des protéines sériques

et urinaires, myélogramme parfois biopsie avec étude anatomopathologiques, dosage

de la CRP

� Et chez qui la confrontation des critères cliniques biochimiques, cytologiques et

radiologiques a permis de poser le diagnostic de myélome multiple, répondant aux

critères diagnostics (IMWG) L’International Myeloma Working Group.

� Nous avons retenu le diagnostic de MM à chaines légères en se basant sur : EPP

(Absence du pic monoclonal ou Hypogammaglobulinémie polyclonale),

Myélogramme (Infiltration plasmocytaire > 10 % ou plasmocytome sur biopsie

tissulaire), et la rechercher des chaines légères libre et RKL (Freelits chains)

96

2.Les critères d’exclusion :

� Les autres dossiers de myélome multiple à chaines légères qui ne répondent pas aux

nouveaux critères IMWG 2014 de diagnostic et suivi du myélome ont été exclus.

� Les autres formes de MM ont été également exclues.

� Les autres types des hémopathies malignes ont été exclus de notre étude.

3.Le recueil des données :

Nous avons procédé à la sélection des malades à partir du registre du service de

l’Hématologie clinique de l’HMMI de Meknès, suivis pour MM à chaines légères.

2 dossiers n’ont pas été complets. 14 observations sont étudiées et analysées. Les

dossiers incomplets ou inexploitables sont systématiquement exclus de l'étude.

Les données ainsi collectées, sont notées sur une fiche d’exploitation (Annexe) puis

intégrées dans une base de données informatique.

4.Les paramètres étudiés :

Pour chaque dossier exploitable, nous avons étudié :

4.1.Les données démographiques et les ATCDs P/F :

L’identité, l’âge, le sexe et l’origine géographique...

ATCD : HTA, diabète, tabac, prise d’AINS et plantes médicinales ou d’irradiation ou notion

de MM familiale et autres…

4.2.L’histoire de la maladie :

Nous avons précisé la date de début de la symptomatologie, le délai entre la

consultation et le diagnostic (DDC), le mode d’admission au service et les signes révélateurs

de la maladie.

4.3.Les données cliniques à l’admission :

A l’examen clinique nous avons recherché :

• Un syndrome osseux (douleur osseuse, fractures pathologiques, tuméfaction osseuses).

97

• Un syndrome anémique, un syndrome hémorragique ou un syndrome infectieux

• Des signes généraux : asthénie, amaigrissement, fièvre, anorexie

• Les signes d’hyperviscosité sanguine : céphalée, acouphène ; troubles visuels, prurit …

• Les signes neurologiques : sciatalgie/cruralgie, compression médullaire, neuropathies

périphériques

• Certaines complications révélatrices :

� les signes cliniques d’hypercalcémie : troubles digestifs, polyurie –polydipsie

� Thromboemboliques : TVP, EP, AVC.

4.4.Les données biologiques :

- Hémogramme

+Analyse quantitative sur les éléments figurés du en précisant : Le taux de l’hémoglobine

[Hb], le volume globulaire moyen [VGM], le taux des globules blancs [GB], les

polynucléaires neutrophiles [PNN], les lymphocytes et le taux des réticulocytes

+Analyse qualitative par le frottis sanguin qui renseigne sur la morphologie des hématies,

des plaquettes et des leucocytes (aspect en rouleaux des cellules)

- Bilans inflammatoires.

La c réactive protéine [CRP].

- La calcémie corrigée :

Selon la formule suivante Calcémie en (mg) + (40-Albumine en (g))

- Le bilan rénal :

Urée et créatinine, clairance de la créatinine selon MDRD simplifié.

- L’uricémie.

- Bilan protidique :

98

L’albuminémie, L’électrophorèse des protéines [EPP], L’immunofixation des protéines

sériques et urinaires [IFPP], dosage des chaines légères(FLC), calcul du rapport kappa/lambda

(k/l).

4.5.Les données anatomopathologiques :

- Myélogramme :

Nous avons réalisé le myélogramme pour étudier l’infiltration médullaire par des

plasmocytes ainsi que leurs caractères dystrophiques.

� Prélèvement

Le prélèvement de moelle osseuse en vue d'un examen cytologique se fait avec un trocart

auquel nous adaptons une seringue pour aspirer le suc médullaire. Le lieu privilégié du

prélèvement est le manubrium sternal (partie supérieure du sternum) qui est un des os plats

restant le plus riche en moelle jusqu'à un âge avancé de la vie, et nous lui préférons l’épine

iliaque postéro-supérieure. La pénétration de l'os se fait en deux temps : corticale puis

médullaire et ne nécessite qu'une anesthésie locale. Le suc médullaire recueilli est projeté sur

une lame inclinée pour le débarrasser du sang qui dilue la moelle proprement dite, puis les

grumeaux de moelle sont récupérés et étalés sur lame par écrasement et séchage rapide.

� Techniques de lecture au microscope

Elle se fait en deux temps : une première lecture, rapide, à un faible grossissement (x10),

une seconde lecture approfondie à l'immersion (x100) pour établir le pourcentage des cellules

médullaires.

4.5.1. La première lecture au faible grossissement

Permet d’apprécier la richesse de la moelle, de compter les mégacaryocytes, de rechercher

d'éventuels amas de cellules, enfin de choisir le meilleur endroit bien étalé, pour faire le

décompte des cellules médullaires.

-La richessede la moelle

L'appréciation de la richesse de la moelle est essentielle pour interpréter le myélogramme,

même si cette appréciation est grossière et imprécise. Elle comporte une cotation en 5 grades :

de 0 (moelle désertique, quasi vide de cellules) à 4 (moelle hyperplasique où les cellules sont

99

tassées les unes contre les autres), avec les intermédiaires de 1 (moelle pauvre), 2 (moelle

normale) et 3 (moelle riche). La richesse de la moelle doit toujours être préciséesur la feuille

de résultat.

- Le comptage des mégacaryocytes

Les mégacaryocytes étant en faible nombre par rapport au reste des cellules médullaires,

ils ne peuvent pas être inclus dans les pourcentages du myélogramme, ils représentent moins

de 0,001% de ceux-ci. Cependant leur présence doit être attestée pour affirmer que la lignée

mégacaryocytaire est normale. Ils doivent être comptés sur l'ensemble de la lame, au faible

grossissement (x10 ou x20) où ils apparaissent nettement comme de très grosses cellules.

Leur nombre absolu dépend de la longueur du frottis, en général il se situe aux alentours de

50. Au-dessous de 10 à 15 la moelle est pauvre en mégacaryocytes, au-dessus de 100 elle est

anormalement riche en mégacaryocytes.

- La recherche des amas de cellules

Elle se fait elle aussi à un faible grossissement. Elle permet de détecter les inégalités de

répartition, de préciser les lignées, notamment les amas plasmocytaires qui ont tendance à

former des îlots, de rechercher les cellules non hématopoïétiques ou étrangères à la moelle qui

sont soit des cellules non hématopoïétiques mais constitutives de la moelle normale (cellules

graisseuses, ostéoblastes, ostéoclastes), ou des cellules extra médullaires, souvent en amas,

ramenées fortuitement lors du prélèvement (cellules de la peau).

- Le choix de l'endroit de comptage

Il est nécessaire pour établir le pourcentage des cellules médullaires, de choisir un endroit

de la lame qui ne comporte aucun artefact ou difficulté de lecture : coloration normale et

homogène, absence de rayures ou taches de colorant, cellularité ni trop faible ni trop forte,

hématies ni lysées ni tassées, cellules médullaires bien détachées et bien étalées, à bords nets.

4.5.2. La seconde lecture à l'immersion

La seconde lecture à l’immersion permet d'établir le pourcentage des cellules

médullaires. Pour cela il faut : reconnaitre les différentes lignées cellulaires et leur

100

appartenance, compter au moins 200 cellules, rendre le résultat sous forme du pourcentage

avec une conclusion et un commentaire sur les éventuelles anomalies constatées.

Elle permet aussi d’analyser la morphologie des cellules des différentes lignées et un éventuel

envahissement pour des cellules étrangers à la moelle.

Les types de lignées cellulaires sont analysés : la lignée mégacaryoblastique, la lignée

érythroblastique, la lignée granulocytaire, la lignée lymphoïde, les monocytes.

-La biopsie ostéomédullaire (BOM) :

Lorsque le myélogramme est non concluant, elle permet de montrer une éventuelle

fibrose médullaire et détermine le caractère diffus ou nodulaire de l’infiltration plasmocytaire.

-La biopsie d’un éventuel processus tumoral +/- PBR

1. Les données radiologiques :

- la radiographie du crâne : nous avons recherché les lésions lytiques à l’emporte pièce

- la radiographie du rachis, du bassin et des os longs

- la radiographie thoracique

- les autres techniques d’imagerie: TDM et IRM, PET-SCAN.

2. Les modalités thérapeutiques :

-le traitement anti tumoral : en précisant les différents protocoles :

Chimiothérapie de 1ere et 2eme intention,

Immunothérapie- Radiothérapie.

Autogreffe des cellules souches hématopoïétiques.

-le traitement symptomatique :

Antalgiques – biphosphonate

Transfusion - Corrections des troubles hydro électrolytiques

101

Antibiothérapie - Hémodialyse

Traitement orthopédique / chirurgical

Ou abstention thérapeutique.

3. Evolution et pronostic :

La surveillance de l’évolution clinique et biologique, à court et à long terme, a permis

de mettre en évidence :

- La réponse aux traitements (selon les critères de réponse IMWG)

- Les complications de la maladie

- Les effets secondaires liés aux traitements

- La survenue du décès en précisant les circonstances

- Et le nombre de perdus de vue.

Pronostic

- Facteur de mauvais pronostic : masse tumorale élevée, taux élevé de la β2-

microglobuline (non disponible), du LDH et de la CRP, et un taux bas de l’albumine.

- Score ISS

- Existence d’anomalies cytogénétiques (surtout dans le cadre des sujets jeunes

militaires en activité+++)

4.L’analyse des données

La saisie des textes et des données a été faite sur le logiciel Word XP et celles des

graphiques sur le logiciel Excel XP.

Nous avons effectué une analyse descriptive des caractéristiques

sociodémographiques, cliniques, biologiques, thérapeutiques et évolutives des patients.

Pour les variables quantitatives, nous avons calculé les moyennes avec des écarts-type

(minimum et maximum) et le pourcentage pour les variables qualitatives.

102

Cette étude a eu lieu en collaboration entre le service d’Hématologie clinique dirigé par

PR.EDDOU et le Laboratoire de biochimie de l’ HMMI de Meknès sous la direction du Pr.

BALOUCH et Pr.BAMOU que nous remercions ici de leur aide.

103

5.La fiche d’exploitation :

Figure 16 :

• Identité :

1. Nom, prénom :

2. Sexe : 3. Age :

3. Origine :

4. N°du dossier :

• La clinique :

1. Admission via : Urg C/s Référé . DDS :

2. M.H :

3. Signes fonctionnels :

♦ Sgs Généraux : Fièvre AMG (… .kg, durée = )

♦ Manifestations osseuses

� Dl : siège : Axial periph diffuse

� Fracture

� Tuméfaction

♦ Manifestations hématologiques

� Sd anémique Sd Hgique

� Sd infectieux : Urinaire pulmonaire sepsis

� Sd Tm Gg HMG SMG

� Hyperviscosité

♦ Manifestations Neuro

� Sciatalgie Cruralgie

� Compression médullaire, siège :

� Neuropathie periph

4. Signes cliniques d’hypercalcémie : Trbles digestifs polyurie-polydipsie

5. Signes thrembo-emboliques : TVP EP AVC

104

• Paraclinique :

1. Biologie :

• NFS : Hb = (VGM= ; CCMH= ; Ht= ; réticulocytes=

PLT = GB= (PNN= ) ; Lymph = .

• Fonction rénale :

♦ Urée= ; Créa= ; clearance(MDRD)=

♦ Calcium = ; Phosphore = ; Ac. Urique =

♦ Taux protides = ; Albumine=

• Autres

♦ CRP=

♦ LDH =

♦ EPP=

♦ Immunofixation :

♦ FLC :

♦ Myélogramme (cytogénétique)

♦ BOM

♦ Autres biopsies

2. Radiologie :

♦ Rx : crane rachis bassin os long

♦ TDM

♦ IRM médullaire

♦ PET-SCAN

♦ Type des lésions :

� Déminéralisation diffuse

� Tassement /compression

� Ostéolyse osteocondensation

� Fracture

105

� Plasmocytome

� Absence des lésions.

• Critères Dc et Pc

• Critères dc selon(IMWG) :

• Classification DURIE-SALMON :

• Classification ISS :

• Critères d’activités : IR hyperCa2+ Anémie l*osseuse

• Traitement :

1. Anti-Tm :

� Chimiott 1° ligne

� Chimiott 2°ligne

� Autogreffe

2. Symptomatique :

� Biphosphonate : molécule ; dose :

� Transfusion :

� Antalgique :

� ATB :

� Ttt chirg :

� Correction trbles métaboliques :

� Hémodialyse :

� Abstention :

3. Evolution Ss Ttt

� RC TBRP RP MS MP

4. Evolution au long cours

� Tjrs suivi Perdu de vue Décédé : cause décès

106

RESULTATS

DESCRIPTIFS :

Nous avons estimé utile de rapporter tous les paramètres malgré la taille de la série (14

cas), dans le but de respecter les formes du descriptif et avoir un minimum d’idées

malgré les biais.

I.LE PROFIL DEMOGRAPHI

1.L’âge :

L’âge moyen de nos patients est de 52

maximum de fréquence est observé dans la tranche d’âge comprise entre 60 et 69 ans

Figure 16:la répartition selon les tranches d’âge

107



LE PROFIL DEMOGRAPHIQUE :

atients est de 52 ans avec des extrêmes allant de 35 à 70


:la répartition selon les tranches d’âge

29%

14%

14%

36%

7%



êmes allant de 35 à 70 ans. Un


30-39ans

40-49ans

50-59ans

60-69ans

108

2.Le sexe :

Notre série a compris 6 hommes et 8 femmes soit respectivement 42% et 58%. Le sexe

ratio H/F est 0,75 (Figure).

Figure 17:La répartition selon le sexe 3. La distribution en fonction du sexe et les tranches d’âge :

La description de la distribution en fonction du sexe et des groupes d’âges fait apparaître :

� Un pic de la fréquence dans la tranche d’âge (60 -69 ans) avec prédominance

féminine.

� Une prédominance masculine dans la tranche d’âge (39-39ans) avec une égalité des

deux sexes dans les tranches (40-49ans) et (50-59ans).

43%57%

sexe M

sexe F

109

Figure 18:La répartition selon les tranches d’âge et le sexe

4.La répartition géographique des patients :

L’étude de la répartition géographique de la population d’étude fait apparaitre :

Une prédominance dans la région (Méknes-Fes) par 9cas, suivi par les régions de (Rabat-

Salé-Kénitra) et (L’Oriental) par 2 cas chacun, puis 1 seul cas a été décrit dans la région de

(Daraa-Tafilalt).

30-39 ans 40-49 ans 50-59 ans 60-69 ans 70-79 ans

% Homme 21,4 7,14 7,14 7,14 0

% Femme 7,14 7,14 7,14 28,57 7,14

0

10

20

30

40p

ou

rce

nta

ge

%

110

Figure 19:la répartition géographiquede la population d’étude.

II.LES PROFILS CLINIQUES :

1.Le délai du diagnostic DDC:

Le délai moyen entre le début de la symptomatologie et le diagnostic était de 17mois

avec des extrêmes allant du 04mois à 04ans.

2.Le mode du recrutement :

28,5 % (n=4) de nos malades étaient hospitalisés au service de l’Hématologie par le

biais de la consultation, 21 % (n=3) référés des urgences, 28,5% (n=4) étais transférés de la

65%

14%

14%

7%

Meknes-Fes

L'oriental

Rabat-sale-

kenitra

Daraa-tafilalt

111

Neurochirurgie, 14,28 % (n=2) de la Néphrologie, le dernier malade (7,14%) a été adressé

par le service d’ORL.

Figure 20:la répartition selon le mode du recrutement

3.Les circonstances de découverte CDD :

Dans notre étude le principal motif de consultation était dominé par les douleurs

osseuses ; rapportées chez 8 cas (57%)de localisations variables, essentiellementlombaire.

Les manifestations neurologique et rénales viennent en deuxième position chez 3 cas

chacun (21%);essentiellement :

� à type de lourdeur du membre inferieur (1cas), des paresthésies périphérique (1cas) et

de névralgie cervicobrachiale (1cas)

� un tableau d’insuffisance rénale (2cas) et un syndrome néphrotique (1cas)

4

2

1

3

4

Neurochirurgie

Nephrologie

ORL

les urgences

consultation

n°cas

Une altération de l’état général (asthénie et amaigrissement non chiffré …) a été

révélatrice de la maladie chez 2 cas (14,2

par un syndrome anémique

hémorragique à type de gingivorragie

de palais a été rapporté dans un seul cas (7,14

Figure 21:la répartition selon les CDD (circonstances de découverte)

4.Les manifestations cliniques

4.1.Manifestations générales

Les signes généraux

représentés par l’amaigrissement et l’asthénie dans 100% et la fièvre en dehors de toute

infection dans un seul cas.

Douleur ousseuse

manifestations neurologiques

manifestations rénales

signes généraux

manifestations hématologique

syndrome tumoral

112


e de la maladie chez 2 cas (14,2%).Des manifestations hématologiques

ont été retrouvées chez 2 cas (14,2%)

à type de gingivorragie dans un seul cas (7,14%).Un syndrome tumoral du voile

é rapporté dans un seul cas (7,14%)

la répartition selon les CDD (circonstances de découverte)

Les manifestations cliniques :

Manifestations générales :

sont fréquents, retrouvés dans 10 cas soit 71,4

l’amaigrissement et l’asthénie dans 100% et la fièvre en dehors de toute

0 1 2 3 4 5

Douleur ousseuse

manifestations neurologiques

manifestations rénales

signes généraux

manifestations hématologique

syndrome tumoral


hématologiques représentées

%) et un syndrome

Un syndrome tumoral du voile

la répartition selon les CDD (circonstances de découverte)

soit 71,4%. Ils sont

l’amaigrissement et l’asthénie dans 100% et la fièvre en dehors de toute

6 7 8

113

4.2.Manifestations osseuses :

Les signes osseux sont objectivés chez 13 patients soit 92,8%, dominés par : les

douleurs osseuses diffuses dans 15,3% des cas, axial dans 76, 9% cas, et au niveau des

membres dans 7,7% des cas.

Les fractures pathologiques et les tuméfactions osseuses n’ont pas étérapportées dans

notre série des cas.

4.3.Manifestations hématologiques :

Le syndrome anémique, constaté dans 11 cas soit 84,6%, représenté essentiellement

par la pâleur cutanéo muqueuse, l’asthénie et la dyspnée.

Absence de syndrome hémorragique, infectieux,ni d’hyperviscosité le jour d’examen

d’admission

Un syndrome tumoral représenté par une tumeur du voile du palais a été objectivé

chez un patient adressé par unmédecin orl.

4.4.Manifestations neurologiques

Les complications neurologiques ont été constatées chez 11 cas soit 78,5% sous forme

de sciatalgie/cruralgie (4cas), neuropathie périphérique (6cas), compression médullaire lente

(2cas), un syndrome rachidien (1 cas) et des convulsions et désorientation temporo-spatiale

DTS (1cas)

Figure 22:La répartition des manifestations neurologiques

4.5.Manifestations liées à l’hypercalcémie

Les signes cliniques liés à l’hypercalcémie ont é

cas, dominés par la déshydratation et les signes digestifs (nausées

plydypsie.

4.6.Les signes cliniques d’amylose

Ont été rapporté chez un seul cas

cardiaque, digestive, rénale et neurologique.

sciatalgie/cruralgie

neuropathie péripherique

syndrome rachidien

compression médullaire lente

convulsion et DTS

114

:La répartition des manifestations neurologiques

Manifestations liées à l’hypercalcémie

gnes cliniques liés à l’hypercalcémie ont été observés dans 2 cas soit 14,2

cas, dominés par la déshydratation et les signes digestifs (nausées – vomissement) et plyurée

Les signes cliniques d’amylose :

Ont été rapporté chez un seul cas présentant une amylose diffuse avec atteinte

cardiaque, digestive, rénale et neurologique.

0 1 2 3 4

sciatalgie/cruralgie

neuropathie péripherique

syndrome rachidien

compression médullaire lente

convulsion et DTS

té observés dans 2 cas soit 14,2% des

vomissement) et plyurée-

présentant une amylose diffuse avec atteinte

5 6 7

Ci-dessous un graphique qui montre le regroupement des différents importants signes

vus au cours de notre série :

Figure 23:La répartition selon les manifestations cliniques

0

2

4

6

8

10

12

14

no

mb

re d

es

cas

115

dessous un graphique qui montre le regroupement des différents importants signes

tion selon les manifestations cliniques

dessous un graphique qui montre le regroupement des différents importants signes

III.LE PROFIL BIOLOGIQUE

1.Les données biochimiques

1.1. L’albuminémie

Une hypoalbuminémie a été rapportée chez 6 cas soit 42,8

Albuminémie (g/l)

Nombre des cas

Pourcentage (%)

1.2. L’électrophorèse

-L’hypogammaglobulinémie a été rencontrée chez 9 patients soit 64,3

-Absence d’immunoglobulinémie monoclonale

patients, soit 35,7 % (Figure)

Figure 24: La répartition en fonction de l'aspect de l'EPP

0

2

4

6

8

10

absence d'Ig monoclonale

116

LE PROFIL BIOLOGIQUE :

Les données biochimiques :

1.1. L’albuminémie :

été rapportée chez 6 cas soit 42,8%

Albuminémie (g/l) <35 >35

Nombre des cas 6

Pourcentage (%) 42,8 57,2

L’électrophorèse des protéines sériques (EPP) :

ulinémie a été rencontrée chez 9 patients soit 64,3%.

Absence d’immunoglobulinémie monoclonale (EPP d’aspect normal) a été objec

répartition en fonction de l'aspect de l'EPP

absence d'Ig monoclonale hypogammaglobulinémie

>35

8

57,2

a été objectivée chez 5

117

1.3. La recherche des chaines légères FLL

La recherche des chaînes légères a été réalisé chez tousnos patients, avec 8 cas de

chaînes légères de type lambda et 6 cas de chaînes légères de type kappa pour un rapport

kappa/lambda moyen est de 68,86

(Figure)

Figure 25:La répartition selon le type des chaines légère 1.4.La fonction rénale :

Dans notre étude, la créatinémie moyenne est de l’ordre de32,16(mg/l) avec une

clairance de la créatinémie selon (MDRD simplifiée) est de 57,31ml/min.

L’insuffisance rénale a été objectivée chez 10 cas soit 71,4 %

1.5.La calcémie :

Une hypercalcémie selon la formule de la calcémie corrigée ; a été objectivée chez

7cas, soit 50% des cas totaux.

43%

57%Type Kappa

type Lambda

118

1.6. Protéine C-Réactive : CRP

La CRP est élevée en dehors de toute infection dans 5 cas soit 35,7%

CRP (mg/l) N°des cas Le %

<5 5 35,7

>5 9 64,3

1.7.LDH :

LDH a été recherchée chez 10 cas. Il n’était augmenté dans nul cas.

1.8.β2-microglobuline :

N’a pas été effectuée, par manque de réactif !!

2.Les données hématologiques etAnatomopathologiques :

2.1.La numération formule sanguine NFS et bilan de crase :

2.1.1.Le taux d’hémoglobine Hb

L’anémie a été observée dans 11 cas soit 78,6%. Cette anémie est normochrome

normocytaire chez 10 cas soit 91 %, normochrome macrocytaire dans un seul cas soit 9%.

Taux d’Hb (g/dl) <8,5 8,5-12 >12

Nombre des cas (n=12) 7 4 3

Le % 50 28,6 21,4

2.1.2.Les globules blancs GB

L’hyperleucocytose a été notée chez 1 patient, soit 7,14% des cas. La leucopénie a été notée

chez 1 cas, soit 7,14%.

Globules blancs (G/l) <4 4-10 >10

Nombre des cas (n=12) 1 12 1

Le pourcentage % 7,14 85,7 7,14

119

2.1.3.Le taux des plaquettes Plt

Dans notre étude, un seul cas a présenté une thrombocytose avec un taux de plaquettes à

570 G/l, lors du bilan initial.

Le reste avec un taux de Plt Normal.

2.1.4.Le bilan de crase :

Une perturbation du bilan de crase a été objectivée dans un seul cas (TP diminuée, TCA

allongé, Fibrinogène > à 5g/l et présence des Ac antithrombines à 66%.)

2.1.5.Le myélogramme :

Le myélogramme a été réalisé chez tous nos patients. Il était concluant avec des

plasmocytes supérieurs à 10% chez 13 patients soit 92,85% des cas, le taux moyen

d’infiltration plasmocytaire est de 37,7%. Avec un aspect dystrophique des plasmocytes dans

7 cas.

Un seul cas avec une infiltration plasmocytaire < 9%, était complété par une BOM.

Taux des

plasmocytes %

<10

10-30 30-60 >60

Nombre des cas

(n=12)

1 5 7 1

Le pourcentage

%

7,15 35,7 50 7,15

2.1.6.BOM et autres biopsie tissulaire :

La BOM a été réalisée chez 1 patients (7,14%) car le myélogramme initial était non

informatif (infiltration plasmocytaire <9%) ; concluant la présence d’une

infiltration/prolifération plasmocytaire monotypique lambda.

Une biopsie d’une tumeur du voile de palais a été réalisée chez un cas ; a posé le diagnostic

du plasmocyte malin.

Une PBR a été réalisée chez un cas ; objectivant la présence des dépôts amyloïdes.

120

2.1.7.La cytogénétique :

La FISH a été demandée chez 5 de nos patients dans le cadre d’intensification

thérapeutique; revient négatif dans 4 cas, un seul cas avec une délétion 17 (del17).

IV. LE PROFIL RADIOLOGIQUE :

Tous nos patients ont bénéficié d’un bilan radiologique standard qui comprend

systématiquement une radiographie de crâne de face et profil, des humérus et des fémurs de

face, du gris costal, du bassin et de la totalité du rachis.

Une TDM et/ou IRM surtout médullaire et du bassin et/ou PET-Scan ont été

demandéesen fonction du contexte clinique.

Figure 26:La répartition selon les techniques d'imagerie demandées

14

7

12

3

Rx standard TDM IRM médullaire PET-SCANN

Les anomalies radiolo

radiologique typique du MM est ostéolytique de siège différent surtout au

crânienne.

L’atteinte ostéolytique du crâne, des

dans 12 cas (85,7%). Une déminéralisation di

tassement/compression vertébral est observé dans 5

plasmocytome dans 3 cas (21,4

Absence des lésions radi

Figure 27:La répartition en fonction des lésions radiologiques:

0

Déminéralisation diffuse

Tassement/Compression

Ostéolyse

Ostéocondensation

Fractures

Plasmocytome

Absence des lésions

121

Les anomalies radiologiques ont été retrouvés chez 13 cas soit 92

radiologique typique du MM est ostéolytique de siège différent surtout au

L’atteinte ostéolytique du crâne, des côtes, des os longs et du bassin a ét

. Une déminéralisation diffuse est notée dans 6 cas (42,85

ion vertébral est observé dans 5 cas (35,7%), un aspect radiologiqu

plasmocytome dans 3 cas (21,4%).

Absence des lésions radiologiques dans un seul cas (7,14%)

:La répartition en fonction des lésions radiologiques:

2 4 6 8 10

soit 92,85%. La lésion

radiologique typique du MM est ostéolytique de siège différent surtout au niveau de la voûte

, des os longs et du bassin a été constatée

ffuse est notée dans 6 cas (42,85%), un

%), un aspect radiologique du

10 12 14

122

C’est ainsi, on peut classer les patients en fonction d’atteinte d’organe définit par les

critères CRAB :

� -7 cas présentant une hypercalcémie : soit 50%

� -10 cas présentant une insuffisance rénale : soit 71,4%

� -11 cas avec une anémie : soit 78,6%

� -Et 13 cas avec lésions radiologiques : soit 92,85%

Figure 28: La répartition des patients selon les critères CRAB

0

2

4

6

8

10

12

14

Hypercalcémie Insuffisance rénale Anémie Lésion osseuse

no

mb

re

de

s c

as =

n°

123

V.LA CLASSIFICATION PRONOSTIQUE :

On a classé nos patients selon la classification de DURIE et SALMON ;

� Le stade III a été constaté chez 11 patients (soit 78,6%) : dont 5 cas en sous-

classification IIIA et 6 cas en IIIB.

� Le stade II a été retrouvé chez 3 patients (soit 21,4%) ; dont 1 cas en sous-

classification IIA et 2 cas en IIB.

� Le stade I n’a pas été constaté dans aucun cas (0%).

Figure 29:La répartition selon classification pronostique Durie-Salmon

Par manque de réactif B-2microgobuline, on n’a pas pu utiliser le score ISS

(InternationalStagingSystem) pour classer nos patients.

0%21%

79%

stade I

Stade II

Stade III

124

VI. LES MODALITES THERAPEUTIQUES :

1. La durée moyenne du traitement :

Varie d’un patient à l’autre et tient compte des différentes complications organiques de

la maladie présentesà l’admission, surtout de l’atteinte rénale et le terrain du malade.

Sachant que le délai moyen pour un bilan pré thérapeutique complet et le démarrage

du traitement spécifique anti tumoral demande au moyen 15 jours.

2. Le traitement du fond/d’induction :

L’objectif du traitement est d’obtenir une RC pour prolonger la survie.

Une chimiothérapie a été instaurée chez tous nos patients (100%), dont le choix entre

les différents protocoles a tenu compte surtout de l’âge et l’état général des patients.

� Le protocoleVTD était le plus utilisé chez 6 patients (42,85%) suivi de

protocole VCD, qui a été décidé chez 5 patients (35,7%), puis CTD chez 3

patients (21,4%).

� Après une réévaluation à mi-chemin et en fin du traitement souvent après 4

cures du traitement, uneACST a été décidée chez 8 patients (57,14%), dont 7

cas ont en réellement bénéficié, le cas restant est en cours d’évaluation…

Des protocoles de 2éme intention ont été instaurés dans 3 cas (21,4%), chez qui la

réponse initiale au traitement était insuffisante ou le traitement lui-même a révélé des effets

secondaires invalidants, VTD était comme traitement de 2éme choix dans 2 cas et VCD dans

le cas restant.

Figure 30:La répartition selon les protocoles de la chimiothérapie d’induction

3.Le traitement d’entretien

Le choix d’utilisation de Lénalidomide (REVLIMID*)

d’entretien dans la plupart des cas de notre série, en association à

protocole Rd dans les cas de rechutes.

4.Le traitement symptomatique

Le traitement de la douleur

nos patients + biphsphonate (Zométa*) chez 10

Traitement de l’anémie : des transfusions des CG dans 03 cas

anémique mal toléré.

HBPM à dose prophylactique de 0,4UI

patients durant l’hospitalisation.

La correction des troubles hydro électrolytique

des bilans biologiques de contrôle

0 1 2

VTD

VCD

CTD

125

La répartition selon les protocoles de la chimiothérapie d’induction

Le traitement d’entretien :

Lénalidomide (REVLIMID*) a été maintenu comme traitem

des cas de notre série, en association à la déxamethasone

rechutes.

Le traitement symptomatique :

: des antalgiques 2éme à 3éme pallier ont été instaurés chez tous

iphsphonate (Zométa*) chez 10 patients. (71,4%)

des transfusions des CG dans 03 cas (21,4%), devant un syndrome

dose prophylactique de 0,4UI a été systématiquement instaurée chez tous no

patients durant l’hospitalisation.

hydro électrolytique : systématique chez tous les patients avec

des bilans biologiques de contrôle.

3 4 5 6

La répartition selon les protocoles de la chimiothérapie d’induction

a été maintenu comme traitement

la déxamethasone selon le

: des antalgiques 2éme à 3éme pallier ont été instaurés chez tous

, devant un syndrome

a été systématiquement instaurée chez tous nos

chez tous les patients avec

7

n°cas

126

Traitement de l’infection : ATB en fonction des signes cliniques biologiques chez tous nos

patients ; après la réalisation des prélèvements bactériologique et antibiogramme, tout en

évitant dans la limite possible des ATB néphrotoxiques.

Hémodialyse : on a eu le recours à 03 séances d’hémodialyse chez un seul cas devant une

aggravation de la fonction rénale durant l’hospitalisation.

Traitement chirurgical : dans 03 cas (21,4%), y compris une décompression médullaire avec

une ostéosynthèse (devant unecompression/tassement en regard T8)et une minerve

orthopédique (devant une névralgie cérvicobrachiale séquellaire post-ostéosynthèse, sans

déficit).

Figure 31:La répartition selon le traitement symptomatique instauré

0

2

4

6

8

10

12

14

16

127

La répartition selon le traitement symptomatique instauré

Série1

La répartition selon le traitement symptomatique instauré

128

VII. LE PROFIL EVOLUTIF :

1.L’évolution en fin de la phase d’induction

Selon les critères d IMWG :

� 4 patients (28,5%) n’ont pas été évalués (dont 3 décès et 1 cas est au cours

d’évaluation)

� 6 patients (42,85%) avec une très bonne réponse partielle (TBRP) : dont 4 cas

appartiennent au stade III et 2 cas au stade II selon DURIE-SALMON.

� 2 patients (14,28%) avec une réponse partielle (RP) appartenant au stade III selon

DURIE-SALMON.

� 2 patients (14,28%) ont présenté de rechute dont un a bien répondu ultérieurement

après l’instauration dutraitement 2éme intention par une TBRP (CTD � VTD).

Figure 32:La répartition selon la réponse thérapeutique selon critères IMWG

60%20%

20%

TBRP

RP

Rechutte

129

2.L’évolution à long terme :

11 patients (78,6%) sont toujours en suivi et les 3 restants (21,4%) de notre série sont

décédés :

� 1 par amylose cardiaque compliqué d’IDM

� 1 par choc septique réfractaire à point de départ digestif et urinaire négligé.

� 1 par une leucémie plasmocytaire.

3.Les complications :

Le suivi régulier de nos patients a permis de déceler au cours d’hospitalisations ou en

ambulatoire, en plus de effets indésirables attendus liés au traitement ; des complications en

rapports avec le traitement ou avec la maladie elle-même

Ces complications ont été décrites chez 4 cas :

� Une confusion avec crise d’agitation aigue

� Des paresthésies invalidantes avec un aspect de polyneuropathie axonale sur EMG

(nécessitant un ajustement thérapeutique : arrêt de Myrin* et l’ajout d’Endoxan* et devant

une persistance de la symptomatologie : réduction de dose de Vélcade* à 1mg/m2)

� NCB + lombalgies intermittentes sans déficit avec un bloc vertébral c3-c4 et lésion des

corps vertébraux sans atteinte médullaire sur l’IRM : traitée par une minerve orthopédique

(en absence d’indication chirurgicales)

� Thrombose de la veine poplitée droite (traitée par Enoxaparine* à dose curative).

130

Tableau récapitulatif

Les caractéristiques de nos patients Le nombre des cas (%) Le profil démographique Nombre total des cas L’âge moyen

• Tranche d’âgeprédominant Le sexe :

• H • F • Ratio H/F

Répartition géographique • Méknes-Fès • Rabat-Salé-Kenitra • Oriental • Deraa-Tafilalet

14 (100%) 52ans (35 – 70ans) 60 – 69 ans (36%) 6 (42%) 8 (58%) 0,75 9 (64%) 2 (14%) 2(14%) 1 (7%)

Le Profil clinique : Délai moy de dc Mode de recrutement

• C/s • Urg • N-Ch • Néphro • ORL

les CDD • Dl osseuses • AEG • Hémato :

- Anémie - Hgie

• Sd Tm

17mois (4mois – 4 ans) 4 (28,5%) 3(21%) 4(28,5%) 2(14,2%) 1 (7,1%) 8 (58%) 2 (14,2%) 2 (14,2%) 1 (7,1%) 1 (7,1%)

Manifestations Clq Générales Osseuses : Dl

• Diffuse • Axiale • Périph

Hématologique : Sd anémique Neuro :

• Sciatalgie/Cruralgie

10 (71,4%) 13 (92,8%), dont : 15,3% 76 ,9% 7,7% 11 (84,6%) 11 (84,6%), dont : 4

131

• Npthie periph • Comp.médullaire.lente • Sd rachidien • DTS, convulsion

Liées à l’hyperCa2+

6 2 1 1 2 (14,2%)

Profil biologoque Biochimique : Hypo Albuminémie EPP :

• Hypogammaglobulinémie • D’aspect normal

Recherche CLL : • Kappa • Lambda • RKL moy

Fonction rénale • Créatinémie moy • Clairance moy (MDRD simplifiée) • Insuff.rénale

HyperCa2+ CRP élevée Béta-2microglobuline Hémato-Anapathologie NFS : HB

• <8,5 g/dl • 8,5-12 • >12

Myélogramme

• <10% • 10-30% • 30-60% • >60%

6 (64,3%) 9(64,3%) 5(35,7%) 6(42%) 8(58%) 68,86 32,16 mg/l 57,31ml/min 10 (71,4%) 7 (50%) 5(37,7%) Non disponible ! 7(50%) 4(28,6%) 3(21,4%) 1(7,1%) 5(35,7%) 7(50%) 1(7,15%)

Le profil Radiologique : • Atteinte ostéolytique • Déminéralisation diffuse • Tassement/compression vertébral • Plasmocytome • Absence des lésions radiologiques

12 (85,7%) 6(42,85%) 5(35,7%) 3(21,4%) 1(7,14%)

132

Classification Pc : Salmon-Durie • Stade I • Stade II • Stade III

0 (0%) 3(21%) 11(79%)

Modalités ttt Chimiott 1ere intention

• VTD • VCD • CTD

Allogreffe ACST

6(42,85%) 5(35,7%) 3(21,4%) 7 (50%)

Profil Evolutif A court terme

• TBRP • RP • Rechute • Non évalués

A long terme Tjrs en suivi Décès :

• Amylose cardiaque compliquée IDM • Choc septique réfractaire • Leucémie plasmocytaire

Les Complications :

• Confusion, crise d’agitation • NCB+lombalgie sans déficit • Paresthésies invalidantes • Thrombose veineuse poplitée

6(42,85%) 2(14,28%) 2(14,28%) 4(28,5%) 11 (78,6%) 3(21,4%), dont : 1 1 1 4 (28,5%), dont : 1 1 1 1

133

DISCUSSION DES

RESULTATS

134

I. ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES

1.Incidence :

Le MM représente l’hémopathie maligne la plus fréquente après le lymphome malin

non hodgkinien. Son incidence globale est de 4/100000/an dans l’ensemble des pays

développés (160*)

Selon les estimations du Réseau européen des registres des cancers, il y a 21.420

nouveaux cas de MM en Europe par an et environ 15.000 conséquents. À tout moment plus de

77.000 personnes en Europe sont en cours de traitement pour MM. (155*)

Il est le deuxième cancer hématologique aux Etats-Unis (après lymphome non

hodgkinien) et environ 24,050 nouveaux cas et 11,090 décès leurs sont imputés (156*).Le

myélome n’est donc pas une maladie rare, même il ne concerne que 1% de tous les cancers et

2% de mortalité leur revient (157*)

Cependant en France, il a été rapporté que 5000 nouveaux cas et 2300 décès se

produisent chaque année (158*,159*).

Par contre, le MM est moins fréquent dans les populations asiatiques avec une

incidence de 1.5/100000 au Japon, en Chine et en Inde(157*). Outre, il a été remarqué que

l’incidence du myélome est très élevée chez les Noirs américains, par exemple, dans le comté

de Los Angeles (Californie), l’incidence est de 9.8 / 100000 chez les hommes Noirs contre 4.3

/ 100000 chez leurs homologues caucasiens.

Au Maroc, l’incidence du MM n’est pas encore connue vu l’absence de registre

national de pathologies tumorales. Cependant, il existe un registre des cancers de Rabat et qui

montre que l’incidence du MM en 2005 était de 2,12 nouveaux cas par 100 000 habitants chez

les hommes, et de 0,94/100 000 habitants pour les femmes(161*)

L’incidence augmente avec l’âge. Des meilleures techniques diagnostiques et l’accroissement

de la durée de vie peuvent expliquer au moins en partie cette augmentation d’incidence au

cours des dernières décennies (162*,163*)

135

2.L’âge :

Auteurs Pays Age moyen

N.Li(164*) Chine 56

M. Kleber(165*) Allemagne 66

R.Khan(166*) USA 57

S.Jung [167*] Corée 64

Bahamida[168*) Algérie 59

M.Mayara[169*) Tunisie 63

El Mezouar(170*) Maroc(Fés) 61

A.El Houzi(171*) Maroc(Marrakech) 61,5

EL.KHALIFA.Y(172*) Maroc(Marrakech) 61,7

Notre série Maroc(Meknès) 52

Dans notre série les patients avaient un âge moyen de 52 ans, avec des extrêmes 35 et

70 ans et un pic de fréquence dans les tranches d’âge 60-69 ans, concordant avec les résultats

des autres études.

Nous pouvons conclure que l’atteinte préférentielle des sujets âgés est due aux

modifications physiologiques anatomiques liées à l’âge et à la plus grande fréquence des

polymédications et aux maladies chroniques associées.

3.Le sexe : Auteurs Pays Sexe ratio

N.Li chine 0,96

M.Kleber Allemagne 2,7

R.Khan USA 1,3

S.Jung Corée 1,6

Bahamida Algérie 2,3

M.Mayara Tunisie 0,7

El Mezouar Maroc(Fès) 1,23

El Houzi.A Maroc(Marrakech) 1,85

El khalifa.Y Maroc(Marrakech) 1,5

Notre série Maroc(Meknès) 0,7

136

Dans notre série, la distribution de la population en fonction du sexe a fait apparaitre

une légère prédominance féminine, avec un sexe ratio (H/F) était de 0,7, rejoignant ainsi

l’étude tunisienne et s’opposant aux autres.

Ces résultats pourraient s’expliquer par l’existence d’une recrudescence de l’atteinte

féminine avec la disparition de cette disparité du sexe qui était longtemps au profit du sexe

masculin.

L’origine géographique des patients peut avoir un impact sur la variation du sexe ratio.

4.La répartition selon les services :

La majorité des patients 71,4% ont été transférés par d’autres services contre 28,6 %

seulement par voie de la consultation, ce qui explique la fréquence des formes déjà

compliquées à l’admission et une prise en charge souvent multidisciplinaire.

II.LE PROFIL CLINIQUE :

1.Le délai diagnostic : DDC

Dans une série de 98 cas étudiée au service de médecine interne de l’hôpital Avicenne

de Rabat, le DDC était de 12 mois (173*). Il était de 8 mois dans une étude de 194 cas

réalisée dans le Service d’Hématologie et d’Oncologie de l’Hôpital 20 Août de

Casablanca.(174*)

Une autre série réalisée à l’HMA Marrakech (172*), le délai entre l’installation des

premiers symptômes et le diagnostic du myélome multiple était de 12 mois.

Dans notre étude ce délai était de de 17mois avec des extrêmes allant du 04mois à

04ans.

Ce qui explique un retard de prise en charge et un pronostic souvent défavorable.

137

2.Les circonstances de découverte : CDD

2.1.Les douleurs ostéoarticulaires :

Auteurs et pays Douleurs osseuses

A.El Houzi, Marrakech(171*) 42,5%

El Mezouar, Fès(170*) 63,7%

Benyaich.J, Rabat (173*) 65%

Mrabet.R, Algérie (176*) 82%

Ngoné.G, Dakar (175*) 66%

El Khalifa.Y, Marrakech (172*) 60%

Notre étude 57,14%

Les douleurs osseuses sont très fréquemment révélatrices de la maladie dont leur

fréquence est variable d’un auteur à l’autre, dans notre étude ; ce sont le principal motif de

consultation, présentes chez 57,14% des cas, essentiellement axiale au niveau lombaire. Ce

qui rejoint globalement les données de la littérature.

Par ailleurs, le MM peut se révéler par une complication : insuffisance rénale,

infection, troubles neurologiques, manifestations hématologiques, amylose. Parfois le MM est

de découverte fortuite sur un bilan biologique ou radiologique demandé pour une altération de

l’état général : VS accélérée, anémie ou pancytopénie, protéinurie, gammapathie

monoclonale, déminéralisation osseuse…

3.Les manifestations cliniques :

3.1.Les manifestations générales :

Un tableau d’AEG : asthénie, l’amaigrissement et la fièvre et en dehors de toute

infection peuvent être révélatrices de la maladie, et doivent faire rechercher systématiquement

un myélome au même titre qu’un autre néoplasie.

138

Dans notre série, les signes généraux sont présents dans 10 cas (71,42%), Cette

altération de l’état général était souvent le fait du retard de consultation et concernait souvent

la population la plus âgée.

3.2.Les manifestations osseuses :

� Les douleurs osseuses :

Les douleurs osseuses sont fréquentes et très souvent inaugurales. Ce sont des

douleurs profondes permanentes, à recrudescence nocturne, non soulagées par le repos qui

siègent préférentiellement au niveau axial : rachis, du bassin et du thorax, voire diffuses. Elles

apparaissent et s’aggravent progressivement devenant résistantes aux antalgiques simples et

entrainant une importance fonctionnelle douloureuse.

Le tableau suivant montre la fréquence des douleurs osseuses selon les auteurs.

Auteurs Douleurs osseuses

Kyle 68%

Bataille.R(177*) 70%

Koffi.K.G(178*) 66%

El Mezouar 63,7%

El Khalifa.Y 57,14%

Notre étude 92,85%

Dans notre série, les douleurs osseuses sont très fréquentes (92,85%), dont la majeure

partie des douleurs siège au niveau axial (76,9%), contre 15,3% diffuse et 7,7% au niveau des

membres.

Ces douleurs qui constituent le principal symptôme fonctionnel et peuvent s’expliquer

parl’importance du pouvoir ostéolytique de cette entité de MM à chaines légères au niveau

vertébrale avec ou sans tassement, couplées le plus souvent à l’asthénie et à la cachexie

aggravant le tableau clinique.

139

Ces douleurs entrainent parfois une importance fonctionnelle et un impact

psychologique non négligeable, à une valeur pronostique importante.

Les tuméfactions osseuses et les fractures pathologiques n’ont pas été rapportées dans

notre étude.

3.3. Les manifestations neurologiques :

Selon Walsh (179*), la fréquence des complications neurologiques au cours de la

maladie de Kahler a été estimée à 39%. Par contre dans notre série nous les avons constatées

dans 78,5% des cas.

En effet, le MM peut s’accompagner de différents signes neurologiques notamment :

Les compressions médullaires :

Les compressions médullaires représentent la principale cause des atteintes neurologiques

dont le niveau de compression est le plussouventdorsal dans 9 cas sur 10 associées à des

paraplégies le plus souvent flasques et rarement spasmodiques (180*).

Les neuropathies périphériques :

Il s’agit essentiellement de neuropathies périphériques distales sensitivomotrices qui sont

rares (29*) dont la fréquence est variable selon le type de MM. dans le MM ostéolytique, elles

sont notées dans 5% des cas, dans le MM ostéoconensant dans 30% à 50% des cas et au cours

du plasmocytome solitaire dans 20% des cas (181*)

Les manifestations neurologiques centrales.

Il peut s’agir d’un syndrome confusionnel, de troubles de la vigilance, de troubles de

l’équilibre ou d’atteinte des nerfs crâniens .Les paralysies oculomotrices et l’exophtalmie

peuvent être présentes [30->33].

Dans notre série, nous avons relevé des compressions médullaires dans 7 cas, des

neuropathies périphériques dans 6 cas et 1 seul cas d’atteinte centrale (convulsion et DTS)

Ceci peut être dû au retard diagnostic, ce sont des formes souventcompliquées d’atteinte

neurologique adressées souvent par le biais du service NCH pour le complément de PEC.

140

3.4.Manifestations hématologiques :

� Syndrome anémique

L’anémie dans la maladie de MM est caractérisée par la diversité de ses mécanismes

physiopathologiques qui sont intriqués. L’anémie résulte principalement d’une insuffisance

médullaire liée à l’infiltration de la moelle osseuse par des cellules plasmocytaires malignes,

d’un phénomène d’hémodilution lié à l’hyperprotéinémie et de la diminution de la sécrétion

de l’érythropoïétine (EPO) consécutive à une insuffisance rénale.

L’anémie est présente dans plus de 84,6% des cas à l’admission, marquée surtout par

la pâleur cutanéo-muqueuse.

En côte d’Ivoire, l’anémie clinique est observée dans 18% des cas (178*), à Rabat elle

est retrouvée dans 50% des cas (173*).

Ce qui suggère une évolution avancée de la maladie au moment du diagnostic et de la

spécificité d’atteinte hématologique de cette entité de MM.

� Pas de syndrome hémorragique, infectieux ou d’hyperviscosité : le jour d’examen

d’admission.

3.5Manifestations liées à l’hypercalcémie :

L’hypercalcémie est une complication fréquente (2/3 des cas) du MM. Parfois elle

peut être à l’origine de signes évocateurs :

� Signes généraux : déshydratation.

� Signes digestifs: douleurs abdominales, constipation, anorexie et vomissement.

� Signes neurologiques et psychiques : troubles confusionnels, obnubilation voir coma.

� Syndrome polyuro-polydipsique.

� Insuffisancerénale.

L’incidence de l’hypercalcémie au cours du MM est très diversement appréciée selon

les auteurs.

141

Auteurs hypercalcémie

Kyle 30%

Bataille.R 27%

Benyaich.J 46,6%

El Khalifa.Y 30%

Notre série 14,2%

Ceci peut êtreexpliqué par une symptomatologie souvent latente de l’hypercalcémie.

III. LE PROFIL BIOLOGIQUE :

1.Les données biochimiques

1.1. L’albuminémie :

Une hypoalbuminémie est un indicateur de maladie avancée. Ce paramètre est corrélé

avec la masse tumorale

Le taux d’albumine et de la β2-microglobuline permettent d’établir l’ISS qui tend à

remplacer la classification de Durie et Salmon.

Dans notre série 42,6% des patients avaient une hypoalbuminémie

Auteurs Hypoalbuminémie

Boutaya.Av et al (182*) 87%

Bouaouad.M (183*) 77,5%

El Houzi.A 52,5%

Notre série 42,6%

142

1.2. L’EPP :

C’est un examen indispensable au cours du MM qui révèle souvent une

hyperprotidémie, surtout lorsque le MM secrète des immunoglobulines entières (chaine légère

+ chaine lourde).

Elle met en évidence le plus souvent un pic à base étroite (80%) dans la zone des

gammaglobulines essentiellement, parfois au niveau des bétaglobulines et rarement au niveau

des alphas.

Dans 10%, l’électrophorèse des protides montre une hypogammaglobulinémie et dans

10% des cas l’électrophorèse est normale : il peut s’agir d’un MM à chaine légère, d’un MM

non excrétant ou un MM à IgD ou IgE. Une EPP normale n’élimine pas le diagnostic de MM

(d’où l’intérêt de l’immunoélectrophorèse IEPS++)

Dans notre étude, puisqu’il s’agisse d’une entité particulière de MM par l’absence du

pic à l’EPP, d’autres signes indirectstels une hypogammaglobulinémie polyclonale voire une

EPP d’aspect normal : doivent y attirer l’attention

L’hypogammaglobulinémie a été objectivée dans 64%, et une EPP d’aspect normal

dans 35,7%.

1.3. La recherche des chaines légères : FLL

Le test Freelite (The Binding Site©, 38522 Saint-Egrève) permet le dosage des CLL

dans le sérum. Sa sensibilité est estimée à 0,5 mg/L. Les CLL kappa (normales 3,3– 19,4

mg/L) et lambda (5,7–26,3 mg/L) sont quantifiés séparément. Le calcul du rapport

kappa/lambda (RKL) (0,26–1,65) permet de faire la différence entre une production

monoclonale des CLL et une augmentation polyclonale au cours de laquelle les

concentrations des deux types de CLL sont augmentées mais le RKL reste dans les limites

normales. Un RKL supérieur à la normale témoigne de la présence d’une CLL kappa

monoclonale, alors qu’un RKL inférieur à la normale témoigne de la présence d’une CLL

lambda monoclonale.

Dans notre étude, la recherche des chaines légères a objectivée chez nos patients : 8 cas

de CLL type lambda et 6 cas CLL type kappa ; avec RKL moyen est de 68,86.

143

1.4.La fonction rénale :

L’atteinte rénale est fréquente au cours du MM, et pose des problèmes de diagnostic et de

choix thérapeutique. La prévalence de l’atteinte rénale au cours de l’évolution du myélome est

de30-50% selon les séries.

Dans la classification de Durie et Salmon, le MM est dit de stade B dès qu’il existe une

atteinte rénale (créatinine > 175µmol/l ou20mg/l).

Auteurs Insuffisance rénale

Bataille.R 30,8%

Kyle 54%

Koffi K.G 17%

El Mezouar 32,75%

El Houzi.A 25%

Notre série 71,4%

Dans notre étude l’insuffisance rénale est présente dans 71,4%, avec une créatinémie

moyenne de l’ordre de 32,16mg /l et une clairance moyenne à 57,31mi/min.

Par rapport à la littérature, la fréquence de l’IR est très importante (3/4), suggérant la

spécificité et la gravité de l’atteinte rénale dans cette entité de MM ; souvent par précipitation

tubulaire des CLL, aggravée par la déshydratation et l’hypercalcémie.

1.5.La calcémie :

Le dosage de la calcémie fait partie des examens systématiques dans le bilan initial et

dans la surveillance du MM. L’hypercalcémie représente une urgence médicale. Elle est

considérée comme la cause essentielle de l’insuffisance rénale au cours du MM. Elle est le

reflet de la résorption ostéoclastique.

Elle est présente au moment du diagnostic chez environ 20% des patients.

144

Dans notre série, l’hypercalcémie a été notée chez 7 patients, soit 50% des cas, dont 2 cas

avaient une hypercalcémie majeure (supérieure à120mg/l).

Auteurs hypercalcémie

Kyle 30%

Bataille.R 27%

Benyaiche.J 46,6%

El Khalifa.Y 40%

El Houzi.A 25%

Notre série 50%

Dans notre étude l’incidence de l’hypercalcémie était de 50%. Ce résultat rejoint les

données de la littérature avec un pourcentage plus élevé.

1.6. La CRP :

Dans le MM, la CRP est significativement augmentée. Ceci est dû au rôle de l’IL 6

sécrétée en grande quantité par le microenvironnement tumoral, dans la simulation des

hépatocytes responsables de la production de certaines protéines de l’inflammation telle que

la CRP [voir Rappel]. Ainsi la CRP pourrait être un bon critère d’efficacité thérapeutique et

surtout, un indicateur sensible de rechute pour les MM mis en rémission.

D’après notre étude, la CRP en dehors de toute infection est augmentée chez 9 cas (soit

64,3%).

2. Les données hématologiques et anatomopathologiques :

2.1. Numération formule sanguine : NFS

2.1.1.Le taux d’Hb :

Le taux d’hémoglobine peut être normal ou bas. Une anémie normochrome

normocytaire arégénérative est observée dans 60% des cas. Elle peut parfois être très

importante (Hb<8g/dl). Son mécanisme est multifactoriel. L’Anémie hémolytique auto-

145

immune est exceptionnelle. Parfois la numération des GR peut poser certains problèmes

techniques secondaires à l’agglutination des GR par l’Ig monoclonale, entrainant le classique

phénomène de rouleaux de GR visualisé sur le frottis sanguin (184*). La fréquence du

syndrome anémique biologique est estimée à des valeurs différentes: 58% pour R.Bataille

(177*). Tandis que la fréquence de l’anémie sévère est estimée à 25% pour Koffi K.G (178*).

Dans la série historique de la Mayo clinique, 62% des patients avaient un taux d’Hb inférieur

à 12 g/dl (et 8% inférieur à 8 g/dl).

Dans notre série, l’anémie est présente dans 91% des cas et elle est sévère

(Hb<8,5g/dl) dans 50% des cas , ce qui suggère la fréquence et la gravité de l’atteinte

hématologique dans cette entité particulière de MM.

2.1.2.Les globules blancs (GB)

La leucopénie est rarement observée d’emblée, elle est plutôt présente à la phase

avancée de la maladie ou chez les patients sous chimiothérapie.L’hyperleucocytose au dépend

des PNN (en rapport avec l’infection) n’est pas rare: 9,5% selon Kyle.

Dans notre étude, la leucopénie par envahissement médullaire a été retrouvée dans

7,14%, alors que l’hyperleucocytose a été mentionnée dans 7,14%.

2.1.3.Le taux des plaquettes :

La thrombopénie résulte d’une insuffisance de production médullaire. Sa part dans la

genèse des hémorragies est partielle. Les hémorragies au cours de MM relèvent très souvent

de mécanismes complexes intriqués.

La thrombocytose est un phénomène exceptionnel.

Dans notre étude un seul cas de thrombocytose a été objectivé avec un bilan de crase

perturbé, sans syndrome hémorragique associé.

2.2.Le myélogramme et biopsies :

Le myélogramme permet l’évaluation quantitative et qualitative de la plasmocytose

médullaire et ça représente une étape décisive de la démarche diagnostique d’un myélome

146

multiple. Il est toutefois indispensable de confronter les résultats de l’examen médullaire avec

les données des autres investigations cliniques et paracliniques. La moelle est prélevée de

préférence à la crête iliaque, ce qui permet d’obtenir dans un même temps du matériel

d’aspiration pour frottis (examen cytologique) et un cylindre de biopsie (examen

histologique). Ces deux techniques, aspiration et biopsie, sont complémentaires, car la

distribution de la plasmocytose dans la moelle osseuse est souvent hétérogène. La biopsie est

indispensable lors de myélome multiple à moelle fibreuse et notamment lors du myélome

multiple ostéosclérosant; dans ces situations, l’aspiration de moelle est le plus souvent

insuffisante. (Voir Rappel)

Le taux des plasmocytes en %

Auteurs <10% 10-30% 30-60% >60%

Benyaiche.J 13,97 27,89 17,2% 16,2%

A.El Houzi 7,5% 35% 45% 12,5%

El Khalifa.Y - 40% 30% 10%

El Mezouar 11,62% 18,6% 34.9% 13,95%

Notre série 7,15% 35,7% 50% 7,15%

Dans notre série, le myélogramme a montré une moelle riche, envahie à plus de 10%

des plasmocytes chez 82,5% des patients, parmi lesquels 50% avaient des plasmocytes

dystrophiques et 50% des patients avaient des plasmocytes d’allure normale. Avec un taux

moyen d’infiltration médullaire est de 37,7%. Nos conclusions rejoignent les données de la

littérature.

Un seul cas avec un taux <9%, avait nécessité le recours à une BOM : concluant la

présence d’une infiltration-prolifération plasmocytaire monotypique. L’index de marquage

des plasmocytes indique le pourcentage de cellules malignes en phases S de synthèse d’ADN.

Ce paramètre semble corrélé au taux de plasmocytes nucléoles retrouvés au myélogramme.

Cet index n’a été recherché chez aucun de nos patients.

Un seul cas de biopsie d’un processus du cavum : en faveur de plasmocytome malin.

147

Une PBR est réalisée chez un cas : présence des dépôts amyloïde.

� La cytogénétique :

Les anomalies cytogénétiques sont recherchées par FISH, selon les recommandations

de la littérature, compte tenu du développement récent des connaissances de la cytogénétique

du MM et de leur application en pratique clinique surtout dans notre contexte chez les sujets

jeunes militaires, 5 de nos patientsont bénéficié de la recherche de ces anomalies, dont la

détection d’une délétion du chromosome 17 a été retrouvée chez un seul cas (del17).

IV.PROFIL RADIOLOGIQUE :

Les lésions radiologiques osseuses sont un élément du diagnostic positif. Le bilan

radiologique dans le MM peut être sommaire ne s’appuyant que sur des radiographies

standard. La TDM et l’IRM osseuses et PET-SCAN peuvent trouver leur place dans certaines

indications particulières. (Voir rappel)

Les lésions osseuses sont variables dont la plus évocatrice du MM sont les lacunes à

l’emporte-pièce surtout visibles sur la radiographie du crane de profil. Cesont des lacunes

arrondies, à contours réguliers, plus petites, plus nettes, sans condensation périphérique

ni réaction périostée. Ce classique caractère à l’emporte-pièce permet de différencier ces

images des autres lacunes telles que les lacunes de métastases osseuses, de l’ostéoporose et

les empreintes vasculaires au niveau du crâne.

D’autres images radiologiques peuvent coexister : déminéralisation diffuse,

compression/tassement vertébral, fractures, foyers d’ostéocondensation, voire des images en

faveur de plasmocytome…

Dans notre étude, les anomalies radiologiques sont retrouvées dans 92,85%, réparties

comme suit :

� Lésions d’ostéolyse du crâne, os longs, et du bassin : 85,7%

� Déminéralisation diffuse :42,85%

148

� Tassement/compression vertébral : 35,7%

� Aspect radiologique du plasmocytome : 21,4%

En Algérie (176*) on trouve la déminéralisation osseuse diffuse dans 85% des cas, les

lacunes dans 60%, les tassements vertébraux dans 45% et la lyse osseusedans 30% des cas.

En Côte d’Ivoire (178*), les lésions radiologiques classiques ont été observées dans

78% des cas, ces lésions ont été dominées par les géodes dans 33% des cas, localisées

principalement au niveau du crâne et du bassin. La déminéralisation osseuse intervient en

seconde position avec 28% des cas, en suite viennent lestassements vertébraux (26% des cas)

et les fractures des os longs (13%).

Cesdifférentes lésions radiologiques ont été rapportées par la plupart des auteurs et

constituent de ce fait les lésions radiologiques classiques du MM (177*)

L’atteinte osseuse peut toucher indifféremment tous les os du squelette mais avec

prédominance sur les os à moelle productive (rachis, cotes, sternum, crane, région scapulaire

et cervico diaphysaire).

Cette ostéolyse radiologique peut marquer et peut être remplacée par une ostéoporose

radiologique difficile à distinguer d’une ostéoporose commune, voire une exceptionnelle

forme condensante. Cette dernière faisant évoquer un POEMS syndrome.

V.CLASSIFICATION PRONOSTIQUE

Nous avons effectué une étude comparative de la classification de Durie et Salmon entre

notre série et celles de la littérature

Stades

Auteurs I II III

Bataille.R 5,4% 15,6% 79%

Koffi K.G 22% 18% 60%

El Mezouar - 13,8% 86,2%

Benyaiche 5,1% 16,32% 78,5%

El Khalifa.Y - 40% 60%

Notre série - 21% 79%

149

Selon la classification de Durie et Salmon, 79% de nos patients sont découverts au stade

III contre 21% et 0% pour les stades II et I. nous avons constaté que la majorité de nos

malades sont à un stade déjà avancé, ce qui est en concordance avec les données de la

littérature. Ceci est corrélé au retard de consultation et de diagnostic pour la majeure partie de

nos patients.

� Au stade II de Durie et Salmon : 33% des cas se trouvent à la sous classe A contre

66% à la sous classe B.

� Au stade III : 45,5% des cas se trouve en sous classe A, et 54,5% en sous classe B.

Cette constatation a été rapportée par Mrabet .R (176*) : 64% des cas ont un stade A

contre 36% ont un stade B. (concernant le stade III)

VI.LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ET LE

PROFIL EVOLUTIF :

Le MM multiple reste une maladie incurable, toutefois sa prise en charge a connu des

progrès thérapeutiques récents. Le traitement par Melphalan-Prednisone (MP ou protocole ^

Alexanian ^) est resté pendant longtemps le traitement de référence du myélome chez les

sujets de plus de 65 ans avec 53 % de patients répondeurs. Les combinaisons de

chimiothérapies ont permis d’obtenir un meilleur pourcentage de répondeurs mais sans

amélioration en termes de survie. L’utilisation des nouveaux agents (bortézomib, thalidomide

et lénalidomide) a permis d’améliorer les réponses et notamment le taux de rémission

complète avant la procédure d’intensification. Pour les patients âgés de moins de 65 ans,

l’autogreffe de cellules souches périphériques suivie d’une chimiothérapie est actuellement le

traitement de référence, souvent précédée par un traitement d’induction. (Voir Partie I/PEC

thérapeutique)

Dans notre étude,on a utilisé dans le traitement d’induction, une polychimiothérapie

combinant trois agents (par exemple, ajout de thalidomide ou de lénalidomide et

cyclophosphamide à la dexaméthasone et bortezomib) chez tous nos patients selon les

protocoles suivants :

150

� VTD était le plus utilisé dans 42,85%

� VCD dans 35,7%

� Et, CTD dans 21,4%

Actuellement, en France, le traitement d’induction de référence est l’association de

bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (VTD). Ce traitement permet le meilleur rapport

efficacité/tolérance à ce jour.

Ces traitements ont permis à 7 de nos patients de subir une greffe des cellules souches,

après une évaluation à mi-chemin et en fin du traitement, une ACST a été décédée chez 8

patients dont 7 ont en bénéficiés (le cas restant est en cours d’évaluation…), répartis comme

suit: 57,15% ont reçu VTD comme traitement d’induction, 28,57% ont reçu CTD et

seulement 14,28% ont reçu VCD.

Le choix thérapeutique était en parfait accord avec les recommandations.

Plusieurs études randomisées ont montré la supériorité des traitements d’induction

contenant un ou deux nouveaux agents sur les inductions de type VAD (vincristine,

doxorubicine et dexamethasone) (185*). Ces nouveaux traitements ont permis d’augmenter

les taux de réponse avant ACSH, avec des taux de RC et de très bonne réponse partielle

(TBRP) plus élevés.

Dans notre étude, l’évaluation de la réponse thérapeutique selon les critères IMWG a

été marquée par : TBRP dans 42,85%, RP 41,28% et rechute dans 14,28%(Nécessitant un

traitement de 2éme intention!) Les 28,5% (n=4) restant n’ont pas été évalués : 3 décès et un

cas est en cours d’évaluation. Les réponses au traitement rejoignent ainsi la plupart des séries

de la littérature.

Le concept de la chimiothérapie haute dose suivie d’une ACSH remonte aux années

quatre-vingt : l’objectif de l’ASCT est de diminuer la durée, la sévérité et la toxicité de la

myélosuppression induite par la chimiothérapie haute dose. L’intergroupe francophone du

myélome (IFM) a été le premier à montrer, dans une étude randomisée, la supériorité de

151

l’ASCT sur le traitement conventionnel chez les patients de moins de 65 ans en termes de

réponse, de survie globale (OS, pour overall survival) et de survie sans progression (PFS,

pour progression freesurvival).

Récemment, vu des résultats impressionnants des nouveaux agents, la place de

l’ASCT a été remise en question par de nombreux investigateurs, conduisant au

développement d’essais randomisant une combinaison des nouveaux agents sans et avec une

ACSH. Les résultats de ces essais, encore attendus aujourd’hui, permettront probablement de

répondre sur la place de l’ASCT dans le traitement de première ligne des sujets jeunes à l’ère

des nouveaux traitements. Des résultats préliminaires sont disponibles pour l’un de ces essais

(186*), qui suggèrent que l’ASCT diminue le risque de progression mais que l’OS reste

comparable entre les deux bras. Un suivi plus long est cependant indispensable pour tirer des

conclusions définitives…

152

CONCLUSION

153

D’après notre étude qui a porté sur 14 cas de myélome multiple(MM) à chaines

légères hospitalisés de juin 2014 au février 2020 au sein du service de l’hématologie clinique

de l’HMMI à Meknès, dont le diagnostic était retenu selon les nouveaux critères

diagnostiques définis par l’IMWG.

Cette étude a pour but de revoir les différents aspects de cette entité particulière de

MM et de les comparer aux données de la littérature.

L’âge moyen de nos patients était de 52 ans avec un sexe ratio (H/F) de 0,75, le délai

médian entre le premier symptôme et le diagnostic était de 17 mois, et une répartition

géographique dominée dans la région Meknès-Fès (64%), les douleurs osseuses ont dominé le

profil clinique dans 92% des cas, les singes hématologiques (84,6%), les signes neurologiques

(75,5%) et les signes généraux (71,4%).

Comme dans la littérature rapportée, la maladie atteint surtout les sujets âgés mais cette

fois avec prédominance féminine. Les douleurs osseuses représentent le principal motif

de consultation

Sur le plan biologique ont été notés : une hypoalbuminémie dans 42,8%, dans

l’EPP :une hypogammaglobulinémie dans 64,3% et d’aspect normal 35,7%, la recherche des

chaines légères FLC :de type lambda (57%) et kappa (43%) avec RKL moyen de 68,86 , une

insuffisance rénale a été objectivée dans 71,4% avec une créatinémie moyenne de 32,16mg/l ,

une hypercalcémie dans 50% ( dont 2 cas avec une hypercalcémie majeure ), une anémie chez

78,6% des patients, Le myélogramme a permis le diagnostic dans 92,85% des cas avec une

plasmocytose >30% dans 57,15% des cas, une recherche d’anomalies chromosomiques par

FISH a été demandé dans 5 cas , objectivant une délétion17 dans un seul cas.

Sur le plan radiologique : les atteintes ostéolytiques du crâne et du rachis étaient

prédominantes 85,7%, déminéralisation diffuse 45,85%, tassement/compression vertébral

35,7%, image radiologique de plasmocytome 21,4%, absence des lésions radiologique dans

7%.

On note une fréquence importante des complications par rapport à la littérature, ce qui

suggère une agressivité particulière de cette entité de MM.

154

Selon la classification pronostique de Durie et Salmon: stade III (78,6%) stade II

(21,4%), le score international ISS n’a été établi par manque de béta2microglobuline !

Le traitement d’induction était basé sur des protocoles associant : Bortézomib,

thalidomide, lénalidomid, cyclophosphamide et déxamethasone selon la répartition suivante :

VTD (42,85%) VCD (35,7%) et CTD (21,4%), suivie d’une ASCT dans 50%.

Selon les critères IMWG de réponse au traitement : à court terme : 42,8 % sont en

TBRP ; 14,2% en TBRP ; 14,2 % en rechute.A long terme : 78,6% sont toujours en suivi et

21,4% sont décédés.

Le choix thérapeutique est en parfait accord avec les recommandations et le profil

évolutif et pronostique de nos patients concordent avec les données de la littérature.

155

RESUMES

156

Résumé

Le MM ou maladie de Kahler est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération plasmocytaire monoclonale envahissant la MO, très hétérogène dans sa présentation clinique et parmi ses formes cliniques, nous citons : MM à chaines légères : Il s’agit d’une entité particulière de la maladie dans laquelle les cellules myélomateuses synthétisent une partie constituée des chaines légères, en passant dans le sang et les urines, elles se manifestent par : -Une Vs et une protidémie normale et EPP : absence du pic, avec présence d’une hypogammaglobulinémie polyclonale voire un aspect normal du tracé -Mauvais pronostic : conditionné par l’atteinte rénale : essentiellement tubulointerstitielle par précipitation des CLL (rein myélomateux)

Il s’agit d’une étude descriptive rétrospective dont l’objectif est de cerner le profil clinique et paraclinique des patients atteints de myélome multiple à CL et de les comparer avec les données de la littérature.

Nous avons étudiés 14 cas de MM à C.L, l’âge moyen est 52 ans, une prédominance féminine avec RH/F 0,75. Le délai moyen de consultation était de17 mois. Les manifestations cliniques sont dominées par les douleurs osseuses. Une hypoalbuminémie à 42,8%, une hypogammaglobulinémie dans 64,3% et un aspect normal 35,7% à l’EPP, la recherche des chaines légères FLC : une prédominance de type lambda (57%) avec RKL moyen à 68,8, une insuffisance rénale dans 71,4%, une hypercalcémie dans 50%, une anémie sévère dans 50% avec une plasmocytose médullaire >30% dans 57,15% des cas et une del17 est retrouvée dans un seul cas.

Une prédominance de l’atteinte ostéolytique dans 85,7%. La classification pronostique dominé par le stade III (Salmon-Durie) dans 79%, avec une chimiothérapie d’induction à base VTD (42,8%) suivie d’ASCT dans 50%, une réponse thérapeutique à court terme essentiellement représentée par TBRP dans 42,8% et 78,6% des patients sont en suivi.

Ces données confirment le pronostic sombre des patients porteurs de myélome à C.L et relèvent son agressivité qui est corrélée au long délai de diagnostic

Titre : MM à chaines légères Auteur : Othmane LAIDOUNI Rapporteur : Pr .Lhoussaine BALOUCH Mots clés : MM -chaines légères- Profil clinique et paraclinique – complications

– pronostic - évolution

157

Abstract

MM or Kahler’s disease is a malignant hemopathy characterized by a proliferation monoclonal cell invading the OM, very heterogeneous in its clinical presentation and among its clinical form, we cite MM with light chains (LC): A particular entity of the disease in wich the plasmocyte cells make only a part of Ig made up of light chains, passing through the blood and urine, they are manifested by : -A normal VS and parotidemia and EPP : absence of the peak , with the presence of hypogammaglobulinemmia or a normal appearance. -Bad prognosis (pc) : conditionned by renal involvement essentially tubulointerstitial by precipitation of CLL (myeloma kidney).

This is a retrospective descriptive, which the aim is to draw up the clinical and paraclinical profile of patients suffering from MM with LC and compare them to others series of myeloma.

We studied 14 cases of MM with L.c, the average age is 51 yo, female predominance with sex ratio 0,75 , the mean time to consultation 17 months. The clinical manifestations are dominated by bone pain.

Hypoalbuminia (42,8%) , hypogammaglobulinemia (64,3%) and a normal appearance of EPP (35,7%) , the searsh for LC : predominance of lambda 57% with average RKL 68,8 , akidney falliure (71,4%) , hepercalcemia (50%) , severe anemia: 50% with medullary plasmocytosis >30% in 57,15% of cases ,a del17 is found in one case only.

Predominance of osteolytic involvement (85,7%) , the prognosis classification is dominated by stage III ( Salmon-Durie) in 79% ,with on induction chemotherapy based on VTD protocol (42,8%) , followed by ASCT (50%) , a short term response mainly represented by TBRP (42,8%) and over 78,6% of patients are still in follow-up.

These data confirm the poor prognosis of patients with LC and note its aggressiveness in the majority of our patients which is correlated with the long diagnostic time.

Title : MM with light chains Author : Othmane LAIDOUNI Tutor : Pr. Lhoussaine BALOUCH Keywords : MM – light chains – clinical and paraclinical profile – complications – prognosis – evolution .

158

ملخص

ھو اعت ل دموي خبيث يتميز &نتشار خ يا ب زمية أحادية النسل تغزو النخاع ) م.ن(دد مرض النقيوم المتع

: م ذو الس سل الخفيفة.ن: غير متجانس للغاية في أعراضه السريرية ،و من بين ا5شكال التي يتجلى بھا المرض ,العظمي

ية جزءاً من ال"لوبين غ يتكون من السلسلة يتعلق ا�مر بصنف معين من المرض من خ�له تفرز الخ�يا المييلوم-

:الخفيفة فقط، تفرز في الدم و البول و تتجلى من خ�ل

. بنسب عادية: سرعة التنقل و نسبة البروتينات في الدم _

.منحنى غياب الذروة مع وجود نقص عام فيغاماغلوبلين أو منحنى طبيعي: الفصل الكھربائي للبروتينات_

منوط با�ساس Kصابة الكلي ،يھم بشكل أساسي اGنبوب الخليلي من خ�ل ترسبات الس�سل : للمرض تكھن عام سيء _

). الكلي المايلومية( الخفيفة

م .يتعلق ا&مر بدراسة وصفية تراجعية الغرض منھاھو عرض المميزات السريرية و الشبه السريرية لمرضى ن

.5دبيةذو الس سل الخفيفة و مقارنتھا بالمعطيات ا

سنة مع ھيمنة أنثوية ، المتوسط 52حالة للنقيوم المتعدد ذو الس سل الخفيفة، متوسط عمر المرضى 14درسنا

.ا5عراض السريرية فقد تمثلتبا5ساس في آ&م العظام. شھرا 17الزمني الفاصل بين أول ا5عراض و التشخيص

أمام منحنى طبيعي في % 64,3ي منحنى غاماغلوبلين ، انخفاض عام ف 42,8%نقص في نسبة ا5لبمين في الدم

، فرط الكالسيوم في الدم %71,4، قصور كلوي %57 &مبدا، البحث عن الس سل الخفيفة قد أوثق ھيمنة النوع % 35,7

عن طريق تصوير النخاع % 57,15في % 30، مع وجود المصورات النخاعية أكثر من %50، فقر الدم الشديد % 50

.في حالة واحدة فقط 17ع حذف الصبغي رقم العظمي م

، حسب التصنيف %85,7على المستوى اUشعاعي ، ھيمنة اUصابات اUنح لية في العظام القحفية و الفقرية في

، أما الع ج الكيميائي حسب 3من المرضى تم تصنيفھم في المرحلة % 79أكثر من Salmon-Durieالتوقعي

حالة، لقد تم تحصيل استجابة % 50، مع زراعة النخاع العظمي الذاتي في %42,8تماده في فقد تم اع VTDالبروتوكول

.من المرضى % 78,6مع استمرار تتبع , %42,8جزيئة جيدة للغاية في

تؤكد ھذه البيانات سوء الوضع لمرضى النقيوم المتعدد ذو الس سل الخفيفة ، مع الفتك عند ا5غلبية الدي يتناسب

.ة تشخيص المرضمع طول مد

النقيوم المتعدد ذو السسل الخفيفة: العنوان عثمان العيدوني: المؤلف

بالوش.البروفيسور ل: ر المقر تطور-تكھن-مضاعفات-المميزات السريرية و الشبه السريرية -سسل خفيفة-النقيوم المتعدد :كلمات البحث

159

Ne pas banaliser une lombalgie surtout devant son caractère rebelle et de la traiter à

défaut par les antalgiques ou encore pire par les AINS, sans avoir demandé un bilan

biologique et radiologique minime comprenant : NFS-Ca2+-Bilan rénal- Radio

standards du crâne et du point d’appel douloureux

Se méfier devant une VS, une protidémie et une EPP : Normale, voire compléter au

moindre doute par une IEPPU et recherche des CLL (FLC)

Encourager une collaboration multidisciplinaire regroupant les différentes spécialités

médicales (Néphro, N-CH, Rhumato, Hémato et la voie des urgences …) dans le but

d’un diagnostic et prise en charge précoce et d’améliorer le pronistic et la survie par la

suite.

Messages importants :

160

REFERENCES

BIBLIOGRAPHIQUES

161

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Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je m'engage solennellement à consacrer ma vie au service

de l'humanité. Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui

leur sont dus. Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé

de mes malades sera mon premier but. Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.

Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les nobles traditions de la profession médicale.

Les médecins seront mes frères. Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir

et mon patient. Je maintiendrai le respect de la vie humaine dès la conception. Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances médicales d'une façon contraire aux lois de l'humanité.

Je m'y engage librement et sur mon honneur.

Serment

d'Hippocrate

بسم الله الرحمان الرحيم

أقسم با� العظيم

: في ھذه اللحظة التي يتم فيھا قبولي عضوا في المھنة الطبية، أتعھد ع�نية

بأن أكرس حياتي لخدمة ا(نسانية.

وأن أحترم أساتذتي وأعترف لھم بالجميل الذي يستحقونه.

. مھنتي بوازع من ضميري وشرفي جاع� صحة مريضي ھدفي :ولوأن أمارس

وأF أفشي ا:سرار المعھودة إلي.

وأن أحافظ بكل مالدي من وسائل على الشرف والتقاليد النبيلة لمھنة الطب.

وأن أعتبر سائر ا:طباء إخوة لي.

اجبي نحو مرضاي بدون أي اعتبار ديني أو وطني أو عرقي أو سياسي أو وأن أقوم بو

اجتماعي.

وأن أحافظ بكل حزم على احترام الحياة ا(نسانية منذ نشأتھا.

وأF أستعمل معلوماتي الطبية بطريق يضر بحقوق ا(نسان مھما Fقيت من تھديد.

بكل ھذا أتعھد عن كامل اختيار ومقسما بشرفي.

. على ما أقول شھيدوالله

قسم أبقراط

168:أطروحة رقم

م دو.للن ص محدث للمؤلفـات مع دراسة حالات

حالة بمصلحة أمراض الدم بالمستشفى العسكري مولاي

...............................

< < بمكناس

طبيب داخلي بالمستشفى الجامعي الحسن التاني بفاس

بالرباط - من المدرسة الملكية لمصلحة الصحة العسكرية

دكتور في الطب

-تكھن - مضاعفات -ريرية الشبه الس

رئيس

مشرف

أعضاء

ص محدث للمؤلفـات مع دراسة حالاتملخ) :م.ن(النقيوم المتعدد

حالة بمصلحة أمراض الدم بالمستشفى العسكري مولاي 14(السلاسل الخفيفة

)اسماعيل بمكناس أطروحة

..........................:. عنية يوم ونوقشت

<àÚÍ†�

<‚éŠÖ]<VêÞæ‚éÃÖ]<á^ÛnÂ< <بمكناس 1995يونيو 27المزداد في

طبيب داخلي بالمستشفى الجامعي الحسن التاني بفاس

من المدرسة الملكية لمصلحة الصحة العسكرية

دكتور في الطب لنيل شهادةالشبه السالمميزات السريرية و - س�سل خفيفة -النقيوم المتعدد

ÜéÓvjÖ]<íß¢<ð^–Â_:

عبد القادر بلمكي

أمراض الدم البيولوجي لحسين بالوش

الكمياء والبيوكمياء منيا بوعبداالله

الكمياء والبيوكمياء في هشام الضو

أستاذ مبرز في أمراض الدم السريرية

مملكة المغربيةال

جامعة محمد الخامس بالرباط

كلية الطب والصيدلة

الرباط

2020:سنة

النقيوم المتعدد

السلاسل الخفيفة

ونوقشتقدمت

النقيوم المتعدد : الأساسية الكلمات

.تطور

عبد القادر بلمكي :السيدفي أستاذ

لحسين بالوش :السيدالكمياء والبيوكمياءفي أستاذ

منيا بوعبداالله :ةالسيدفي ةأستاذ

هشام الضو :السيدأستاذ مبرز في أمراض الدم السريرية

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ANNEE : 2020 THESE N°: 168/20ao.um5s.ac.ma/jspui/bitstream/123456789/18094/1/M1682020.pdfMYÉLOME MULTIPLE (M.M) : SYNTHÈSE ACTUALISÉE DE LA LITTÉRATURE ET ÉTUDE DES CAS DE MM