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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DAIVOBET 50 microgrammes05 mgg gel
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Calcipotriol 50 microgrammes
Sous forme de calcipotriol monohydrate
Beacutetameacutethasone 05 mg
Sous forme de dipropionate de beacutetameacutethasone
Pour 1 g de gel
Excipients agrave effet notoire 1 g de gel contient 160 microgrammes de butylhydroxytoluegravene et 20 mg drsquohuile de ricin
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Gel
Gel presque transparent incolore agrave tregraves leacutegegraverement blanchacirctre
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Traitement topique du psoriasis du cuir chevelu chez les adultes
Traitement topique des plaques de psoriasis vulgaire leacuteger agrave modeacutereacute en dehors du cuir chevelu chez les adultes
42 Posologie et mode dadministration
Posologie
Daivobet gel doit ecirctre appliqueacute une fois par jour sur les leacutesions La dureacutee de traitement recommandeacutee est de 4 semaines pour le cuir chevelu et de 8 semaines en dehors du cuir chevelu Srsquoil est neacutecessaire de continuer ou de reprendre le traitement apregraves cette peacuteriode le traitement doit ecirctre poursuivi apregraves avis meacutedical et sous surveillance meacutedicale reacuteguliegravere
Lors de lrsquoutilisation de produits contenant du calcipotriol la dose maximale journaliegravere ne doit pas deacutepasser 15 g La surface corporelle traiteacutee par des produits contenant du calcipotriol ne doit pas deacutepasser 30 (voir rubrique 44)
Si utiliseacute sur le cuir chevelu Toutes les zones du cuir chevelu atteintes peuvent ecirctre traiteacutees par Daivobet gel Habituellement une quantiteacute entre 1 g et 4 g par jour est suffisante pour traiter le cuir chevelu (4 g correspondent agrave une cuillegravere agrave cafeacute)
Populations speacuteciales
Insuffisance reacutenale et heacutepatique La seacutecuriteacute et lefficaciteacute de Daivobet gel chez des patients atteints drsquoune insuffisance reacutenale seacutevegravere ou de troubles heacutepatiques seacutevegraveres nont pas eacuteteacute eacutevalueacutees
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Population peacutediatrique
La seacutecuriteacute et lefficaciteacute de Daivobet gel chez les enfants acircgeacutes de moins de 18 ans nont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles chez les enfants acircgeacutes de 12 agrave 17 ans sont deacutecrites aux rubriques 48 et 51 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut ecirctre faite
Mode drsquoadministration
Daivobet gel ne doit pas ecirctre appliqueacute directement sur le visage ou les yeux Pour avoir un effet optimal il nrsquoest pas recommandeacute de prendre de douche ou de bain ou de se laver les cheveux en cas drsquoapplication sur le cuir chevelu immeacutediatement apregraves lapplication de Daivobet gel Daivobet gel doit rester sur la peau pendant la nuit ou pendant la journeacutee
Utilisation de lrsquoapplicateur Avant la premiegravere utilisation de lrsquoapplicateur la cartouche et la tecircte de lrsquoapplicateur doivent ecirctre assembleacutees
Apregraves lrsquoamorccedilage chaque pression deacutelivre 005 g de gel
Daivobet gel est appliqueacute sur les leacutesions agrave lrsquoaide de lrsquoapplicateur En cas de contact du gel sur les doigts se laver les mains apregraves lrsquoutilisation de Daivobet
Lrsquoapplicateur de Daivobet gel est accompagneacute drsquoune notice qui contient des instructions drsquoutilisation deacutetailleacutees
Utilisation du flacon Le flacon doit ecirctre agiteacute avant lrsquoutilisation et Daivobet gel appliqueacute sur les leacutesions
Se laver les mains apregraves lrsquoutilisation
43 Contre-indications
Hypersensibiliteacute aux substances actives ou agrave lrsquoun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
Daivobet est contre-indiqueacute en cas de psoriasis eacuterythrodermique exfoliant et pustuleux
En raison de la preacutesence de calcipotriol Daivobet est contre-indiqueacute chez les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles du meacutetabolisme calcique (voir rubrique 44)
En raison de la preacutesence de corticoiumldes Daivobet est contre-indiqueacute dans les cas suivants leacutesions de la peau drsquoorigine virale (par exemple herpegraves ou varicelle) infections de la peau drsquoorigine fongique ou bacteacuterienne infections parasitaires atteinte cutaneacutee en relation avec une tuberculose dermatite peacuteri-orale atrophie de la peau vergetures fragiliteacute du reacuteseau veineux cutaneacute ichtyose acneacute vulgaire acneacute rosaceacutee rosaceacutee ulcegraveres et plaies (voir rubrique 44)
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Effets sur le systegraveme endocrinien Daivobet gel contient un corticoiumlde drsquoactiviteacute forte (groupe III) et lrsquoutilisation simultaneacutee dautres corticoiumldes doit ecirctre eacuteviteacutee Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement systeacutemique par corticoiumldes comme le freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire ou lrsquoeffet sur le controcircle meacutetabolique du diabegravete sucreacute peuvent eacutegalement se produire lors drsquoun traitement topique par corticoiumlde en raison du passage dans la circulation geacuteneacuterale Lrsquoapplication sous pansement occlusif doit ecirctre eacuteviteacutee car elle augmente labsorption systeacutemique des corticoiumldes Lrsquoapplication sur de larges surfaces de peau leacuteseacutee sur des muqueuses ou dans les plis doit ecirctre eacuteviteacutee car elle augmente lrsquoabsorption systeacutemique des corticoiumldes (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude sur des patients avec un psoriasis eacutetendu agrave la fois du cuir chevelu et du corps utilisant en association des doses eacuteleveacutees de Daivobet gel (application sur le cuir chevelu) et des doses eacuteleveacutees de Daivobet pommade (application sur le corps) 5 patients sur 32 ont preacutesenteacute une diminution limite de leur cortisoleacutemie en reacuteponse agrave une stimulation de lrsquohormone corticotrope (ACTH) apregraves 4 semaines de traitement (voir rubrique 51)
Effets sur le meacutetabolisme calcique En raison de la preacutesence de calcipotriol une hypercalceacutemie peut survenir si la dose journaliegravere maximale (15 g) est deacutepasseacutee La calceacutemie se normalise agrave lrsquoarrecirct du traitement Le risque drsquohypercalceacutemie est minimal quand les recommandations relatives au calcipotriol sont suivies Le traitement de plus de 30 de la surface corporelle doit ecirctre eacuteviteacute (voir rubrique 42)
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Effets indeacutesirables locaux
Daivobet contient un corticoiumlde drsquoactiviteacute forte (groupe III) et lrsquoutilisation simultaneacutee dautres corticoiumldes sur la mecircme zone de traitement doit ecirctre eacuteviteacutee
La peau du visage et de la reacutegion geacutenitale sont tregraves sensibles aux corticoiumldes Le produit ne doit pas ecirctre utiliseacute dans ces zones
Le patient doit ecirctre formeacute agrave lutilisation correcte du produit afin drsquoeacuteviter lrsquoapplication et le transfert accidentel sur le visage la bouche et les yeux Se laver les mains apregraves chaque application afin drsquoeacuteviter tout transfert accidentel sur ces zones
Infections cutaneacutees concomitantes
Lorsque les leacutesions se surinfectent elles doivent ecirctre traiteacutees par un traitement antimicrobien
Cependant si lrsquoinfection srsquoaggrave le traitement par corticoiumldes doit ecirctre interrompu (voir rubrique 43)
Arrecirct du traitement
Le traitement drsquoun psoriasis par corticoiumldes topiques preacutesente un risque de survenue drsquoun psoriasis pustuleux geacuteneacuteraliseacute ou drsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct du traitement La surveillance meacutedicale doit donc ecirctre poursuivie apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Traitement au long cours
Lors drsquoun traitement au long cours le risque de survenue deffets indeacutesirables locaux et systeacutemiques des corticoiumldes est augmenteacute Le traitement doit ecirctre interrompu en cas drsquoeffets indeacutesirables lieacutes agrave lutilisation de corticoiumldes au long cours (voir rubrique 48)
Utilisation non eacutevalueacutee
Il nrsquoexiste pas de donneacutees concernant lrsquoutilisation de Daivobet dans le psoriasis en gouttes
Traitement concomitant et exposition aux UV
Daivobet pommade pour des leacutesions de psoriasis du corps a eacuteteacute utiliseacute en association avec Daivobet gel pour des leacutesions de psoriasis du cuir chevelu mais lrsquoexpeacuterience est limiteacutee quant agrave lrsquoassociation de Daivobet avec dautres produits anti-psoriasiques topiques appliqueacutes sur les mecircmes zones avec dautres produits anti-psoriasiques administreacutes par voie systeacutemique ou avec la phototheacuterapie
Lors drsquoun traitement par Daivobet il est recommandeacute au meacutedecin de conseiller aux patients de limiter ou drsquoeacuteviter de srsquoexposer de maniegravere excessive agrave la lumiegravere naturelle ou artificielle Le calcipotriol appliqueacute par voie topique doit ecirctre associeacute aux UV seulement si le meacutedecin et le patient considegraverent que les beacuteneacutefices potentiels sont supeacuterieurs aux risques potentiels (voir rubrique 53)
Effets indeacutesirables lieacutes aux excipients Daivobet gel contient du butylhydroxytoluegravene (E321) et de lrsquohuile de ricin qui peuvent provoquer des reacuteactions cutaneacutees locales (par exemple dermatite de contact eczeacutema) ou une irritation des yeux et des muqueuses
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Aucune eacutetude dinteraction na eacuteteacute reacutealiseacutee avec Daivobet
46 Fertiliteacute grossesse et allaitement
Grossesse
Il nexiste pas de donneacutees suffisamment pertinentes concernant lutilisation de Daivobet chez la femme enceinte Les eacutetudes meneacutees chez lrsquoanimal avec des glucocorticoiumldes ont mis en eacutevidence une toxiciteacute sur la reproduction (voir rubrique 53) mais un certain nombre deacutetudes eacutepideacutemiologiques (moins de 300 grossesses) na pas montreacute drsquoanomalies congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par corticoiumldes pendant la grossesse Le risque potentiel pour lrsquoHomme nrsquoest pas connu de faccedilon sure En conseacutequence Daivobet ne doit ecirctre utiliseacute au cours de la grossesse que lorsque le beacuteneacutefice potentiel justifie le risque potentiel
La beacutetameacutethasone est excreacuteteacutee dans le lait maternel mais le risque dobserver un effet indeacutesirable chez le nourrisson semble peu probable aux doses theacuterapeutiques Il nrsquoexiste pas de donneacutees sur
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lexcreacutetion du calcipotriol dans le lait maternel La prudence srsquoimpose en cas de prescription de Daivobet chez la femme qui allaite La patiente devra ecirctre informeacutee de ne pas utiliser Daivobet sur les seins pendant lrsquoallaitement
Fertiliteacute
Les eacutetudes chez le rat apregraves administration orale de calcipotriol ou de dipropionate de beacutetameacutethasone nont deacutemontreacute aucune alteacuteration de fertiliteacute chez le macircle et la femelle (voir rubrique 53)
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Daivobet na aucun effet ou qursquoun effet neacutegligeable sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
48 Effets indeacutesirables
Lrsquoestimation de la freacutequence des effets indeacutesirables repose sur une analyse regroupeacutee des donneacutees issues drsquoeacutetudes cliniques incluant des eacutetudes de seacutecuriteacute drsquoemploi apregraves commercialisation et des notifications spontaneacutees
Lrsquoeffet indeacutesirable le plus freacutequemment rapporteacute au cours du traitement est le prurit
Les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par classe de systegraveme-organe MedDRA (SOC) et les effets indeacutesirables individuels sont preacutesenteacutes au sein de chaque SOC par ordre deacutecroissant de freacutequence Au sein de chaque freacutequence de groupe les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par ordre deacutecroissant de graviteacute
Tregraves freacutequent (ge110) Freacutequent (ge1100 et lt110) Peu freacutequent (ge11 000 et lt1100) Rare (ge110 000 et lt11 000) Tregraves rare (lt110 000) Non connu (ne peut pas ecirctre eacutevalueacute avec les donneacutees disponibles)
Infections et infestations
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Infection cutaneacutee
Folliculite
Affections du systegraveme immunitaire
Rare ge110 000 et lt11 000 Hypersensibiliteacute
Affections oculaires
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Irritation oculaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent ge1100 et lt110 Prurit
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Exacerbation du psoriasis
Dermatite
Erythegraveme
Eruption cutaneacutee
Acneacute
Sensation de brucirclure de la peau
Irritation cutaneacutee
Segravecheresse cutaneacutee
Rare ge110 000 et lt11 000 Vergetures
Exfoliation de la peau
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Non connu Modification de la couleur des cheveux
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Douleur au site drsquoapplication
Rare ge110 000 et lt11 000 Effet rebond
Les infections cutaneacutees rapporteacutees incluent les infections cutaneacutees drsquoorigine bacteacuterienne fongique et virale
Diffeacuterents types drsquoeacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutes tels que des eacuteruptions eacuterytheacutemateuses et des eacuteruptions pustuleuses
une modification transitoire de la coloration des cheveux blancs ou gris en une couleur jaunacirctre au niveau du site drsquoapplication du cuir chevelu a eacuteteacute rapporteacutee
Les brucirclures au site drsquoapplication sont incluses dans les douleurs au site drsquoapplication
Les effets indeacutesirables suivants consideacutereacutes comme lieacutes agrave la classe pharmacologique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone sont respectivement
Calcipotriol Les effets indeacutesirables incluent reacuteactions au site dapplication prurit irritation cutaneacutee sensation de brucirclure et de picotement segravecheresse de la peau eacuterythegraveme eacuteruption dermatite eczeacutema aggravation du psoriasis photosensibiliteacute et reacuteactions dhypersensibiliteacute incluant de tregraves rares cas dangio-œdegraveme et dœdegraveme de la face
Des effets systeacutemiques apregraves application topique peuvent se produire tregraves rarement et provoquer une hypercalceacutemie ou une hypercalciurie (voir rubrique 44)
Beacutetameacutethasone (sous forme dipropionate) Des reacuteactions locales peuvent se produire apregraves lutilisation topique surtout en cas drsquoutilisation au long cours notamment atrophie de la peau teacutelangiectasies vergetures folliculite hypertrichose dermatite peacuteri-orale eczeacutema de contact deacutepigmentation et colloiumld milium
Lors du traitement du psoriasis avec des corticoiumldes topiques il peut exister un risque de deacutevelopper un psoriasis pustuleux geacuteneacuteraliseacute
Des effets systeacutemiques apregraves application topique de corticoiumldes sont rares chez lrsquoadulte mais peuvent ecirctre seacutevegraveres Un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire une cataracte des infections un impact sur le controcircle meacutetabolique drsquoun diabegravete sucreacute et une augmentation de la pression intra-oculaire peuvent survenir notamment apregraves un traitement prolongeacute Les effets systeacutemiques se produisent plus freacutequemment lors de lrsquoapplication sous occlusion (plastique plis cutaneacutes) lors de lrsquoapplication sur de grandes surfaces et lors drsquoun traitement au long cours (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Lors drsquoun traitement de 8 semaines chez 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu et traiteacutes par Daivobet gel aucun nouvel eacuteveacutenement indeacutesirable et aucun nouvel effet indeacutesirable nrsquoont eacuteteacute observeacutes Cependant la taille de leacutetude ne permet pas de tirer de conclusions quant au profil de toleacuterance de Daivobet gel chez les adolescents par rapport aux adultes (voir rubrique 51)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 Surdosage
Lutilisation de doses supeacuterieures agrave la dose recommandeacutee peut entraicircner une eacuteleacutevation de la calceacutemie cet effet est reacuteversible agrave lrsquoarrecirct du traitement Les symptocircmes de lrsquohypercalceacutemie incluent polyurie constipation faiblesse musculaire confusion et coma
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Lutilisation excessive et prolongeacutee de corticoiumldes topiques peut entraicircner un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire se traduisant par une insuffisance surreacutenalienne secondaire habituellement reacuteversible Dans ce cas un traitement symptomatique est indiqueacute
En cas de toxiciteacute chronique le traitement par les corticoiumldes doit ecirctre interrompu progressivement
Un cas de meacutesusage a eacuteteacute rapporteacute chez un patient traiteacute pour un psoriasis eacuterythrodermique eacutetendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine (correspondant agrave une dose quotidienne denviron 34 g) pendant 5 mois (dose maximale recommandeacutee 15 g par jour) au cours du traitement le patient a deacuteveloppeacute un syndrome de Cushing puis un psoriasis pustuleux apregraves un arrecirct brutal du traitement
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique Anti-psoriasiques Autres anti-psoriasiques pour usage topique Calcipotriol associations Code ATC D05AX52
Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D Les donneacutees in vitro suggegraverent que le calcipotriol induit la diffeacuterentiation et inhibe la prolifeacuteration des keacuteratinocytes Cest le meacutecanisme proposeacute pour expliquer ses effets dans le psoriasis
Comme les autres corticoiumldes topiques le dipropionate de beacutetameacutethasone a des proprieacuteteacutes anti-inflammatoires anti-prurigineuses vasoconstrictrices et immunosuppressives cependant sans action curative deacutemontreacutee Un traitement sous occlusion pourra augmenter lrsquoeffet en raison drsquoune peacuteneacutetration plus importante dans la couche corneacutee Lincidence des effets indeacutesirables sera donc augmenteacutee De maniegravere geacuteneacuterale le meacutecanisme drsquoaction de lactiviteacute anti-inflammatoire des corticoiumldes topiques nrsquoest pas complegravetement connu
La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoACTH a eacuteteacute deacutetermineacutee en mesurant la cortisoleacutemie chez des patients ayant agrave la fois un psoriasis eacutetendu sur le cuir chevelu et sur le corps et utilisant jusquagrave 106 g par semaine de Daivobet gel associeacute agrave du Daivobet pommade Une diminution limite du taux de cortisol 30 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute observeacutee chez 5 patients sur 32 (156 ) apregraves 4 semaines de traitement et chez 2 patients sur 11 (182 ) qui ont prolongeacute le traitement jusquagrave 8 semaines Dans tous les cas la cortisoleacutemie eacutetait agrave un niveau normal 60 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH Aucune modification du meacutetabolisme calcique nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez ces patients En ce qui concerne le freinage hypothalamo-hypophysaire cette eacutetude met en eacutevidence qursquoagrave doses tregraves eacuteleveacutees Daivobet gel et pommade peuvent avoir un faible effet sur laxe hypothalamo-hypophysaire
Lefficaciteacute de lrsquoutilisation une fois par jour de Daivobet gel a eacuteteacute eacutevalueacutee dans deux eacutetudes cliniques randomiseacutees en double aveugle de 8 semaines incluant un total de plus de 2 900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu drsquoune seacuteveacuteriteacute au moins leacutegegravere selon lInvestigatorrsquos Global Assessment of disease severity (IGA) Les comparateurs eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et (dans une des eacutetudes) le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacutes que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs Les reacutesultats sur la rapiditeacute drsquoaction baseacutes sur des donneacutees semblables pour la semaine 2 ont aussi montreacute que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=1 108)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=1 118)
Calcipotriol
(n=558)
Veacutehicule du gel
(n=136)
semaine 2 532 428 1 172 1 118 1
semaine 8 698 625 1 401 1 228 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Lefficaciteacute Daivobet gel utiliseacute une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) a eacuteteacute eacutevalueacutee dans une eacutetude clinique randomiseacutee en double aveugle de 8 semaines qui a inclut 296 patients
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preacutesentant un psoriasis vulgaire de seacuteveacuteriteacute leacutegegravere ou modeacutereacutee selon lIGA Les produits de comparaison eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Les critegraveres principaux de reacuteponse eacutetaient la maladie controcircleacutee selon lIGA agrave la semaine 4 et agrave la semaine 8 La maladie controcircleacutee eacutetait deacutefinie comme laquo blanchie raquo ou laquo atteinte minimale raquo pour des patients avec une maladie modeacutereacutee agrave T0 ou laquo blanchie raquo pour des patients avec une maladie leacutegegravere agrave T0
Les critegraveres secondaires de reacuteponse eacutetaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8
de patients avec
une maladie controcircleacutee
Daivobet gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 206 103 1 45 1 29 1
semaine 8 317 191 1 134 1 00 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Pourcentage moyen
de reacuteduction du PASI
(DS)
DAIVOBET gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 502 (327) 408 (333) 1 321 (236)1 170 (318)1
semaine 8 588 (324) 518 (350) 408 (319)1 111 (295)1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Une autre eacutetude clinique randomiseacutee en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee selon lIGA a eacutetudieacute lrsquoutilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacute que Daivobet gel eacutetait statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=207)
Daivonex
Solution pour
cuir chevelu
(n=105)
semaine 8 686 314 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Une eacutetude clinique agrave long terme randomiseacutee en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee agrave lrsquoinclusion (selon lIGA) a eacutetudieacutee lutilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le veacutehicule du gel Les deux traitements ont eacuteteacute appliqueacutes une fois par jour de maniegravere intermittente selon les besoins jusquagrave 52 semaines Des effets indeacutesirables possiblement lieacutes agrave lutilisation agrave long terme de corticoiumldes sur le cuir chevelu ont eacuteteacute identifieacutes en aveugle par un panel indeacutependant de dermatologues Il nrsquoy avait pas de diffeacuterence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indeacutesirables entre les groupes traiteacutes (26 dans le groupe Daivobet gel et 30 dans le groupe de calcipotriol p = 073) Aucun cas datrophie cutaneacutee na eacuteteacute rapporteacute
Population peacutediatrique
Les effets sur le meacutetabolisme calcique ont eacuteteacute eacutetudieacutes dans 2 eacutetudes ouvertes non controcircleacutees de 8 semaines incluant un total de 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu ayant utiliseacute jusqursquoagrave 69 g par semaine de Daivobet gel Aucun cas drsquohypercalceacutemie et aucune modification cliniquement pertinente de la calciurie nrsquoont eacuteteacute rapporteacutes La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute mesureacutee chez 30 patients un patient a montreacute une diminution leacutegegravere de sa cortisoleacutemie agrave lrsquoadministration drsquoACTH apregraves 4 semaines de traitement sans manifestation clinique et reacuteversible
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52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lexposition systeacutemique au calcipotriol et au dipropionate de beacutetameacutethasone due agrave lrsquoapplication topique de Daivobet gel est comparable agrave celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains Des eacutetudes cliniques avec une pommade radiomarqueacutee ont deacutemontreacute que labsorption systeacutemique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone de Daivobet formuleacute en pommade est infeacuterieure agrave 1 de la dose (25 g) lors de lrsquoapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures Lapplication sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter labsorption de corticoiumldes topiques Labsorption agrave travers la peau leacuteseacutee est drsquoapproximativement 24
Apregraves une exposition systeacutemique les deux principes actifs ndash calcipotriol et dipropionate de beacutetameacutethasone ndash sont rapidement et largement meacutetaboliseacutes La liaison aux proteacuteines est approximativement de 64 La demi-vie deacutelimination plasmatique apregraves ladministration intraveineuse est de 5-6 heures En raison de la formation dun reacuteservoir dans la peau leacutelimination apregraves lapplication cutaneacutee est de lordre de quelques jours La beacutetameacutethasone est meacutetaboliseacutee principalement par le foie mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate Lrsquoexcreacutetion du calcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de beacutetameacutethasone via les urines (rats et souris) Chez les rats les eacutetudes de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de beacutetameacutethasone radiomarqueacutes ont montreacutees que le rein et le foie avaient respectivement le taux le plus eacuteleveacute de radioactiviteacute
Le calcipotriol et le dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient sous la limite infeacuterieure de quantification dans tous les eacutechantillons sanguins des 34 patients traiteacutes pendant 4 ou 8 semaines agrave la fois par Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis eacutetendu du corps et du cuir chevelu Un meacutetabolite du calcipotriol et un meacutetabolite de dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient quantifiables chez certains des patients
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Les eacutetudes reacutealiseacutees avec des corticoiumldes chez lrsquoanimal ont montreacute une embryotoxiciteacute (fente palatine malformations du squelette) Dans les eacutetudes sur les fonctions de reproduction reacutealiseacutees chez le rat apregraves administration orale au long cours de corticoiumldes un allongement du temps de gestation ainsi qursquoun travail prolongeacute et difficile ont eacuteteacute observeacutes Par ailleurs une diminution de la survie du poids corporel et de la prise de poids de la progeacuteniture ont eacuteteacute observeacutee Il ny a pas eu drsquoalteacuteration de la fertiliteacute La pertinence de ces donneacutees pour lrsquohomme nrsquoest pas connue
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas reacuteveacuteleacute de risques particuliers du calcipotriol pourlrsquohomme
Des eacutetudes de photo(co)carcinogeacuteniciteacute chez la souris suggegraverent que le calcipotriol pourrait augmenter leffet inducteur de tumeurs cutaneacutees des radiations UV
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas montreacute de risques particuliers du dipropionate de beacutetameacutethasone pourlrsquohomme Aucune eacutetude de photocarcinogeacuteniciteacute na eacuteteacute meneacutee avec le dipropionate de beacutetameacutethasone
Dans des eacutetudes de toleacuterance locale chez le lapin Daivobet gel a causeacute une irritation leacutegegravere agrave modeacutereacutee de la peau et une irritation leacutegegravere et transitoire de lœil
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Paraffine liquide eacutether steacutearylique de polyoxypropylegravene huile de ricin hydrogeacuteneacutee butylhydroxytoluegravene (E321) tout-rac-alpha-tocopheacuterol
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
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63 Dureacutee de conservation
2 ans
Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
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12 avril 2017
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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Population peacutediatrique
La seacutecuriteacute et lefficaciteacute de Daivobet gel chez les enfants acircgeacutes de moins de 18 ans nont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles chez les enfants acircgeacutes de 12 agrave 17 ans sont deacutecrites aux rubriques 48 et 51 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut ecirctre faite
Mode drsquoadministration
Daivobet gel ne doit pas ecirctre appliqueacute directement sur le visage ou les yeux Pour avoir un effet optimal il nrsquoest pas recommandeacute de prendre de douche ou de bain ou de se laver les cheveux en cas drsquoapplication sur le cuir chevelu immeacutediatement apregraves lapplication de Daivobet gel Daivobet gel doit rester sur la peau pendant la nuit ou pendant la journeacutee
Utilisation de lrsquoapplicateur Avant la premiegravere utilisation de lrsquoapplicateur la cartouche et la tecircte de lrsquoapplicateur doivent ecirctre assembleacutees
Apregraves lrsquoamorccedilage chaque pression deacutelivre 005 g de gel
Daivobet gel est appliqueacute sur les leacutesions agrave lrsquoaide de lrsquoapplicateur En cas de contact du gel sur les doigts se laver les mains apregraves lrsquoutilisation de Daivobet
Lrsquoapplicateur de Daivobet gel est accompagneacute drsquoune notice qui contient des instructions drsquoutilisation deacutetailleacutees
Utilisation du flacon Le flacon doit ecirctre agiteacute avant lrsquoutilisation et Daivobet gel appliqueacute sur les leacutesions
Se laver les mains apregraves lrsquoutilisation
43 Contre-indications
Hypersensibiliteacute aux substances actives ou agrave lrsquoun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
Daivobet est contre-indiqueacute en cas de psoriasis eacuterythrodermique exfoliant et pustuleux
En raison de la preacutesence de calcipotriol Daivobet est contre-indiqueacute chez les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles du meacutetabolisme calcique (voir rubrique 44)
En raison de la preacutesence de corticoiumldes Daivobet est contre-indiqueacute dans les cas suivants leacutesions de la peau drsquoorigine virale (par exemple herpegraves ou varicelle) infections de la peau drsquoorigine fongique ou bacteacuterienne infections parasitaires atteinte cutaneacutee en relation avec une tuberculose dermatite peacuteri-orale atrophie de la peau vergetures fragiliteacute du reacuteseau veineux cutaneacute ichtyose acneacute vulgaire acneacute rosaceacutee rosaceacutee ulcegraveres et plaies (voir rubrique 44)
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Effets sur le systegraveme endocrinien Daivobet gel contient un corticoiumlde drsquoactiviteacute forte (groupe III) et lrsquoutilisation simultaneacutee dautres corticoiumldes doit ecirctre eacuteviteacutee Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement systeacutemique par corticoiumldes comme le freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire ou lrsquoeffet sur le controcircle meacutetabolique du diabegravete sucreacute peuvent eacutegalement se produire lors drsquoun traitement topique par corticoiumlde en raison du passage dans la circulation geacuteneacuterale Lrsquoapplication sous pansement occlusif doit ecirctre eacuteviteacutee car elle augmente labsorption systeacutemique des corticoiumldes Lrsquoapplication sur de larges surfaces de peau leacuteseacutee sur des muqueuses ou dans les plis doit ecirctre eacuteviteacutee car elle augmente lrsquoabsorption systeacutemique des corticoiumldes (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude sur des patients avec un psoriasis eacutetendu agrave la fois du cuir chevelu et du corps utilisant en association des doses eacuteleveacutees de Daivobet gel (application sur le cuir chevelu) et des doses eacuteleveacutees de Daivobet pommade (application sur le corps) 5 patients sur 32 ont preacutesenteacute une diminution limite de leur cortisoleacutemie en reacuteponse agrave une stimulation de lrsquohormone corticotrope (ACTH) apregraves 4 semaines de traitement (voir rubrique 51)
Effets sur le meacutetabolisme calcique En raison de la preacutesence de calcipotriol une hypercalceacutemie peut survenir si la dose journaliegravere maximale (15 g) est deacutepasseacutee La calceacutemie se normalise agrave lrsquoarrecirct du traitement Le risque drsquohypercalceacutemie est minimal quand les recommandations relatives au calcipotriol sont suivies Le traitement de plus de 30 de la surface corporelle doit ecirctre eacuteviteacute (voir rubrique 42)
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Effets indeacutesirables locaux
Daivobet contient un corticoiumlde drsquoactiviteacute forte (groupe III) et lrsquoutilisation simultaneacutee dautres corticoiumldes sur la mecircme zone de traitement doit ecirctre eacuteviteacutee
La peau du visage et de la reacutegion geacutenitale sont tregraves sensibles aux corticoiumldes Le produit ne doit pas ecirctre utiliseacute dans ces zones
Le patient doit ecirctre formeacute agrave lutilisation correcte du produit afin drsquoeacuteviter lrsquoapplication et le transfert accidentel sur le visage la bouche et les yeux Se laver les mains apregraves chaque application afin drsquoeacuteviter tout transfert accidentel sur ces zones
Infections cutaneacutees concomitantes
Lorsque les leacutesions se surinfectent elles doivent ecirctre traiteacutees par un traitement antimicrobien
Cependant si lrsquoinfection srsquoaggrave le traitement par corticoiumldes doit ecirctre interrompu (voir rubrique 43)
Arrecirct du traitement
Le traitement drsquoun psoriasis par corticoiumldes topiques preacutesente un risque de survenue drsquoun psoriasis pustuleux geacuteneacuteraliseacute ou drsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct du traitement La surveillance meacutedicale doit donc ecirctre poursuivie apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Traitement au long cours
Lors drsquoun traitement au long cours le risque de survenue deffets indeacutesirables locaux et systeacutemiques des corticoiumldes est augmenteacute Le traitement doit ecirctre interrompu en cas drsquoeffets indeacutesirables lieacutes agrave lutilisation de corticoiumldes au long cours (voir rubrique 48)
Utilisation non eacutevalueacutee
Il nrsquoexiste pas de donneacutees concernant lrsquoutilisation de Daivobet dans le psoriasis en gouttes
Traitement concomitant et exposition aux UV
Daivobet pommade pour des leacutesions de psoriasis du corps a eacuteteacute utiliseacute en association avec Daivobet gel pour des leacutesions de psoriasis du cuir chevelu mais lrsquoexpeacuterience est limiteacutee quant agrave lrsquoassociation de Daivobet avec dautres produits anti-psoriasiques topiques appliqueacutes sur les mecircmes zones avec dautres produits anti-psoriasiques administreacutes par voie systeacutemique ou avec la phototheacuterapie
Lors drsquoun traitement par Daivobet il est recommandeacute au meacutedecin de conseiller aux patients de limiter ou drsquoeacuteviter de srsquoexposer de maniegravere excessive agrave la lumiegravere naturelle ou artificielle Le calcipotriol appliqueacute par voie topique doit ecirctre associeacute aux UV seulement si le meacutedecin et le patient considegraverent que les beacuteneacutefices potentiels sont supeacuterieurs aux risques potentiels (voir rubrique 53)
Effets indeacutesirables lieacutes aux excipients Daivobet gel contient du butylhydroxytoluegravene (E321) et de lrsquohuile de ricin qui peuvent provoquer des reacuteactions cutaneacutees locales (par exemple dermatite de contact eczeacutema) ou une irritation des yeux et des muqueuses
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Aucune eacutetude dinteraction na eacuteteacute reacutealiseacutee avec Daivobet
46 Fertiliteacute grossesse et allaitement
Grossesse
Il nexiste pas de donneacutees suffisamment pertinentes concernant lutilisation de Daivobet chez la femme enceinte Les eacutetudes meneacutees chez lrsquoanimal avec des glucocorticoiumldes ont mis en eacutevidence une toxiciteacute sur la reproduction (voir rubrique 53) mais un certain nombre deacutetudes eacutepideacutemiologiques (moins de 300 grossesses) na pas montreacute drsquoanomalies congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par corticoiumldes pendant la grossesse Le risque potentiel pour lrsquoHomme nrsquoest pas connu de faccedilon sure En conseacutequence Daivobet ne doit ecirctre utiliseacute au cours de la grossesse que lorsque le beacuteneacutefice potentiel justifie le risque potentiel
La beacutetameacutethasone est excreacuteteacutee dans le lait maternel mais le risque dobserver un effet indeacutesirable chez le nourrisson semble peu probable aux doses theacuterapeutiques Il nrsquoexiste pas de donneacutees sur
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lexcreacutetion du calcipotriol dans le lait maternel La prudence srsquoimpose en cas de prescription de Daivobet chez la femme qui allaite La patiente devra ecirctre informeacutee de ne pas utiliser Daivobet sur les seins pendant lrsquoallaitement
Fertiliteacute
Les eacutetudes chez le rat apregraves administration orale de calcipotriol ou de dipropionate de beacutetameacutethasone nont deacutemontreacute aucune alteacuteration de fertiliteacute chez le macircle et la femelle (voir rubrique 53)
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Daivobet na aucun effet ou qursquoun effet neacutegligeable sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
48 Effets indeacutesirables
Lrsquoestimation de la freacutequence des effets indeacutesirables repose sur une analyse regroupeacutee des donneacutees issues drsquoeacutetudes cliniques incluant des eacutetudes de seacutecuriteacute drsquoemploi apregraves commercialisation et des notifications spontaneacutees
Lrsquoeffet indeacutesirable le plus freacutequemment rapporteacute au cours du traitement est le prurit
Les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par classe de systegraveme-organe MedDRA (SOC) et les effets indeacutesirables individuels sont preacutesenteacutes au sein de chaque SOC par ordre deacutecroissant de freacutequence Au sein de chaque freacutequence de groupe les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par ordre deacutecroissant de graviteacute
Tregraves freacutequent (ge110) Freacutequent (ge1100 et lt110) Peu freacutequent (ge11 000 et lt1100) Rare (ge110 000 et lt11 000) Tregraves rare (lt110 000) Non connu (ne peut pas ecirctre eacutevalueacute avec les donneacutees disponibles)
Infections et infestations
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Infection cutaneacutee
Folliculite
Affections du systegraveme immunitaire
Rare ge110 000 et lt11 000 Hypersensibiliteacute
Affections oculaires
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Irritation oculaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent ge1100 et lt110 Prurit
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Exacerbation du psoriasis
Dermatite
Erythegraveme
Eruption cutaneacutee
Acneacute
Sensation de brucirclure de la peau
Irritation cutaneacutee
Segravecheresse cutaneacutee
Rare ge110 000 et lt11 000 Vergetures
Exfoliation de la peau
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Non connu Modification de la couleur des cheveux
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Douleur au site drsquoapplication
Rare ge110 000 et lt11 000 Effet rebond
Les infections cutaneacutees rapporteacutees incluent les infections cutaneacutees drsquoorigine bacteacuterienne fongique et virale
Diffeacuterents types drsquoeacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutes tels que des eacuteruptions eacuterytheacutemateuses et des eacuteruptions pustuleuses
une modification transitoire de la coloration des cheveux blancs ou gris en une couleur jaunacirctre au niveau du site drsquoapplication du cuir chevelu a eacuteteacute rapporteacutee
Les brucirclures au site drsquoapplication sont incluses dans les douleurs au site drsquoapplication
Les effets indeacutesirables suivants consideacutereacutes comme lieacutes agrave la classe pharmacologique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone sont respectivement
Calcipotriol Les effets indeacutesirables incluent reacuteactions au site dapplication prurit irritation cutaneacutee sensation de brucirclure et de picotement segravecheresse de la peau eacuterythegraveme eacuteruption dermatite eczeacutema aggravation du psoriasis photosensibiliteacute et reacuteactions dhypersensibiliteacute incluant de tregraves rares cas dangio-œdegraveme et dœdegraveme de la face
Des effets systeacutemiques apregraves application topique peuvent se produire tregraves rarement et provoquer une hypercalceacutemie ou une hypercalciurie (voir rubrique 44)
Beacutetameacutethasone (sous forme dipropionate) Des reacuteactions locales peuvent se produire apregraves lutilisation topique surtout en cas drsquoutilisation au long cours notamment atrophie de la peau teacutelangiectasies vergetures folliculite hypertrichose dermatite peacuteri-orale eczeacutema de contact deacutepigmentation et colloiumld milium
Lors du traitement du psoriasis avec des corticoiumldes topiques il peut exister un risque de deacutevelopper un psoriasis pustuleux geacuteneacuteraliseacute
Des effets systeacutemiques apregraves application topique de corticoiumldes sont rares chez lrsquoadulte mais peuvent ecirctre seacutevegraveres Un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire une cataracte des infections un impact sur le controcircle meacutetabolique drsquoun diabegravete sucreacute et une augmentation de la pression intra-oculaire peuvent survenir notamment apregraves un traitement prolongeacute Les effets systeacutemiques se produisent plus freacutequemment lors de lrsquoapplication sous occlusion (plastique plis cutaneacutes) lors de lrsquoapplication sur de grandes surfaces et lors drsquoun traitement au long cours (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Lors drsquoun traitement de 8 semaines chez 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu et traiteacutes par Daivobet gel aucun nouvel eacuteveacutenement indeacutesirable et aucun nouvel effet indeacutesirable nrsquoont eacuteteacute observeacutes Cependant la taille de leacutetude ne permet pas de tirer de conclusions quant au profil de toleacuterance de Daivobet gel chez les adolescents par rapport aux adultes (voir rubrique 51)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 Surdosage
Lutilisation de doses supeacuterieures agrave la dose recommandeacutee peut entraicircner une eacuteleacutevation de la calceacutemie cet effet est reacuteversible agrave lrsquoarrecirct du traitement Les symptocircmes de lrsquohypercalceacutemie incluent polyurie constipation faiblesse musculaire confusion et coma
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Lutilisation excessive et prolongeacutee de corticoiumldes topiques peut entraicircner un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire se traduisant par une insuffisance surreacutenalienne secondaire habituellement reacuteversible Dans ce cas un traitement symptomatique est indiqueacute
En cas de toxiciteacute chronique le traitement par les corticoiumldes doit ecirctre interrompu progressivement
Un cas de meacutesusage a eacuteteacute rapporteacute chez un patient traiteacute pour un psoriasis eacuterythrodermique eacutetendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine (correspondant agrave une dose quotidienne denviron 34 g) pendant 5 mois (dose maximale recommandeacutee 15 g par jour) au cours du traitement le patient a deacuteveloppeacute un syndrome de Cushing puis un psoriasis pustuleux apregraves un arrecirct brutal du traitement
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique Anti-psoriasiques Autres anti-psoriasiques pour usage topique Calcipotriol associations Code ATC D05AX52
Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D Les donneacutees in vitro suggegraverent que le calcipotriol induit la diffeacuterentiation et inhibe la prolifeacuteration des keacuteratinocytes Cest le meacutecanisme proposeacute pour expliquer ses effets dans le psoriasis
Comme les autres corticoiumldes topiques le dipropionate de beacutetameacutethasone a des proprieacuteteacutes anti-inflammatoires anti-prurigineuses vasoconstrictrices et immunosuppressives cependant sans action curative deacutemontreacutee Un traitement sous occlusion pourra augmenter lrsquoeffet en raison drsquoune peacuteneacutetration plus importante dans la couche corneacutee Lincidence des effets indeacutesirables sera donc augmenteacutee De maniegravere geacuteneacuterale le meacutecanisme drsquoaction de lactiviteacute anti-inflammatoire des corticoiumldes topiques nrsquoest pas complegravetement connu
La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoACTH a eacuteteacute deacutetermineacutee en mesurant la cortisoleacutemie chez des patients ayant agrave la fois un psoriasis eacutetendu sur le cuir chevelu et sur le corps et utilisant jusquagrave 106 g par semaine de Daivobet gel associeacute agrave du Daivobet pommade Une diminution limite du taux de cortisol 30 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute observeacutee chez 5 patients sur 32 (156 ) apregraves 4 semaines de traitement et chez 2 patients sur 11 (182 ) qui ont prolongeacute le traitement jusquagrave 8 semaines Dans tous les cas la cortisoleacutemie eacutetait agrave un niveau normal 60 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH Aucune modification du meacutetabolisme calcique nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez ces patients En ce qui concerne le freinage hypothalamo-hypophysaire cette eacutetude met en eacutevidence qursquoagrave doses tregraves eacuteleveacutees Daivobet gel et pommade peuvent avoir un faible effet sur laxe hypothalamo-hypophysaire
Lefficaciteacute de lrsquoutilisation une fois par jour de Daivobet gel a eacuteteacute eacutevalueacutee dans deux eacutetudes cliniques randomiseacutees en double aveugle de 8 semaines incluant un total de plus de 2 900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu drsquoune seacuteveacuteriteacute au moins leacutegegravere selon lInvestigatorrsquos Global Assessment of disease severity (IGA) Les comparateurs eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et (dans une des eacutetudes) le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacutes que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs Les reacutesultats sur la rapiditeacute drsquoaction baseacutes sur des donneacutees semblables pour la semaine 2 ont aussi montreacute que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=1 108)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=1 118)
Calcipotriol
(n=558)
Veacutehicule du gel
(n=136)
semaine 2 532 428 1 172 1 118 1
semaine 8 698 625 1 401 1 228 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Lefficaciteacute Daivobet gel utiliseacute une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) a eacuteteacute eacutevalueacutee dans une eacutetude clinique randomiseacutee en double aveugle de 8 semaines qui a inclut 296 patients
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preacutesentant un psoriasis vulgaire de seacuteveacuteriteacute leacutegegravere ou modeacutereacutee selon lIGA Les produits de comparaison eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Les critegraveres principaux de reacuteponse eacutetaient la maladie controcircleacutee selon lIGA agrave la semaine 4 et agrave la semaine 8 La maladie controcircleacutee eacutetait deacutefinie comme laquo blanchie raquo ou laquo atteinte minimale raquo pour des patients avec une maladie modeacutereacutee agrave T0 ou laquo blanchie raquo pour des patients avec une maladie leacutegegravere agrave T0
Les critegraveres secondaires de reacuteponse eacutetaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8
de patients avec
une maladie controcircleacutee
Daivobet gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 206 103 1 45 1 29 1
semaine 8 317 191 1 134 1 00 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Pourcentage moyen
de reacuteduction du PASI
(DS)
DAIVOBET gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 502 (327) 408 (333) 1 321 (236)1 170 (318)1
semaine 8 588 (324) 518 (350) 408 (319)1 111 (295)1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Une autre eacutetude clinique randomiseacutee en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee selon lIGA a eacutetudieacute lrsquoutilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacute que Daivobet gel eacutetait statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=207)
Daivonex
Solution pour
cuir chevelu
(n=105)
semaine 8 686 314 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Une eacutetude clinique agrave long terme randomiseacutee en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee agrave lrsquoinclusion (selon lIGA) a eacutetudieacutee lutilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le veacutehicule du gel Les deux traitements ont eacuteteacute appliqueacutes une fois par jour de maniegravere intermittente selon les besoins jusquagrave 52 semaines Des effets indeacutesirables possiblement lieacutes agrave lutilisation agrave long terme de corticoiumldes sur le cuir chevelu ont eacuteteacute identifieacutes en aveugle par un panel indeacutependant de dermatologues Il nrsquoy avait pas de diffeacuterence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indeacutesirables entre les groupes traiteacutes (26 dans le groupe Daivobet gel et 30 dans le groupe de calcipotriol p = 073) Aucun cas datrophie cutaneacutee na eacuteteacute rapporteacute
Population peacutediatrique
Les effets sur le meacutetabolisme calcique ont eacuteteacute eacutetudieacutes dans 2 eacutetudes ouvertes non controcircleacutees de 8 semaines incluant un total de 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu ayant utiliseacute jusqursquoagrave 69 g par semaine de Daivobet gel Aucun cas drsquohypercalceacutemie et aucune modification cliniquement pertinente de la calciurie nrsquoont eacuteteacute rapporteacutes La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute mesureacutee chez 30 patients un patient a montreacute une diminution leacutegegravere de sa cortisoleacutemie agrave lrsquoadministration drsquoACTH apregraves 4 semaines de traitement sans manifestation clinique et reacuteversible
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52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lexposition systeacutemique au calcipotriol et au dipropionate de beacutetameacutethasone due agrave lrsquoapplication topique de Daivobet gel est comparable agrave celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains Des eacutetudes cliniques avec une pommade radiomarqueacutee ont deacutemontreacute que labsorption systeacutemique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone de Daivobet formuleacute en pommade est infeacuterieure agrave 1 de la dose (25 g) lors de lrsquoapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures Lapplication sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter labsorption de corticoiumldes topiques Labsorption agrave travers la peau leacuteseacutee est drsquoapproximativement 24
Apregraves une exposition systeacutemique les deux principes actifs ndash calcipotriol et dipropionate de beacutetameacutethasone ndash sont rapidement et largement meacutetaboliseacutes La liaison aux proteacuteines est approximativement de 64 La demi-vie deacutelimination plasmatique apregraves ladministration intraveineuse est de 5-6 heures En raison de la formation dun reacuteservoir dans la peau leacutelimination apregraves lapplication cutaneacutee est de lordre de quelques jours La beacutetameacutethasone est meacutetaboliseacutee principalement par le foie mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate Lrsquoexcreacutetion du calcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de beacutetameacutethasone via les urines (rats et souris) Chez les rats les eacutetudes de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de beacutetameacutethasone radiomarqueacutes ont montreacutees que le rein et le foie avaient respectivement le taux le plus eacuteleveacute de radioactiviteacute
Le calcipotriol et le dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient sous la limite infeacuterieure de quantification dans tous les eacutechantillons sanguins des 34 patients traiteacutes pendant 4 ou 8 semaines agrave la fois par Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis eacutetendu du corps et du cuir chevelu Un meacutetabolite du calcipotriol et un meacutetabolite de dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient quantifiables chez certains des patients
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Les eacutetudes reacutealiseacutees avec des corticoiumldes chez lrsquoanimal ont montreacute une embryotoxiciteacute (fente palatine malformations du squelette) Dans les eacutetudes sur les fonctions de reproduction reacutealiseacutees chez le rat apregraves administration orale au long cours de corticoiumldes un allongement du temps de gestation ainsi qursquoun travail prolongeacute et difficile ont eacuteteacute observeacutes Par ailleurs une diminution de la survie du poids corporel et de la prise de poids de la progeacuteniture ont eacuteteacute observeacutee Il ny a pas eu drsquoalteacuteration de la fertiliteacute La pertinence de ces donneacutees pour lrsquohomme nrsquoest pas connue
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas reacuteveacuteleacute de risques particuliers du calcipotriol pourlrsquohomme
Des eacutetudes de photo(co)carcinogeacuteniciteacute chez la souris suggegraverent que le calcipotriol pourrait augmenter leffet inducteur de tumeurs cutaneacutees des radiations UV
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas montreacute de risques particuliers du dipropionate de beacutetameacutethasone pourlrsquohomme Aucune eacutetude de photocarcinogeacuteniciteacute na eacuteteacute meneacutee avec le dipropionate de beacutetameacutethasone
Dans des eacutetudes de toleacuterance locale chez le lapin Daivobet gel a causeacute une irritation leacutegegravere agrave modeacutereacutee de la peau et une irritation leacutegegravere et transitoire de lœil
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Paraffine liquide eacutether steacutearylique de polyoxypropylegravene huile de ricin hydrogeacuteneacutee butylhydroxytoluegravene (E321) tout-rac-alpha-tocopheacuterol
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
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63 Dureacutee de conservation
2 ans
Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
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12 avril 2017
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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Effets indeacutesirables locaux
Daivobet contient un corticoiumlde drsquoactiviteacute forte (groupe III) et lrsquoutilisation simultaneacutee dautres corticoiumldes sur la mecircme zone de traitement doit ecirctre eacuteviteacutee
La peau du visage et de la reacutegion geacutenitale sont tregraves sensibles aux corticoiumldes Le produit ne doit pas ecirctre utiliseacute dans ces zones
Le patient doit ecirctre formeacute agrave lutilisation correcte du produit afin drsquoeacuteviter lrsquoapplication et le transfert accidentel sur le visage la bouche et les yeux Se laver les mains apregraves chaque application afin drsquoeacuteviter tout transfert accidentel sur ces zones
Infections cutaneacutees concomitantes
Lorsque les leacutesions se surinfectent elles doivent ecirctre traiteacutees par un traitement antimicrobien
Cependant si lrsquoinfection srsquoaggrave le traitement par corticoiumldes doit ecirctre interrompu (voir rubrique 43)
Arrecirct du traitement
Le traitement drsquoun psoriasis par corticoiumldes topiques preacutesente un risque de survenue drsquoun psoriasis pustuleux geacuteneacuteraliseacute ou drsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct du traitement La surveillance meacutedicale doit donc ecirctre poursuivie apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Traitement au long cours
Lors drsquoun traitement au long cours le risque de survenue deffets indeacutesirables locaux et systeacutemiques des corticoiumldes est augmenteacute Le traitement doit ecirctre interrompu en cas drsquoeffets indeacutesirables lieacutes agrave lutilisation de corticoiumldes au long cours (voir rubrique 48)
Utilisation non eacutevalueacutee
Il nrsquoexiste pas de donneacutees concernant lrsquoutilisation de Daivobet dans le psoriasis en gouttes
Traitement concomitant et exposition aux UV
Daivobet pommade pour des leacutesions de psoriasis du corps a eacuteteacute utiliseacute en association avec Daivobet gel pour des leacutesions de psoriasis du cuir chevelu mais lrsquoexpeacuterience est limiteacutee quant agrave lrsquoassociation de Daivobet avec dautres produits anti-psoriasiques topiques appliqueacutes sur les mecircmes zones avec dautres produits anti-psoriasiques administreacutes par voie systeacutemique ou avec la phototheacuterapie
Lors drsquoun traitement par Daivobet il est recommandeacute au meacutedecin de conseiller aux patients de limiter ou drsquoeacuteviter de srsquoexposer de maniegravere excessive agrave la lumiegravere naturelle ou artificielle Le calcipotriol appliqueacute par voie topique doit ecirctre associeacute aux UV seulement si le meacutedecin et le patient considegraverent que les beacuteneacutefices potentiels sont supeacuterieurs aux risques potentiels (voir rubrique 53)
Effets indeacutesirables lieacutes aux excipients Daivobet gel contient du butylhydroxytoluegravene (E321) et de lrsquohuile de ricin qui peuvent provoquer des reacuteactions cutaneacutees locales (par exemple dermatite de contact eczeacutema) ou une irritation des yeux et des muqueuses
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Aucune eacutetude dinteraction na eacuteteacute reacutealiseacutee avec Daivobet
46 Fertiliteacute grossesse et allaitement
Grossesse
Il nexiste pas de donneacutees suffisamment pertinentes concernant lutilisation de Daivobet chez la femme enceinte Les eacutetudes meneacutees chez lrsquoanimal avec des glucocorticoiumldes ont mis en eacutevidence une toxiciteacute sur la reproduction (voir rubrique 53) mais un certain nombre deacutetudes eacutepideacutemiologiques (moins de 300 grossesses) na pas montreacute drsquoanomalies congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par corticoiumldes pendant la grossesse Le risque potentiel pour lrsquoHomme nrsquoest pas connu de faccedilon sure En conseacutequence Daivobet ne doit ecirctre utiliseacute au cours de la grossesse que lorsque le beacuteneacutefice potentiel justifie le risque potentiel
La beacutetameacutethasone est excreacuteteacutee dans le lait maternel mais le risque dobserver un effet indeacutesirable chez le nourrisson semble peu probable aux doses theacuterapeutiques Il nrsquoexiste pas de donneacutees sur
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lexcreacutetion du calcipotriol dans le lait maternel La prudence srsquoimpose en cas de prescription de Daivobet chez la femme qui allaite La patiente devra ecirctre informeacutee de ne pas utiliser Daivobet sur les seins pendant lrsquoallaitement
Fertiliteacute
Les eacutetudes chez le rat apregraves administration orale de calcipotriol ou de dipropionate de beacutetameacutethasone nont deacutemontreacute aucune alteacuteration de fertiliteacute chez le macircle et la femelle (voir rubrique 53)
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Daivobet na aucun effet ou qursquoun effet neacutegligeable sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
48 Effets indeacutesirables
Lrsquoestimation de la freacutequence des effets indeacutesirables repose sur une analyse regroupeacutee des donneacutees issues drsquoeacutetudes cliniques incluant des eacutetudes de seacutecuriteacute drsquoemploi apregraves commercialisation et des notifications spontaneacutees
Lrsquoeffet indeacutesirable le plus freacutequemment rapporteacute au cours du traitement est le prurit
Les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par classe de systegraveme-organe MedDRA (SOC) et les effets indeacutesirables individuels sont preacutesenteacutes au sein de chaque SOC par ordre deacutecroissant de freacutequence Au sein de chaque freacutequence de groupe les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par ordre deacutecroissant de graviteacute
Tregraves freacutequent (ge110) Freacutequent (ge1100 et lt110) Peu freacutequent (ge11 000 et lt1100) Rare (ge110 000 et lt11 000) Tregraves rare (lt110 000) Non connu (ne peut pas ecirctre eacutevalueacute avec les donneacutees disponibles)
Infections et infestations
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Infection cutaneacutee
Folliculite
Affections du systegraveme immunitaire
Rare ge110 000 et lt11 000 Hypersensibiliteacute
Affections oculaires
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Irritation oculaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent ge1100 et lt110 Prurit
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Exacerbation du psoriasis
Dermatite
Erythegraveme
Eruption cutaneacutee
Acneacute
Sensation de brucirclure de la peau
Irritation cutaneacutee
Segravecheresse cutaneacutee
Rare ge110 000 et lt11 000 Vergetures
Exfoliation de la peau
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Non connu Modification de la couleur des cheveux
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Douleur au site drsquoapplication
Rare ge110 000 et lt11 000 Effet rebond
Les infections cutaneacutees rapporteacutees incluent les infections cutaneacutees drsquoorigine bacteacuterienne fongique et virale
Diffeacuterents types drsquoeacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutes tels que des eacuteruptions eacuterytheacutemateuses et des eacuteruptions pustuleuses
une modification transitoire de la coloration des cheveux blancs ou gris en une couleur jaunacirctre au niveau du site drsquoapplication du cuir chevelu a eacuteteacute rapporteacutee
Les brucirclures au site drsquoapplication sont incluses dans les douleurs au site drsquoapplication
Les effets indeacutesirables suivants consideacutereacutes comme lieacutes agrave la classe pharmacologique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone sont respectivement
Calcipotriol Les effets indeacutesirables incluent reacuteactions au site dapplication prurit irritation cutaneacutee sensation de brucirclure et de picotement segravecheresse de la peau eacuterythegraveme eacuteruption dermatite eczeacutema aggravation du psoriasis photosensibiliteacute et reacuteactions dhypersensibiliteacute incluant de tregraves rares cas dangio-œdegraveme et dœdegraveme de la face
Des effets systeacutemiques apregraves application topique peuvent se produire tregraves rarement et provoquer une hypercalceacutemie ou une hypercalciurie (voir rubrique 44)
Beacutetameacutethasone (sous forme dipropionate) Des reacuteactions locales peuvent se produire apregraves lutilisation topique surtout en cas drsquoutilisation au long cours notamment atrophie de la peau teacutelangiectasies vergetures folliculite hypertrichose dermatite peacuteri-orale eczeacutema de contact deacutepigmentation et colloiumld milium
Lors du traitement du psoriasis avec des corticoiumldes topiques il peut exister un risque de deacutevelopper un psoriasis pustuleux geacuteneacuteraliseacute
Des effets systeacutemiques apregraves application topique de corticoiumldes sont rares chez lrsquoadulte mais peuvent ecirctre seacutevegraveres Un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire une cataracte des infections un impact sur le controcircle meacutetabolique drsquoun diabegravete sucreacute et une augmentation de la pression intra-oculaire peuvent survenir notamment apregraves un traitement prolongeacute Les effets systeacutemiques se produisent plus freacutequemment lors de lrsquoapplication sous occlusion (plastique plis cutaneacutes) lors de lrsquoapplication sur de grandes surfaces et lors drsquoun traitement au long cours (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Lors drsquoun traitement de 8 semaines chez 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu et traiteacutes par Daivobet gel aucun nouvel eacuteveacutenement indeacutesirable et aucun nouvel effet indeacutesirable nrsquoont eacuteteacute observeacutes Cependant la taille de leacutetude ne permet pas de tirer de conclusions quant au profil de toleacuterance de Daivobet gel chez les adolescents par rapport aux adultes (voir rubrique 51)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 Surdosage
Lutilisation de doses supeacuterieures agrave la dose recommandeacutee peut entraicircner une eacuteleacutevation de la calceacutemie cet effet est reacuteversible agrave lrsquoarrecirct du traitement Les symptocircmes de lrsquohypercalceacutemie incluent polyurie constipation faiblesse musculaire confusion et coma
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Lutilisation excessive et prolongeacutee de corticoiumldes topiques peut entraicircner un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire se traduisant par une insuffisance surreacutenalienne secondaire habituellement reacuteversible Dans ce cas un traitement symptomatique est indiqueacute
En cas de toxiciteacute chronique le traitement par les corticoiumldes doit ecirctre interrompu progressivement
Un cas de meacutesusage a eacuteteacute rapporteacute chez un patient traiteacute pour un psoriasis eacuterythrodermique eacutetendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine (correspondant agrave une dose quotidienne denviron 34 g) pendant 5 mois (dose maximale recommandeacutee 15 g par jour) au cours du traitement le patient a deacuteveloppeacute un syndrome de Cushing puis un psoriasis pustuleux apregraves un arrecirct brutal du traitement
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique Anti-psoriasiques Autres anti-psoriasiques pour usage topique Calcipotriol associations Code ATC D05AX52
Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D Les donneacutees in vitro suggegraverent que le calcipotriol induit la diffeacuterentiation et inhibe la prolifeacuteration des keacuteratinocytes Cest le meacutecanisme proposeacute pour expliquer ses effets dans le psoriasis
Comme les autres corticoiumldes topiques le dipropionate de beacutetameacutethasone a des proprieacuteteacutes anti-inflammatoires anti-prurigineuses vasoconstrictrices et immunosuppressives cependant sans action curative deacutemontreacutee Un traitement sous occlusion pourra augmenter lrsquoeffet en raison drsquoune peacuteneacutetration plus importante dans la couche corneacutee Lincidence des effets indeacutesirables sera donc augmenteacutee De maniegravere geacuteneacuterale le meacutecanisme drsquoaction de lactiviteacute anti-inflammatoire des corticoiumldes topiques nrsquoest pas complegravetement connu
La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoACTH a eacuteteacute deacutetermineacutee en mesurant la cortisoleacutemie chez des patients ayant agrave la fois un psoriasis eacutetendu sur le cuir chevelu et sur le corps et utilisant jusquagrave 106 g par semaine de Daivobet gel associeacute agrave du Daivobet pommade Une diminution limite du taux de cortisol 30 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute observeacutee chez 5 patients sur 32 (156 ) apregraves 4 semaines de traitement et chez 2 patients sur 11 (182 ) qui ont prolongeacute le traitement jusquagrave 8 semaines Dans tous les cas la cortisoleacutemie eacutetait agrave un niveau normal 60 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH Aucune modification du meacutetabolisme calcique nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez ces patients En ce qui concerne le freinage hypothalamo-hypophysaire cette eacutetude met en eacutevidence qursquoagrave doses tregraves eacuteleveacutees Daivobet gel et pommade peuvent avoir un faible effet sur laxe hypothalamo-hypophysaire
Lefficaciteacute de lrsquoutilisation une fois par jour de Daivobet gel a eacuteteacute eacutevalueacutee dans deux eacutetudes cliniques randomiseacutees en double aveugle de 8 semaines incluant un total de plus de 2 900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu drsquoune seacuteveacuteriteacute au moins leacutegegravere selon lInvestigatorrsquos Global Assessment of disease severity (IGA) Les comparateurs eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et (dans une des eacutetudes) le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacutes que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs Les reacutesultats sur la rapiditeacute drsquoaction baseacutes sur des donneacutees semblables pour la semaine 2 ont aussi montreacute que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=1 108)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=1 118)
Calcipotriol
(n=558)
Veacutehicule du gel
(n=136)
semaine 2 532 428 1 172 1 118 1
semaine 8 698 625 1 401 1 228 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Lefficaciteacute Daivobet gel utiliseacute une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) a eacuteteacute eacutevalueacutee dans une eacutetude clinique randomiseacutee en double aveugle de 8 semaines qui a inclut 296 patients
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preacutesentant un psoriasis vulgaire de seacuteveacuteriteacute leacutegegravere ou modeacutereacutee selon lIGA Les produits de comparaison eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Les critegraveres principaux de reacuteponse eacutetaient la maladie controcircleacutee selon lIGA agrave la semaine 4 et agrave la semaine 8 La maladie controcircleacutee eacutetait deacutefinie comme laquo blanchie raquo ou laquo atteinte minimale raquo pour des patients avec une maladie modeacutereacutee agrave T0 ou laquo blanchie raquo pour des patients avec une maladie leacutegegravere agrave T0
Les critegraveres secondaires de reacuteponse eacutetaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8
de patients avec
une maladie controcircleacutee
Daivobet gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 206 103 1 45 1 29 1
semaine 8 317 191 1 134 1 00 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Pourcentage moyen
de reacuteduction du PASI
(DS)
DAIVOBET gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 502 (327) 408 (333) 1 321 (236)1 170 (318)1
semaine 8 588 (324) 518 (350) 408 (319)1 111 (295)1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Une autre eacutetude clinique randomiseacutee en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee selon lIGA a eacutetudieacute lrsquoutilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacute que Daivobet gel eacutetait statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=207)
Daivonex
Solution pour
cuir chevelu
(n=105)
semaine 8 686 314 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Une eacutetude clinique agrave long terme randomiseacutee en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee agrave lrsquoinclusion (selon lIGA) a eacutetudieacutee lutilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le veacutehicule du gel Les deux traitements ont eacuteteacute appliqueacutes une fois par jour de maniegravere intermittente selon les besoins jusquagrave 52 semaines Des effets indeacutesirables possiblement lieacutes agrave lutilisation agrave long terme de corticoiumldes sur le cuir chevelu ont eacuteteacute identifieacutes en aveugle par un panel indeacutependant de dermatologues Il nrsquoy avait pas de diffeacuterence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indeacutesirables entre les groupes traiteacutes (26 dans le groupe Daivobet gel et 30 dans le groupe de calcipotriol p = 073) Aucun cas datrophie cutaneacutee na eacuteteacute rapporteacute
Population peacutediatrique
Les effets sur le meacutetabolisme calcique ont eacuteteacute eacutetudieacutes dans 2 eacutetudes ouvertes non controcircleacutees de 8 semaines incluant un total de 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu ayant utiliseacute jusqursquoagrave 69 g par semaine de Daivobet gel Aucun cas drsquohypercalceacutemie et aucune modification cliniquement pertinente de la calciurie nrsquoont eacuteteacute rapporteacutes La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute mesureacutee chez 30 patients un patient a montreacute une diminution leacutegegravere de sa cortisoleacutemie agrave lrsquoadministration drsquoACTH apregraves 4 semaines de traitement sans manifestation clinique et reacuteversible
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52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lexposition systeacutemique au calcipotriol et au dipropionate de beacutetameacutethasone due agrave lrsquoapplication topique de Daivobet gel est comparable agrave celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains Des eacutetudes cliniques avec une pommade radiomarqueacutee ont deacutemontreacute que labsorption systeacutemique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone de Daivobet formuleacute en pommade est infeacuterieure agrave 1 de la dose (25 g) lors de lrsquoapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures Lapplication sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter labsorption de corticoiumldes topiques Labsorption agrave travers la peau leacuteseacutee est drsquoapproximativement 24
Apregraves une exposition systeacutemique les deux principes actifs ndash calcipotriol et dipropionate de beacutetameacutethasone ndash sont rapidement et largement meacutetaboliseacutes La liaison aux proteacuteines est approximativement de 64 La demi-vie deacutelimination plasmatique apregraves ladministration intraveineuse est de 5-6 heures En raison de la formation dun reacuteservoir dans la peau leacutelimination apregraves lapplication cutaneacutee est de lordre de quelques jours La beacutetameacutethasone est meacutetaboliseacutee principalement par le foie mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate Lrsquoexcreacutetion du calcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de beacutetameacutethasone via les urines (rats et souris) Chez les rats les eacutetudes de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de beacutetameacutethasone radiomarqueacutes ont montreacutees que le rein et le foie avaient respectivement le taux le plus eacuteleveacute de radioactiviteacute
Le calcipotriol et le dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient sous la limite infeacuterieure de quantification dans tous les eacutechantillons sanguins des 34 patients traiteacutes pendant 4 ou 8 semaines agrave la fois par Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis eacutetendu du corps et du cuir chevelu Un meacutetabolite du calcipotriol et un meacutetabolite de dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient quantifiables chez certains des patients
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Les eacutetudes reacutealiseacutees avec des corticoiumldes chez lrsquoanimal ont montreacute une embryotoxiciteacute (fente palatine malformations du squelette) Dans les eacutetudes sur les fonctions de reproduction reacutealiseacutees chez le rat apregraves administration orale au long cours de corticoiumldes un allongement du temps de gestation ainsi qursquoun travail prolongeacute et difficile ont eacuteteacute observeacutes Par ailleurs une diminution de la survie du poids corporel et de la prise de poids de la progeacuteniture ont eacuteteacute observeacutee Il ny a pas eu drsquoalteacuteration de la fertiliteacute La pertinence de ces donneacutees pour lrsquohomme nrsquoest pas connue
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas reacuteveacuteleacute de risques particuliers du calcipotriol pourlrsquohomme
Des eacutetudes de photo(co)carcinogeacuteniciteacute chez la souris suggegraverent que le calcipotriol pourrait augmenter leffet inducteur de tumeurs cutaneacutees des radiations UV
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas montreacute de risques particuliers du dipropionate de beacutetameacutethasone pourlrsquohomme Aucune eacutetude de photocarcinogeacuteniciteacute na eacuteteacute meneacutee avec le dipropionate de beacutetameacutethasone
Dans des eacutetudes de toleacuterance locale chez le lapin Daivobet gel a causeacute une irritation leacutegegravere agrave modeacutereacutee de la peau et une irritation leacutegegravere et transitoire de lœil
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Paraffine liquide eacutether steacutearylique de polyoxypropylegravene huile de ricin hydrogeacuteneacutee butylhydroxytoluegravene (E321) tout-rac-alpha-tocopheacuterol
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
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63 Dureacutee de conservation
2 ans
Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
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12 avril 2017
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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lexcreacutetion du calcipotriol dans le lait maternel La prudence srsquoimpose en cas de prescription de Daivobet chez la femme qui allaite La patiente devra ecirctre informeacutee de ne pas utiliser Daivobet sur les seins pendant lrsquoallaitement
Fertiliteacute
Les eacutetudes chez le rat apregraves administration orale de calcipotriol ou de dipropionate de beacutetameacutethasone nont deacutemontreacute aucune alteacuteration de fertiliteacute chez le macircle et la femelle (voir rubrique 53)
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Daivobet na aucun effet ou qursquoun effet neacutegligeable sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
48 Effets indeacutesirables
Lrsquoestimation de la freacutequence des effets indeacutesirables repose sur une analyse regroupeacutee des donneacutees issues drsquoeacutetudes cliniques incluant des eacutetudes de seacutecuriteacute drsquoemploi apregraves commercialisation et des notifications spontaneacutees
Lrsquoeffet indeacutesirable le plus freacutequemment rapporteacute au cours du traitement est le prurit
Les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par classe de systegraveme-organe MedDRA (SOC) et les effets indeacutesirables individuels sont preacutesenteacutes au sein de chaque SOC par ordre deacutecroissant de freacutequence Au sein de chaque freacutequence de groupe les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes par ordre deacutecroissant de graviteacute
Tregraves freacutequent (ge110) Freacutequent (ge1100 et lt110) Peu freacutequent (ge11 000 et lt1100) Rare (ge110 000 et lt11 000) Tregraves rare (lt110 000) Non connu (ne peut pas ecirctre eacutevalueacute avec les donneacutees disponibles)
Infections et infestations
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Infection cutaneacutee
Folliculite
Affections du systegraveme immunitaire
Rare ge110 000 et lt11 000 Hypersensibiliteacute
Affections oculaires
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Irritation oculaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent ge1100 et lt110 Prurit
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Exacerbation du psoriasis
Dermatite
Erythegraveme
Eruption cutaneacutee
Acneacute
Sensation de brucirclure de la peau
Irritation cutaneacutee
Segravecheresse cutaneacutee
Rare ge110 000 et lt11 000 Vergetures
Exfoliation de la peau
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Non connu Modification de la couleur des cheveux
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Douleur au site drsquoapplication
Rare ge110 000 et lt11 000 Effet rebond
Les infections cutaneacutees rapporteacutees incluent les infections cutaneacutees drsquoorigine bacteacuterienne fongique et virale
Diffeacuterents types drsquoeacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutes tels que des eacuteruptions eacuterytheacutemateuses et des eacuteruptions pustuleuses
une modification transitoire de la coloration des cheveux blancs ou gris en une couleur jaunacirctre au niveau du site drsquoapplication du cuir chevelu a eacuteteacute rapporteacutee
Les brucirclures au site drsquoapplication sont incluses dans les douleurs au site drsquoapplication
Les effets indeacutesirables suivants consideacutereacutes comme lieacutes agrave la classe pharmacologique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone sont respectivement
Calcipotriol Les effets indeacutesirables incluent reacuteactions au site dapplication prurit irritation cutaneacutee sensation de brucirclure et de picotement segravecheresse de la peau eacuterythegraveme eacuteruption dermatite eczeacutema aggravation du psoriasis photosensibiliteacute et reacuteactions dhypersensibiliteacute incluant de tregraves rares cas dangio-œdegraveme et dœdegraveme de la face
Des effets systeacutemiques apregraves application topique peuvent se produire tregraves rarement et provoquer une hypercalceacutemie ou une hypercalciurie (voir rubrique 44)
Beacutetameacutethasone (sous forme dipropionate) Des reacuteactions locales peuvent se produire apregraves lutilisation topique surtout en cas drsquoutilisation au long cours notamment atrophie de la peau teacutelangiectasies vergetures folliculite hypertrichose dermatite peacuteri-orale eczeacutema de contact deacutepigmentation et colloiumld milium
Lors du traitement du psoriasis avec des corticoiumldes topiques il peut exister un risque de deacutevelopper un psoriasis pustuleux geacuteneacuteraliseacute
Des effets systeacutemiques apregraves application topique de corticoiumldes sont rares chez lrsquoadulte mais peuvent ecirctre seacutevegraveres Un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire une cataracte des infections un impact sur le controcircle meacutetabolique drsquoun diabegravete sucreacute et une augmentation de la pression intra-oculaire peuvent survenir notamment apregraves un traitement prolongeacute Les effets systeacutemiques se produisent plus freacutequemment lors de lrsquoapplication sous occlusion (plastique plis cutaneacutes) lors de lrsquoapplication sur de grandes surfaces et lors drsquoun traitement au long cours (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Lors drsquoun traitement de 8 semaines chez 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu et traiteacutes par Daivobet gel aucun nouvel eacuteveacutenement indeacutesirable et aucun nouvel effet indeacutesirable nrsquoont eacuteteacute observeacutes Cependant la taille de leacutetude ne permet pas de tirer de conclusions quant au profil de toleacuterance de Daivobet gel chez les adolescents par rapport aux adultes (voir rubrique 51)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 Surdosage
Lutilisation de doses supeacuterieures agrave la dose recommandeacutee peut entraicircner une eacuteleacutevation de la calceacutemie cet effet est reacuteversible agrave lrsquoarrecirct du traitement Les symptocircmes de lrsquohypercalceacutemie incluent polyurie constipation faiblesse musculaire confusion et coma
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Lutilisation excessive et prolongeacutee de corticoiumldes topiques peut entraicircner un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire se traduisant par une insuffisance surreacutenalienne secondaire habituellement reacuteversible Dans ce cas un traitement symptomatique est indiqueacute
En cas de toxiciteacute chronique le traitement par les corticoiumldes doit ecirctre interrompu progressivement
Un cas de meacutesusage a eacuteteacute rapporteacute chez un patient traiteacute pour un psoriasis eacuterythrodermique eacutetendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine (correspondant agrave une dose quotidienne denviron 34 g) pendant 5 mois (dose maximale recommandeacutee 15 g par jour) au cours du traitement le patient a deacuteveloppeacute un syndrome de Cushing puis un psoriasis pustuleux apregraves un arrecirct brutal du traitement
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique Anti-psoriasiques Autres anti-psoriasiques pour usage topique Calcipotriol associations Code ATC D05AX52
Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D Les donneacutees in vitro suggegraverent que le calcipotriol induit la diffeacuterentiation et inhibe la prolifeacuteration des keacuteratinocytes Cest le meacutecanisme proposeacute pour expliquer ses effets dans le psoriasis
Comme les autres corticoiumldes topiques le dipropionate de beacutetameacutethasone a des proprieacuteteacutes anti-inflammatoires anti-prurigineuses vasoconstrictrices et immunosuppressives cependant sans action curative deacutemontreacutee Un traitement sous occlusion pourra augmenter lrsquoeffet en raison drsquoune peacuteneacutetration plus importante dans la couche corneacutee Lincidence des effets indeacutesirables sera donc augmenteacutee De maniegravere geacuteneacuterale le meacutecanisme drsquoaction de lactiviteacute anti-inflammatoire des corticoiumldes topiques nrsquoest pas complegravetement connu
La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoACTH a eacuteteacute deacutetermineacutee en mesurant la cortisoleacutemie chez des patients ayant agrave la fois un psoriasis eacutetendu sur le cuir chevelu et sur le corps et utilisant jusquagrave 106 g par semaine de Daivobet gel associeacute agrave du Daivobet pommade Une diminution limite du taux de cortisol 30 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute observeacutee chez 5 patients sur 32 (156 ) apregraves 4 semaines de traitement et chez 2 patients sur 11 (182 ) qui ont prolongeacute le traitement jusquagrave 8 semaines Dans tous les cas la cortisoleacutemie eacutetait agrave un niveau normal 60 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH Aucune modification du meacutetabolisme calcique nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez ces patients En ce qui concerne le freinage hypothalamo-hypophysaire cette eacutetude met en eacutevidence qursquoagrave doses tregraves eacuteleveacutees Daivobet gel et pommade peuvent avoir un faible effet sur laxe hypothalamo-hypophysaire
Lefficaciteacute de lrsquoutilisation une fois par jour de Daivobet gel a eacuteteacute eacutevalueacutee dans deux eacutetudes cliniques randomiseacutees en double aveugle de 8 semaines incluant un total de plus de 2 900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu drsquoune seacuteveacuteriteacute au moins leacutegegravere selon lInvestigatorrsquos Global Assessment of disease severity (IGA) Les comparateurs eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et (dans une des eacutetudes) le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacutes que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs Les reacutesultats sur la rapiditeacute drsquoaction baseacutes sur des donneacutees semblables pour la semaine 2 ont aussi montreacute que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=1 108)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=1 118)
Calcipotriol
(n=558)
Veacutehicule du gel
(n=136)
semaine 2 532 428 1 172 1 118 1
semaine 8 698 625 1 401 1 228 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Lefficaciteacute Daivobet gel utiliseacute une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) a eacuteteacute eacutevalueacutee dans une eacutetude clinique randomiseacutee en double aveugle de 8 semaines qui a inclut 296 patients
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preacutesentant un psoriasis vulgaire de seacuteveacuteriteacute leacutegegravere ou modeacutereacutee selon lIGA Les produits de comparaison eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Les critegraveres principaux de reacuteponse eacutetaient la maladie controcircleacutee selon lIGA agrave la semaine 4 et agrave la semaine 8 La maladie controcircleacutee eacutetait deacutefinie comme laquo blanchie raquo ou laquo atteinte minimale raquo pour des patients avec une maladie modeacutereacutee agrave T0 ou laquo blanchie raquo pour des patients avec une maladie leacutegegravere agrave T0
Les critegraveres secondaires de reacuteponse eacutetaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8
de patients avec
une maladie controcircleacutee
Daivobet gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 206 103 1 45 1 29 1
semaine 8 317 191 1 134 1 00 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Pourcentage moyen
de reacuteduction du PASI
(DS)
DAIVOBET gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 502 (327) 408 (333) 1 321 (236)1 170 (318)1
semaine 8 588 (324) 518 (350) 408 (319)1 111 (295)1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Une autre eacutetude clinique randomiseacutee en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee selon lIGA a eacutetudieacute lrsquoutilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacute que Daivobet gel eacutetait statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=207)
Daivonex
Solution pour
cuir chevelu
(n=105)
semaine 8 686 314 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Une eacutetude clinique agrave long terme randomiseacutee en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee agrave lrsquoinclusion (selon lIGA) a eacutetudieacutee lutilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le veacutehicule du gel Les deux traitements ont eacuteteacute appliqueacutes une fois par jour de maniegravere intermittente selon les besoins jusquagrave 52 semaines Des effets indeacutesirables possiblement lieacutes agrave lutilisation agrave long terme de corticoiumldes sur le cuir chevelu ont eacuteteacute identifieacutes en aveugle par un panel indeacutependant de dermatologues Il nrsquoy avait pas de diffeacuterence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indeacutesirables entre les groupes traiteacutes (26 dans le groupe Daivobet gel et 30 dans le groupe de calcipotriol p = 073) Aucun cas datrophie cutaneacutee na eacuteteacute rapporteacute
Population peacutediatrique
Les effets sur le meacutetabolisme calcique ont eacuteteacute eacutetudieacutes dans 2 eacutetudes ouvertes non controcircleacutees de 8 semaines incluant un total de 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu ayant utiliseacute jusqursquoagrave 69 g par semaine de Daivobet gel Aucun cas drsquohypercalceacutemie et aucune modification cliniquement pertinente de la calciurie nrsquoont eacuteteacute rapporteacutes La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute mesureacutee chez 30 patients un patient a montreacute une diminution leacutegegravere de sa cortisoleacutemie agrave lrsquoadministration drsquoACTH apregraves 4 semaines de traitement sans manifestation clinique et reacuteversible
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52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lexposition systeacutemique au calcipotriol et au dipropionate de beacutetameacutethasone due agrave lrsquoapplication topique de Daivobet gel est comparable agrave celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains Des eacutetudes cliniques avec une pommade radiomarqueacutee ont deacutemontreacute que labsorption systeacutemique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone de Daivobet formuleacute en pommade est infeacuterieure agrave 1 de la dose (25 g) lors de lrsquoapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures Lapplication sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter labsorption de corticoiumldes topiques Labsorption agrave travers la peau leacuteseacutee est drsquoapproximativement 24
Apregraves une exposition systeacutemique les deux principes actifs ndash calcipotriol et dipropionate de beacutetameacutethasone ndash sont rapidement et largement meacutetaboliseacutes La liaison aux proteacuteines est approximativement de 64 La demi-vie deacutelimination plasmatique apregraves ladministration intraveineuse est de 5-6 heures En raison de la formation dun reacuteservoir dans la peau leacutelimination apregraves lapplication cutaneacutee est de lordre de quelques jours La beacutetameacutethasone est meacutetaboliseacutee principalement par le foie mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate Lrsquoexcreacutetion du calcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de beacutetameacutethasone via les urines (rats et souris) Chez les rats les eacutetudes de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de beacutetameacutethasone radiomarqueacutes ont montreacutees que le rein et le foie avaient respectivement le taux le plus eacuteleveacute de radioactiviteacute
Le calcipotriol et le dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient sous la limite infeacuterieure de quantification dans tous les eacutechantillons sanguins des 34 patients traiteacutes pendant 4 ou 8 semaines agrave la fois par Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis eacutetendu du corps et du cuir chevelu Un meacutetabolite du calcipotriol et un meacutetabolite de dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient quantifiables chez certains des patients
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Les eacutetudes reacutealiseacutees avec des corticoiumldes chez lrsquoanimal ont montreacute une embryotoxiciteacute (fente palatine malformations du squelette) Dans les eacutetudes sur les fonctions de reproduction reacutealiseacutees chez le rat apregraves administration orale au long cours de corticoiumldes un allongement du temps de gestation ainsi qursquoun travail prolongeacute et difficile ont eacuteteacute observeacutes Par ailleurs une diminution de la survie du poids corporel et de la prise de poids de la progeacuteniture ont eacuteteacute observeacutee Il ny a pas eu drsquoalteacuteration de la fertiliteacute La pertinence de ces donneacutees pour lrsquohomme nrsquoest pas connue
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas reacuteveacuteleacute de risques particuliers du calcipotriol pourlrsquohomme
Des eacutetudes de photo(co)carcinogeacuteniciteacute chez la souris suggegraverent que le calcipotriol pourrait augmenter leffet inducteur de tumeurs cutaneacutees des radiations UV
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas montreacute de risques particuliers du dipropionate de beacutetameacutethasone pourlrsquohomme Aucune eacutetude de photocarcinogeacuteniciteacute na eacuteteacute meneacutee avec le dipropionate de beacutetameacutethasone
Dans des eacutetudes de toleacuterance locale chez le lapin Daivobet gel a causeacute une irritation leacutegegravere agrave modeacutereacutee de la peau et une irritation leacutegegravere et transitoire de lœil
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Paraffine liquide eacutether steacutearylique de polyoxypropylegravene huile de ricin hydrogeacuteneacutee butylhydroxytoluegravene (E321) tout-rac-alpha-tocopheacuterol
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
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9
63 Dureacutee de conservation
2 ans
Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
eDoc-000394525 - Version 100
10
12 avril 2017
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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5
Non connu Modification de la couleur des cheveux
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration
Peu freacutequent ge11 000 et lt1100 Douleur au site drsquoapplication
Rare ge110 000 et lt11 000 Effet rebond
Les infections cutaneacutees rapporteacutees incluent les infections cutaneacutees drsquoorigine bacteacuterienne fongique et virale
Diffeacuterents types drsquoeacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutes tels que des eacuteruptions eacuterytheacutemateuses et des eacuteruptions pustuleuses
une modification transitoire de la coloration des cheveux blancs ou gris en une couleur jaunacirctre au niveau du site drsquoapplication du cuir chevelu a eacuteteacute rapporteacutee
Les brucirclures au site drsquoapplication sont incluses dans les douleurs au site drsquoapplication
Les effets indeacutesirables suivants consideacutereacutes comme lieacutes agrave la classe pharmacologique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone sont respectivement
Calcipotriol Les effets indeacutesirables incluent reacuteactions au site dapplication prurit irritation cutaneacutee sensation de brucirclure et de picotement segravecheresse de la peau eacuterythegraveme eacuteruption dermatite eczeacutema aggravation du psoriasis photosensibiliteacute et reacuteactions dhypersensibiliteacute incluant de tregraves rares cas dangio-œdegraveme et dœdegraveme de la face
Des effets systeacutemiques apregraves application topique peuvent se produire tregraves rarement et provoquer une hypercalceacutemie ou une hypercalciurie (voir rubrique 44)
Beacutetameacutethasone (sous forme dipropionate) Des reacuteactions locales peuvent se produire apregraves lutilisation topique surtout en cas drsquoutilisation au long cours notamment atrophie de la peau teacutelangiectasies vergetures folliculite hypertrichose dermatite peacuteri-orale eczeacutema de contact deacutepigmentation et colloiumld milium
Lors du traitement du psoriasis avec des corticoiumldes topiques il peut exister un risque de deacutevelopper un psoriasis pustuleux geacuteneacuteraliseacute
Des effets systeacutemiques apregraves application topique de corticoiumldes sont rares chez lrsquoadulte mais peuvent ecirctre seacutevegraveres Un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire une cataracte des infections un impact sur le controcircle meacutetabolique drsquoun diabegravete sucreacute et une augmentation de la pression intra-oculaire peuvent survenir notamment apregraves un traitement prolongeacute Les effets systeacutemiques se produisent plus freacutequemment lors de lrsquoapplication sous occlusion (plastique plis cutaneacutes) lors de lrsquoapplication sur de grandes surfaces et lors drsquoun traitement au long cours (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Lors drsquoun traitement de 8 semaines chez 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu et traiteacutes par Daivobet gel aucun nouvel eacuteveacutenement indeacutesirable et aucun nouvel effet indeacutesirable nrsquoont eacuteteacute observeacutes Cependant la taille de leacutetude ne permet pas de tirer de conclusions quant au profil de toleacuterance de Daivobet gel chez les adolescents par rapport aux adultes (voir rubrique 51)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 Surdosage
Lutilisation de doses supeacuterieures agrave la dose recommandeacutee peut entraicircner une eacuteleacutevation de la calceacutemie cet effet est reacuteversible agrave lrsquoarrecirct du traitement Les symptocircmes de lrsquohypercalceacutemie incluent polyurie constipation faiblesse musculaire confusion et coma
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Lutilisation excessive et prolongeacutee de corticoiumldes topiques peut entraicircner un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire se traduisant par une insuffisance surreacutenalienne secondaire habituellement reacuteversible Dans ce cas un traitement symptomatique est indiqueacute
En cas de toxiciteacute chronique le traitement par les corticoiumldes doit ecirctre interrompu progressivement
Un cas de meacutesusage a eacuteteacute rapporteacute chez un patient traiteacute pour un psoriasis eacuterythrodermique eacutetendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine (correspondant agrave une dose quotidienne denviron 34 g) pendant 5 mois (dose maximale recommandeacutee 15 g par jour) au cours du traitement le patient a deacuteveloppeacute un syndrome de Cushing puis un psoriasis pustuleux apregraves un arrecirct brutal du traitement
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique Anti-psoriasiques Autres anti-psoriasiques pour usage topique Calcipotriol associations Code ATC D05AX52
Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D Les donneacutees in vitro suggegraverent que le calcipotriol induit la diffeacuterentiation et inhibe la prolifeacuteration des keacuteratinocytes Cest le meacutecanisme proposeacute pour expliquer ses effets dans le psoriasis
Comme les autres corticoiumldes topiques le dipropionate de beacutetameacutethasone a des proprieacuteteacutes anti-inflammatoires anti-prurigineuses vasoconstrictrices et immunosuppressives cependant sans action curative deacutemontreacutee Un traitement sous occlusion pourra augmenter lrsquoeffet en raison drsquoune peacuteneacutetration plus importante dans la couche corneacutee Lincidence des effets indeacutesirables sera donc augmenteacutee De maniegravere geacuteneacuterale le meacutecanisme drsquoaction de lactiviteacute anti-inflammatoire des corticoiumldes topiques nrsquoest pas complegravetement connu
La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoACTH a eacuteteacute deacutetermineacutee en mesurant la cortisoleacutemie chez des patients ayant agrave la fois un psoriasis eacutetendu sur le cuir chevelu et sur le corps et utilisant jusquagrave 106 g par semaine de Daivobet gel associeacute agrave du Daivobet pommade Une diminution limite du taux de cortisol 30 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute observeacutee chez 5 patients sur 32 (156 ) apregraves 4 semaines de traitement et chez 2 patients sur 11 (182 ) qui ont prolongeacute le traitement jusquagrave 8 semaines Dans tous les cas la cortisoleacutemie eacutetait agrave un niveau normal 60 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH Aucune modification du meacutetabolisme calcique nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez ces patients En ce qui concerne le freinage hypothalamo-hypophysaire cette eacutetude met en eacutevidence qursquoagrave doses tregraves eacuteleveacutees Daivobet gel et pommade peuvent avoir un faible effet sur laxe hypothalamo-hypophysaire
Lefficaciteacute de lrsquoutilisation une fois par jour de Daivobet gel a eacuteteacute eacutevalueacutee dans deux eacutetudes cliniques randomiseacutees en double aveugle de 8 semaines incluant un total de plus de 2 900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu drsquoune seacuteveacuteriteacute au moins leacutegegravere selon lInvestigatorrsquos Global Assessment of disease severity (IGA) Les comparateurs eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et (dans une des eacutetudes) le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacutes que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs Les reacutesultats sur la rapiditeacute drsquoaction baseacutes sur des donneacutees semblables pour la semaine 2 ont aussi montreacute que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=1 108)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=1 118)
Calcipotriol
(n=558)
Veacutehicule du gel
(n=136)
semaine 2 532 428 1 172 1 118 1
semaine 8 698 625 1 401 1 228 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Lefficaciteacute Daivobet gel utiliseacute une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) a eacuteteacute eacutevalueacutee dans une eacutetude clinique randomiseacutee en double aveugle de 8 semaines qui a inclut 296 patients
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7
preacutesentant un psoriasis vulgaire de seacuteveacuteriteacute leacutegegravere ou modeacutereacutee selon lIGA Les produits de comparaison eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Les critegraveres principaux de reacuteponse eacutetaient la maladie controcircleacutee selon lIGA agrave la semaine 4 et agrave la semaine 8 La maladie controcircleacutee eacutetait deacutefinie comme laquo blanchie raquo ou laquo atteinte minimale raquo pour des patients avec une maladie modeacutereacutee agrave T0 ou laquo blanchie raquo pour des patients avec une maladie leacutegegravere agrave T0
Les critegraveres secondaires de reacuteponse eacutetaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8
de patients avec
une maladie controcircleacutee
Daivobet gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 206 103 1 45 1 29 1
semaine 8 317 191 1 134 1 00 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Pourcentage moyen
de reacuteduction du PASI
(DS)
DAIVOBET gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 502 (327) 408 (333) 1 321 (236)1 170 (318)1
semaine 8 588 (324) 518 (350) 408 (319)1 111 (295)1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Une autre eacutetude clinique randomiseacutee en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee selon lIGA a eacutetudieacute lrsquoutilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacute que Daivobet gel eacutetait statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=207)
Daivonex
Solution pour
cuir chevelu
(n=105)
semaine 8 686 314 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Une eacutetude clinique agrave long terme randomiseacutee en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee agrave lrsquoinclusion (selon lIGA) a eacutetudieacutee lutilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le veacutehicule du gel Les deux traitements ont eacuteteacute appliqueacutes une fois par jour de maniegravere intermittente selon les besoins jusquagrave 52 semaines Des effets indeacutesirables possiblement lieacutes agrave lutilisation agrave long terme de corticoiumldes sur le cuir chevelu ont eacuteteacute identifieacutes en aveugle par un panel indeacutependant de dermatologues Il nrsquoy avait pas de diffeacuterence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indeacutesirables entre les groupes traiteacutes (26 dans le groupe Daivobet gel et 30 dans le groupe de calcipotriol p = 073) Aucun cas datrophie cutaneacutee na eacuteteacute rapporteacute
Population peacutediatrique
Les effets sur le meacutetabolisme calcique ont eacuteteacute eacutetudieacutes dans 2 eacutetudes ouvertes non controcircleacutees de 8 semaines incluant un total de 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu ayant utiliseacute jusqursquoagrave 69 g par semaine de Daivobet gel Aucun cas drsquohypercalceacutemie et aucune modification cliniquement pertinente de la calciurie nrsquoont eacuteteacute rapporteacutes La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute mesureacutee chez 30 patients un patient a montreacute une diminution leacutegegravere de sa cortisoleacutemie agrave lrsquoadministration drsquoACTH apregraves 4 semaines de traitement sans manifestation clinique et reacuteversible
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52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lexposition systeacutemique au calcipotriol et au dipropionate de beacutetameacutethasone due agrave lrsquoapplication topique de Daivobet gel est comparable agrave celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains Des eacutetudes cliniques avec une pommade radiomarqueacutee ont deacutemontreacute que labsorption systeacutemique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone de Daivobet formuleacute en pommade est infeacuterieure agrave 1 de la dose (25 g) lors de lrsquoapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures Lapplication sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter labsorption de corticoiumldes topiques Labsorption agrave travers la peau leacuteseacutee est drsquoapproximativement 24
Apregraves une exposition systeacutemique les deux principes actifs ndash calcipotriol et dipropionate de beacutetameacutethasone ndash sont rapidement et largement meacutetaboliseacutes La liaison aux proteacuteines est approximativement de 64 La demi-vie deacutelimination plasmatique apregraves ladministration intraveineuse est de 5-6 heures En raison de la formation dun reacuteservoir dans la peau leacutelimination apregraves lapplication cutaneacutee est de lordre de quelques jours La beacutetameacutethasone est meacutetaboliseacutee principalement par le foie mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate Lrsquoexcreacutetion du calcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de beacutetameacutethasone via les urines (rats et souris) Chez les rats les eacutetudes de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de beacutetameacutethasone radiomarqueacutes ont montreacutees que le rein et le foie avaient respectivement le taux le plus eacuteleveacute de radioactiviteacute
Le calcipotriol et le dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient sous la limite infeacuterieure de quantification dans tous les eacutechantillons sanguins des 34 patients traiteacutes pendant 4 ou 8 semaines agrave la fois par Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis eacutetendu du corps et du cuir chevelu Un meacutetabolite du calcipotriol et un meacutetabolite de dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient quantifiables chez certains des patients
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Les eacutetudes reacutealiseacutees avec des corticoiumldes chez lrsquoanimal ont montreacute une embryotoxiciteacute (fente palatine malformations du squelette) Dans les eacutetudes sur les fonctions de reproduction reacutealiseacutees chez le rat apregraves administration orale au long cours de corticoiumldes un allongement du temps de gestation ainsi qursquoun travail prolongeacute et difficile ont eacuteteacute observeacutes Par ailleurs une diminution de la survie du poids corporel et de la prise de poids de la progeacuteniture ont eacuteteacute observeacutee Il ny a pas eu drsquoalteacuteration de la fertiliteacute La pertinence de ces donneacutees pour lrsquohomme nrsquoest pas connue
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas reacuteveacuteleacute de risques particuliers du calcipotriol pourlrsquohomme
Des eacutetudes de photo(co)carcinogeacuteniciteacute chez la souris suggegraverent que le calcipotriol pourrait augmenter leffet inducteur de tumeurs cutaneacutees des radiations UV
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas montreacute de risques particuliers du dipropionate de beacutetameacutethasone pourlrsquohomme Aucune eacutetude de photocarcinogeacuteniciteacute na eacuteteacute meneacutee avec le dipropionate de beacutetameacutethasone
Dans des eacutetudes de toleacuterance locale chez le lapin Daivobet gel a causeacute une irritation leacutegegravere agrave modeacutereacutee de la peau et une irritation leacutegegravere et transitoire de lœil
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Paraffine liquide eacutether steacutearylique de polyoxypropylegravene huile de ricin hydrogeacuteneacutee butylhydroxytoluegravene (E321) tout-rac-alpha-tocopheacuterol
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
eDoc-000394525 - Version 100
9
63 Dureacutee de conservation
2 ans
Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
eDoc-000394525 - Version 100
10
12 avril 2017
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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6
Lutilisation excessive et prolongeacutee de corticoiumldes topiques peut entraicircner un freinage de lrsquoaxe hypothalamo-hypophysaire se traduisant par une insuffisance surreacutenalienne secondaire habituellement reacuteversible Dans ce cas un traitement symptomatique est indiqueacute
En cas de toxiciteacute chronique le traitement par les corticoiumldes doit ecirctre interrompu progressivement
Un cas de meacutesusage a eacuteteacute rapporteacute chez un patient traiteacute pour un psoriasis eacuterythrodermique eacutetendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine (correspondant agrave une dose quotidienne denviron 34 g) pendant 5 mois (dose maximale recommandeacutee 15 g par jour) au cours du traitement le patient a deacuteveloppeacute un syndrome de Cushing puis un psoriasis pustuleux apregraves un arrecirct brutal du traitement
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique Anti-psoriasiques Autres anti-psoriasiques pour usage topique Calcipotriol associations Code ATC D05AX52
Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D Les donneacutees in vitro suggegraverent que le calcipotriol induit la diffeacuterentiation et inhibe la prolifeacuteration des keacuteratinocytes Cest le meacutecanisme proposeacute pour expliquer ses effets dans le psoriasis
Comme les autres corticoiumldes topiques le dipropionate de beacutetameacutethasone a des proprieacuteteacutes anti-inflammatoires anti-prurigineuses vasoconstrictrices et immunosuppressives cependant sans action curative deacutemontreacutee Un traitement sous occlusion pourra augmenter lrsquoeffet en raison drsquoune peacuteneacutetration plus importante dans la couche corneacutee Lincidence des effets indeacutesirables sera donc augmenteacutee De maniegravere geacuteneacuterale le meacutecanisme drsquoaction de lactiviteacute anti-inflammatoire des corticoiumldes topiques nrsquoest pas complegravetement connu
La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoACTH a eacuteteacute deacutetermineacutee en mesurant la cortisoleacutemie chez des patients ayant agrave la fois un psoriasis eacutetendu sur le cuir chevelu et sur le corps et utilisant jusquagrave 106 g par semaine de Daivobet gel associeacute agrave du Daivobet pommade Une diminution limite du taux de cortisol 30 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute observeacutee chez 5 patients sur 32 (156 ) apregraves 4 semaines de traitement et chez 2 patients sur 11 (182 ) qui ont prolongeacute le traitement jusquagrave 8 semaines Dans tous les cas la cortisoleacutemie eacutetait agrave un niveau normal 60 minutes apregraves lrsquoadministration drsquoACTH Aucune modification du meacutetabolisme calcique nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez ces patients En ce qui concerne le freinage hypothalamo-hypophysaire cette eacutetude met en eacutevidence qursquoagrave doses tregraves eacuteleveacutees Daivobet gel et pommade peuvent avoir un faible effet sur laxe hypothalamo-hypophysaire
Lefficaciteacute de lrsquoutilisation une fois par jour de Daivobet gel a eacuteteacute eacutevalueacutee dans deux eacutetudes cliniques randomiseacutees en double aveugle de 8 semaines incluant un total de plus de 2 900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu drsquoune seacuteveacuteriteacute au moins leacutegegravere selon lInvestigatorrsquos Global Assessment of disease severity (IGA) Les comparateurs eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et (dans une des eacutetudes) le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacutes que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs Les reacutesultats sur la rapiditeacute drsquoaction baseacutes sur des donneacutees semblables pour la semaine 2 ont aussi montreacute que Daivobet gel eacutetait significativement plus efficace que les comparateurs
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=1 108)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=1 118)
Calcipotriol
(n=558)
Veacutehicule du gel
(n=136)
semaine 2 532 428 1 172 1 118 1
semaine 8 698 625 1 401 1 228 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Lefficaciteacute Daivobet gel utiliseacute une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) a eacuteteacute eacutevalueacutee dans une eacutetude clinique randomiseacutee en double aveugle de 8 semaines qui a inclut 296 patients
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7
preacutesentant un psoriasis vulgaire de seacuteveacuteriteacute leacutegegravere ou modeacutereacutee selon lIGA Les produits de comparaison eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Les critegraveres principaux de reacuteponse eacutetaient la maladie controcircleacutee selon lIGA agrave la semaine 4 et agrave la semaine 8 La maladie controcircleacutee eacutetait deacutefinie comme laquo blanchie raquo ou laquo atteinte minimale raquo pour des patients avec une maladie modeacutereacutee agrave T0 ou laquo blanchie raquo pour des patients avec une maladie leacutegegravere agrave T0
Les critegraveres secondaires de reacuteponse eacutetaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8
de patients avec
une maladie controcircleacutee
Daivobet gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 206 103 1 45 1 29 1
semaine 8 317 191 1 134 1 00 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Pourcentage moyen
de reacuteduction du PASI
(DS)
DAIVOBET gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 502 (327) 408 (333) 1 321 (236)1 170 (318)1
semaine 8 588 (324) 518 (350) 408 (319)1 111 (295)1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Une autre eacutetude clinique randomiseacutee en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee selon lIGA a eacutetudieacute lrsquoutilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacute que Daivobet gel eacutetait statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=207)
Daivonex
Solution pour
cuir chevelu
(n=105)
semaine 8 686 314 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Une eacutetude clinique agrave long terme randomiseacutee en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee agrave lrsquoinclusion (selon lIGA) a eacutetudieacutee lutilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le veacutehicule du gel Les deux traitements ont eacuteteacute appliqueacutes une fois par jour de maniegravere intermittente selon les besoins jusquagrave 52 semaines Des effets indeacutesirables possiblement lieacutes agrave lutilisation agrave long terme de corticoiumldes sur le cuir chevelu ont eacuteteacute identifieacutes en aveugle par un panel indeacutependant de dermatologues Il nrsquoy avait pas de diffeacuterence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indeacutesirables entre les groupes traiteacutes (26 dans le groupe Daivobet gel et 30 dans le groupe de calcipotriol p = 073) Aucun cas datrophie cutaneacutee na eacuteteacute rapporteacute
Population peacutediatrique
Les effets sur le meacutetabolisme calcique ont eacuteteacute eacutetudieacutes dans 2 eacutetudes ouvertes non controcircleacutees de 8 semaines incluant un total de 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu ayant utiliseacute jusqursquoagrave 69 g par semaine de Daivobet gel Aucun cas drsquohypercalceacutemie et aucune modification cliniquement pertinente de la calciurie nrsquoont eacuteteacute rapporteacutes La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute mesureacutee chez 30 patients un patient a montreacute une diminution leacutegegravere de sa cortisoleacutemie agrave lrsquoadministration drsquoACTH apregraves 4 semaines de traitement sans manifestation clinique et reacuteversible
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8
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lexposition systeacutemique au calcipotriol et au dipropionate de beacutetameacutethasone due agrave lrsquoapplication topique de Daivobet gel est comparable agrave celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains Des eacutetudes cliniques avec une pommade radiomarqueacutee ont deacutemontreacute que labsorption systeacutemique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone de Daivobet formuleacute en pommade est infeacuterieure agrave 1 de la dose (25 g) lors de lrsquoapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures Lapplication sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter labsorption de corticoiumldes topiques Labsorption agrave travers la peau leacuteseacutee est drsquoapproximativement 24
Apregraves une exposition systeacutemique les deux principes actifs ndash calcipotriol et dipropionate de beacutetameacutethasone ndash sont rapidement et largement meacutetaboliseacutes La liaison aux proteacuteines est approximativement de 64 La demi-vie deacutelimination plasmatique apregraves ladministration intraveineuse est de 5-6 heures En raison de la formation dun reacuteservoir dans la peau leacutelimination apregraves lapplication cutaneacutee est de lordre de quelques jours La beacutetameacutethasone est meacutetaboliseacutee principalement par le foie mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate Lrsquoexcreacutetion du calcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de beacutetameacutethasone via les urines (rats et souris) Chez les rats les eacutetudes de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de beacutetameacutethasone radiomarqueacutes ont montreacutees que le rein et le foie avaient respectivement le taux le plus eacuteleveacute de radioactiviteacute
Le calcipotriol et le dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient sous la limite infeacuterieure de quantification dans tous les eacutechantillons sanguins des 34 patients traiteacutes pendant 4 ou 8 semaines agrave la fois par Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis eacutetendu du corps et du cuir chevelu Un meacutetabolite du calcipotriol et un meacutetabolite de dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient quantifiables chez certains des patients
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Les eacutetudes reacutealiseacutees avec des corticoiumldes chez lrsquoanimal ont montreacute une embryotoxiciteacute (fente palatine malformations du squelette) Dans les eacutetudes sur les fonctions de reproduction reacutealiseacutees chez le rat apregraves administration orale au long cours de corticoiumldes un allongement du temps de gestation ainsi qursquoun travail prolongeacute et difficile ont eacuteteacute observeacutes Par ailleurs une diminution de la survie du poids corporel et de la prise de poids de la progeacuteniture ont eacuteteacute observeacutee Il ny a pas eu drsquoalteacuteration de la fertiliteacute La pertinence de ces donneacutees pour lrsquohomme nrsquoest pas connue
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas reacuteveacuteleacute de risques particuliers du calcipotriol pourlrsquohomme
Des eacutetudes de photo(co)carcinogeacuteniciteacute chez la souris suggegraverent que le calcipotriol pourrait augmenter leffet inducteur de tumeurs cutaneacutees des radiations UV
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas montreacute de risques particuliers du dipropionate de beacutetameacutethasone pourlrsquohomme Aucune eacutetude de photocarcinogeacuteniciteacute na eacuteteacute meneacutee avec le dipropionate de beacutetameacutethasone
Dans des eacutetudes de toleacuterance locale chez le lapin Daivobet gel a causeacute une irritation leacutegegravere agrave modeacutereacutee de la peau et une irritation leacutegegravere et transitoire de lœil
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Paraffine liquide eacutether steacutearylique de polyoxypropylegravene huile de ricin hydrogeacuteneacutee butylhydroxytoluegravene (E321) tout-rac-alpha-tocopheacuterol
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
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9
63 Dureacutee de conservation
2 ans
Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
eDoc-000394525 - Version 100
10
12 avril 2017
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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7
preacutesentant un psoriasis vulgaire de seacuteveacuteriteacute leacutegegravere ou modeacutereacutee selon lIGA Les produits de comparaison eacutetaient le dipropionate de beacutetameacutethasone dans le veacutehicule du gel le calcipotriol dans le veacutehicule du gel et le veacutehicule du gel seul tous utiliseacutes une fois par jour Les critegraveres principaux de reacuteponse eacutetaient la maladie controcircleacutee selon lIGA agrave la semaine 4 et agrave la semaine 8 La maladie controcircleacutee eacutetait deacutefinie comme laquo blanchie raquo ou laquo atteinte minimale raquo pour des patients avec une maladie modeacutereacutee agrave T0 ou laquo blanchie raquo pour des patients avec une maladie leacutegegravere agrave T0
Les critegraveres secondaires de reacuteponse eacutetaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8
de patients avec
une maladie controcircleacutee
Daivobet gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 206 103 1 45 1 29 1
semaine 8 317 191 1 134 1 00 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Pourcentage moyen
de reacuteduction du PASI
(DS)
DAIVOBET gel
(n=126)
Dipropionate de
beacutetameacutethasone
(n=68)
Calcipotriol
(n=67)
Veacutehicule du gel
(n=35)
semaine 4 502 (327) 408 (333) 1 321 (236)1 170 (318)1
semaine 8 588 (324) 518 (350) 408 (319)1 111 (295)1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt005)
Une autre eacutetude clinique randomiseacutee en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee selon lIGA a eacutetudieacute lrsquoutilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines Des reacutesultats pour le critegravere principal (absence de la maladie ou tregraves leacutegegravere preacutesence de la maladie selon lIGA agrave la semaine 8) ont montreacute que Daivobet gel eacutetait statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu
de patients avec
absence de la maladie
ou tregraves leacutegegravere
preacutesence de la
maladie
Daivobet gel
(n=207)
Daivonex
Solution pour
cuir chevelu
(n=105)
semaine 8 686 314 1
1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (plt0001)
Une eacutetude clinique agrave long terme randomiseacutee en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee agrave lrsquoinclusion (selon lIGA) a eacutetudieacutee lutilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le veacutehicule du gel Les deux traitements ont eacuteteacute appliqueacutes une fois par jour de maniegravere intermittente selon les besoins jusquagrave 52 semaines Des effets indeacutesirables possiblement lieacutes agrave lutilisation agrave long terme de corticoiumldes sur le cuir chevelu ont eacuteteacute identifieacutes en aveugle par un panel indeacutependant de dermatologues Il nrsquoy avait pas de diffeacuterence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indeacutesirables entre les groupes traiteacutes (26 dans le groupe Daivobet gel et 30 dans le groupe de calcipotriol p = 073) Aucun cas datrophie cutaneacutee na eacuteteacute rapporteacute
Population peacutediatrique
Les effets sur le meacutetabolisme calcique ont eacuteteacute eacutetudieacutes dans 2 eacutetudes ouvertes non controcircleacutees de 8 semaines incluant un total de 109 adolescents acircgeacutes de 12 agrave 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu ayant utiliseacute jusqursquoagrave 69 g par semaine de Daivobet gel Aucun cas drsquohypercalceacutemie et aucune modification cliniquement pertinente de la calciurie nrsquoont eacuteteacute rapporteacutes La reacuteponse surreacutenalienne agrave lrsquoadministration drsquoACTH a eacuteteacute mesureacutee chez 30 patients un patient a montreacute une diminution leacutegegravere de sa cortisoleacutemie agrave lrsquoadministration drsquoACTH apregraves 4 semaines de traitement sans manifestation clinique et reacuteversible
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52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lexposition systeacutemique au calcipotriol et au dipropionate de beacutetameacutethasone due agrave lrsquoapplication topique de Daivobet gel est comparable agrave celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains Des eacutetudes cliniques avec une pommade radiomarqueacutee ont deacutemontreacute que labsorption systeacutemique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone de Daivobet formuleacute en pommade est infeacuterieure agrave 1 de la dose (25 g) lors de lrsquoapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures Lapplication sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter labsorption de corticoiumldes topiques Labsorption agrave travers la peau leacuteseacutee est drsquoapproximativement 24
Apregraves une exposition systeacutemique les deux principes actifs ndash calcipotriol et dipropionate de beacutetameacutethasone ndash sont rapidement et largement meacutetaboliseacutes La liaison aux proteacuteines est approximativement de 64 La demi-vie deacutelimination plasmatique apregraves ladministration intraveineuse est de 5-6 heures En raison de la formation dun reacuteservoir dans la peau leacutelimination apregraves lapplication cutaneacutee est de lordre de quelques jours La beacutetameacutethasone est meacutetaboliseacutee principalement par le foie mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate Lrsquoexcreacutetion du calcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de beacutetameacutethasone via les urines (rats et souris) Chez les rats les eacutetudes de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de beacutetameacutethasone radiomarqueacutes ont montreacutees que le rein et le foie avaient respectivement le taux le plus eacuteleveacute de radioactiviteacute
Le calcipotriol et le dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient sous la limite infeacuterieure de quantification dans tous les eacutechantillons sanguins des 34 patients traiteacutes pendant 4 ou 8 semaines agrave la fois par Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis eacutetendu du corps et du cuir chevelu Un meacutetabolite du calcipotriol et un meacutetabolite de dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient quantifiables chez certains des patients
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Les eacutetudes reacutealiseacutees avec des corticoiumldes chez lrsquoanimal ont montreacute une embryotoxiciteacute (fente palatine malformations du squelette) Dans les eacutetudes sur les fonctions de reproduction reacutealiseacutees chez le rat apregraves administration orale au long cours de corticoiumldes un allongement du temps de gestation ainsi qursquoun travail prolongeacute et difficile ont eacuteteacute observeacutes Par ailleurs une diminution de la survie du poids corporel et de la prise de poids de la progeacuteniture ont eacuteteacute observeacutee Il ny a pas eu drsquoalteacuteration de la fertiliteacute La pertinence de ces donneacutees pour lrsquohomme nrsquoest pas connue
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas reacuteveacuteleacute de risques particuliers du calcipotriol pourlrsquohomme
Des eacutetudes de photo(co)carcinogeacuteniciteacute chez la souris suggegraverent que le calcipotriol pourrait augmenter leffet inducteur de tumeurs cutaneacutees des radiations UV
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas montreacute de risques particuliers du dipropionate de beacutetameacutethasone pourlrsquohomme Aucune eacutetude de photocarcinogeacuteniciteacute na eacuteteacute meneacutee avec le dipropionate de beacutetameacutethasone
Dans des eacutetudes de toleacuterance locale chez le lapin Daivobet gel a causeacute une irritation leacutegegravere agrave modeacutereacutee de la peau et une irritation leacutegegravere et transitoire de lœil
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Paraffine liquide eacutether steacutearylique de polyoxypropylegravene huile de ricin hydrogeacuteneacutee butylhydroxytoluegravene (E321) tout-rac-alpha-tocopheacuterol
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
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9
63 Dureacutee de conservation
2 ans
Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
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12 avril 2017
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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8
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lexposition systeacutemique au calcipotriol et au dipropionate de beacutetameacutethasone due agrave lrsquoapplication topique de Daivobet gel est comparable agrave celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains Des eacutetudes cliniques avec une pommade radiomarqueacutee ont deacutemontreacute que labsorption systeacutemique du calcipotriol et de la beacutetameacutethasone de Daivobet formuleacute en pommade est infeacuterieure agrave 1 de la dose (25 g) lors de lrsquoapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures Lapplication sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter labsorption de corticoiumldes topiques Labsorption agrave travers la peau leacuteseacutee est drsquoapproximativement 24
Apregraves une exposition systeacutemique les deux principes actifs ndash calcipotriol et dipropionate de beacutetameacutethasone ndash sont rapidement et largement meacutetaboliseacutes La liaison aux proteacuteines est approximativement de 64 La demi-vie deacutelimination plasmatique apregraves ladministration intraveineuse est de 5-6 heures En raison de la formation dun reacuteservoir dans la peau leacutelimination apregraves lapplication cutaneacutee est de lordre de quelques jours La beacutetameacutethasone est meacutetaboliseacutee principalement par le foie mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate Lrsquoexcreacutetion du calcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de beacutetameacutethasone via les urines (rats et souris) Chez les rats les eacutetudes de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de beacutetameacutethasone radiomarqueacutes ont montreacutees que le rein et le foie avaient respectivement le taux le plus eacuteleveacute de radioactiviteacute
Le calcipotriol et le dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient sous la limite infeacuterieure de quantification dans tous les eacutechantillons sanguins des 34 patients traiteacutes pendant 4 ou 8 semaines agrave la fois par Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis eacutetendu du corps et du cuir chevelu Un meacutetabolite du calcipotriol et un meacutetabolite de dipropionate de beacutetameacutethasone eacutetaient quantifiables chez certains des patients
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Les eacutetudes reacutealiseacutees avec des corticoiumldes chez lrsquoanimal ont montreacute une embryotoxiciteacute (fente palatine malformations du squelette) Dans les eacutetudes sur les fonctions de reproduction reacutealiseacutees chez le rat apregraves administration orale au long cours de corticoiumldes un allongement du temps de gestation ainsi qursquoun travail prolongeacute et difficile ont eacuteteacute observeacutes Par ailleurs une diminution de la survie du poids corporel et de la prise de poids de la progeacuteniture ont eacuteteacute observeacutee Il ny a pas eu drsquoalteacuteration de la fertiliteacute La pertinence de ces donneacutees pour lrsquohomme nrsquoest pas connue
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas reacuteveacuteleacute de risques particuliers du calcipotriol pourlrsquohomme
Des eacutetudes de photo(co)carcinogeacuteniciteacute chez la souris suggegraverent que le calcipotriol pourrait augmenter leffet inducteur de tumeurs cutaneacutees des radiations UV
Une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie cutaneacutee chez la souris et une eacutetude de carcinogeacuteniciteacute par voie orale chez le rat nont pas montreacute de risques particuliers du dipropionate de beacutetameacutethasone pourlrsquohomme Aucune eacutetude de photocarcinogeacuteniciteacute na eacuteteacute meneacutee avec le dipropionate de beacutetameacutethasone
Dans des eacutetudes de toleacuterance locale chez le lapin Daivobet gel a causeacute une irritation leacutegegravere agrave modeacutereacutee de la peau et une irritation leacutegegravere et transitoire de lœil
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Paraffine liquide eacutether steacutearylique de polyoxypropylegravene huile de ricin hydrogeacuteneacutee butylhydroxytoluegravene (E321) tout-rac-alpha-tocopheacuterol
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetudes de compatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
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9
63 Dureacutee de conservation
2 ans
Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
eDoc-000394525 - Version 100
10
12 avril 2017
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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Flacon Apregraves premiegravere ouverture 3 mois
Applicateur Apregraves premiegravere ouverture 6 mois
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Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur
Flacon A conserver dans lemballage exteacuterieur agrave labri de la lumiegravere
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacon
Flacon (PEHD) muni drsquoun embout (PEBD) et drsquoun bouchon agrave vis (PEHD)
Les flacons sont placeacutes dans des cartons
Boicirctes de 15 g 30 g 60 g 80 g 2 x 60 g 2 x 80 g et 3 x 60 g
Applicateur
Lrsquoapplicateur est constitueacute drsquoune cartouche en polypropylegravene (avec un piston et un bouchon agrave vis en PEHD) drsquoune tecircte (revecirctement exteacuterieur en polypropylegravene gacircchette en polyoxymeacutethylegravene et embout applicateur en eacutelastomegravere thermoplastique) et drsquoun capuchon de protection (en polypropylegravene)
La cartouche la tecircte de lrsquoapplicateur et le capuchon de protection sont assembleacutes avant lrsquoutilisation
Cartouche(s) tecircte(s) de lrsquoapplicateur et capuchon(s) de protection sont placeacutes dans un carton
Boicirctes de 60 g (eacutequivalent agrave 68 ml) et 2 x 60 g (eacutequivalent agrave 2 times 68 ml)
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LEO PHARMA AS 55 INDUSTRIPARKEN 2750 BALLERUP DANEMARK
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 389 690 7 8 15 g en flacon (PEHD)
34009 389 691 3 9 30 g en flacon (PEHD)
34009 389 693 6 8 60 g en flacon (PEHD)
34009 389 694 2 9 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
34009 275 947 9 3 60 g en flacon (PEHD) Boicircte de 3
34009 279 460 7 3 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique)
34009 279 461 3 4 60 g en cartouche (polypropylegravene) avec applicateur (plastique) Boicircte de 2
34009 300 690 5 9 80 g en flacon (PEHD)
34009 300 690 6 6 80 g en flacon (PEHD) Boicircte de 2
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
agrave compleacuteter ulteacuterieurement par le titulaire
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CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I
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