ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUITdocument-rcp.vidal.fr/3b/e58ec8edc9404aec89f6f752456a3d3b.pdf · RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 2 2 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rasilez 150 mg comprimeacutes pelliculeacutes

2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimeacute pelliculeacute contient 150 mg drsquoaliskiren (sous forme drsquohpmifumarate)

Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimeacute pelliculeacute

Comprimeacute rond biconvexe rose clair portant lrsquoinscription laquo IL raquo sur une face et laquo NVR raquo sur lrsquoautre

4 DONNEES CLINIQUES

41 Indications theacuterapeutiques

Traitement de lrsquohypertension arteacuterielle essentielle chez les adultes

42 Posologie et mode drsquoadministration

Posologie

La dose recommandeacutee de Rasilez est de 150 mg une fois par jour Chez les patients dont la pression

arteacuterielle nrsquoest pas suffisamment controcircleacutee la posologie peut ecirctre augmentpe jusqursquoagrave 300 mg une fois

par jour

Lrsquoeffet antihypertenseur est notable dans les deux semaines (85 agrave 90 ) suivant lrsquoinitiation du

traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour

Rasilez peut ecirctre utiliseacute seul ou en association avec drsquoautres antihypertenseurs agrave lrsquoexception de

lrsquoutilisation en association avec des inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC) ou

des antagonistes des rpcepteurs de lrsquoangiotensine II (ARAII) chez les patients preacutesentant un diabegravete ou

une insuffisance reacutenale (deacutebit de filtration glomeacuterulaire (DFG) lt 60 mlmin173 m2) (voir rubriques

43 44 et 51)

Populations particuliegraveres

Insuffisance reacutenale

Aucun ajustement de la dose initiale nrsquoest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance

reacutenale leacutegegravere agrave modeacutereacutee (voir rubriques 44 et 52) Rasilez nrsquoest pas recommandp chez les patients

preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (DFG lt 30 mlmin173 m2)

Insuffisance heacutepatique

Aucun ajustement de la dose initiale nrsquoest npcessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance

heacutepatique leacutegegravere agrave seacutevegravere (voir rubrique 52)

Patients acircgeacutes de 65 ans et plus

La dose initiale recommandpe drsquoaliskiren chez les patients aacutegps est de 150 mg Chez la plupart des

patients acircgeacutes aucune reacuteduction suppleacutementaire cliniquement significative de la pression arteacuterielle

nrsquoest observpe avec une augmentation de la dose agrave 300 mg

Population peacutediatrique

La spcuritp et lrsquoefficacitp de Rasilez chez les enfants aacutegps de moins de 18 ans nrsquoont pas encore ptp

eacutetablies

Rasilez est contre-indiqueacute chez les enfants de moins de 2 ans et ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants

acircgeacutes de 2 ans agrave moins de 6 ans pour des raisons de seacutecuriteacute lieacutees au risque de surexposition agrave

lrsquoaliskiren (voir rubriques 43 44 52 et 53)

Les donneacutees limitpes sur lrsquoutilisation de Rasilez chez les enfants aacutegps de 6 ans agrave moins de 18 ans sont

deacutecrites aux rubriques 48 et 52 Aucune recommandation sur la posologie ne peut ecirctre donneacutee chez

les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave moins de 18 ans

Mode drsquoadministration

Voie orale Les comprimeacutes doivent ecirctre avaleacutes entiers avec de leau Rasilez doit ecirctre pris avec un

repas leacuteger une fois par jour de preacutefeacuterence agrave la mecircme heure chaque jour La prise concomitante de jus

de fruits etou de boissons contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes) doit ecirctre eacuteviteacutee

(voir rubrique 45)

43 Contre-indications

- Hypersensibilitp agrave la substance active ou agrave lrsquoun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61

- Antpcpdents drsquoangidegdqmes avec lrsquoaliskiren

- Angidegdqme hprpditaire ou idiopathique

- Second et troisiegraveme trimestres de grossesse (voir rubrique 46)

- Lrsquoutilisation concomitante drsquoaliskiren est contre-indiqueacutee avec la ciclosporine et lrsquoitraconazole

deux inhibiteurs hautement puissants de la gp-P ainsi qursquoavec drsquoautres inhibiteurs puissants de

la gp-P (ex quinidine) (voir rubrique 45)

- Lrsquoassociation de Rasilez agrave des meacutedicaments contenant un IEC ou un ARAII est contre-indiqueacutee

chez les patients preacutesentant un diabegravete ou une insuffisance reacutenale (DFG lt 60 mlmin173 m2)

(voir rubriques 45 et 51)

- Enfants de la naissance agrave moins de 2 ans (voir rubriques 42 et 53)

44 Mises en garde sppciales et prpcautions drsquoemploi

Informations geacuteneacuterales En cas de diarrheacutee seacutevegravere et persistante le traitement par Rasilez doit ecirctre arrecircteacute (voir rubrique 48)

Lrsquoaliskiren doit ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez les patients preacutesentant une insuffisance cardiaque

congestive seacutevegravere (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA]) (voir

rubrique 51)

traiteacutes par le furoseacutemide ou le toraseacutemide (voir rubrique 45)

Double blocage du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone (SRAA)

Des cas drsquohypotension de syncope drsquoaccident vasculaire cprpbral drsquohyperkalipmie et des

modifications de la fonction reacutenale (incluant une insuffisance reacutenale aigueuml) ont eacuteteacute rapporteacutes chez des

sujets preacutedisposeacutes en particulier lors de lrsquoassociation de mpdicaments agissant sur ce systqme (voir

rubrique 51) Le double blocage du SRAA par lrsquoassociation drsquoaliskiren avec un IEC ou un ARAII

nrsquoest donc pas recommandp Neacuteanmoins si une telle association est consideacutereacutee comme absolument

npcessaire elle ne pourra se faire que sous la surveillance drsquoun sppcialiste et avec un controcircle ptroit et

frpquent de la fonction rpnale de lrsquoionogramme sanguin et de la pression artprielle

Risque drsquohypotention symptomatique

Une hypotension symptomatique peut survenir apregraves lrsquoinitiation du traitement par Rasilez dans les cas

suivants

- Patients avec une deacutepleacutetion voleacutemique marqueacutee ou patients avec une deacutepleacutetion sodeacutee (ex ceux

recevant de fortes doses de diureacutetiques) ou

- Utilisation concomitante drsquoaliskiren avec drsquoautres substances agissant sur le SRAA

Les deacutepleacutetions sodeacutee ou voleacutemique doivent ecirctre corrigeacutees avant lrsquoadministration de Rasilez ou alors

le traitement doit ecirctre instaureacute sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Au cours des eacutetudes cliniques Rasilez nrsquoa pas ptp eacutetudieacute chez les patients hypertendus preacutesentant une

insuffisance reacutenale seacutevegravere (creacuteatinine seacuterique ge 150 μmoll ou 170 mgdl chez les femmes et

ge 177 μmoll ou 200 mgdl chez les hommes etou DFG estimeacute lt 30 mlmin173 m2) des

anteacuteceacutedents de dialyse un syndrome neacutephrotique ou une hypertension reacutenovasculaire Rasilez nrsquoest

pas recommandeacute chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere

(DFG lt 30 mlmin173 m2)

Comme pour les autres meacutedicaments agissant sur le systegraveme reacutenine-angiotensine des preacutecautions

doivent ecirctre prises lorsque lrsquoaliskiren est administrp en prpsence de conditions preacutedisposant agrave une

dysfonction rpnale telles qursquoune hypovolpmie (ex due agrave une perte de sang agrave une diarrhpe spvqre et

prolongeacutee agrave des vomissements prolongeacutes etc) une maladie cardiaque une maladie heacutepatique un

diabegravete ou une maladie reacutenale Une insuffisance rpnale aigueuml rpversible agrave lrsquoarrecirct du traitement a ptp

rapportpe chez des patients agrave risque recevant lrsquoaliskiren au cours de sa commercialisation En cas de

survenue de tout signe drsquoinsuffisance rpnale lrsquoaliskiren doit ecirctre rapidement arrecirctp

Des augmentations de la kalipmie ont ptp observpes avec lrsquoaliskiren au cours de la commercialisation

et celles-ci peuvent ecirctre exacerbpes par lrsquoutilisation concomitante drsquoautres substances agissant sur le

SRAA ou par les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) Conformeacutement agrave la pratique clinique

courante il est conseilleacute de controcircler reacuteguliegraverement la fonction reacutenale y compris les eacutelectrolytes

seacuteriques si une administration concomitante est jugeacutee neacutecessaire

Stpnose de lrsquoartqre rpnale

Aucune donneacutee issue drsquoessais cliniques controcirclps nrsquoest disponible concernant lrsquoutilisation de Rasilez

chez les patients prpsentant une stpnose unilatprale ou bilatprale de lrsquoartqre rpnale ou une stpnose sur

rein unique Toutefois comme avec les autres meacutedicaments agissant sur le systegraveme reacutenineshy

angiotensine le risque drsquoinsuffisance rpnale y compris drsquoinsuffisance rpnale aigueuml est augmenteacute

lorsque les patients prpsentant une stpnose de lrsquoartqre rpnale sont traitps par lrsquoaliskiren Par

conseacutequent des preacutecautions doivent ecirctre prises chez ces patients En cas de survenue drsquoune

insuffisance reacutenale le traitement doit ecirctre arrecircteacute

Reacuteactions anaphylactiques et angidegdegravemes

Des rpactions anaphylactiques ont ptp observpes au cours du traitement par lrsquoaliskiren depuis sa

commercialisation (voir rubrique 48) Comme avec drsquoautres mpdicaments agissant sur le systqme

reacutenine-angiotensine des cas drsquoangidegdegravemes ou des symptocircmes pvocateurs drsquoun angidegdqme

(gonflement du visage des legravevres de la gorge etou de la langue) ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients

traitps par lrsquoaliskiren

Un certain nombre de ces patients avaient des antpcpdents drsquoangidegdqme ou des symptocircmes

pvocateurs drsquoun angidegdqme qui dans certains cas avaient fait suite agrave lrsquoutilisation drsquoautres

meacutedicaments susceptibles de provoquer un angidegdqme incluant les inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs

de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine ou antagonistes des rpcepteurs de lrsquoangiotensine) (voir

rubrique 48)

Au cours de la commercialisation des angioedegravemes ou des reacuteactions de type angidegdqme ont ptp

rapportpes lors de lrsquoadministration concomitante drsquoaliskiren avec des IEC etou des ARAII (voir

rubrique 48)

Des preacutecautions particuliegraveres sont agrave prendre chez les patients preacutesentant des preacutedispositions agrave une

hypersensibiliteacute

Les patients ayant des antpcpdents drsquoangidegdqme peuvent avoir un risque accru de dpvelopper un

angidegdqme pendant le traitement par lrsquoaliskiren (voir rubriques 43 et 48) Des prpcautions doivent

donc ecirctre prises en cas de prescription drsquoaliskiren chez les patients ayant des anteacuteceacutedents

drsquoangidegdqme et ces patients doivent ecirctre surveillps ptroitement pendant le traitement (voir

rubrique 48) en particulier en deacutebut de traitement

En cas de survenue de reacuteactions anaphylactiques ou drsquoun angidegdegraveme Rasilez doit ecirctre rapidement

arrecirctp et un traitement approprip ainsi qursquoune surveillance doivent ecirctre mis en place jusqursquoagrave

disparition complegravete et durable des signes et des symptocircmes Les patients doivent ecirctre informeacutes de la

neacutecessiteacute de rapporter agrave leur meacutedecin tout signe suggeacuterant une reacuteaction allergique en particulier

difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler gonflement du visage des extreacutemiteacutes des yeux des legravevres etou de la

langue De lrsquoadrpnaline doit ecirctre administrpe en cas drsquoatteinte de la langue de la glotte ou du larynx

De plus des mesures neacutecessaires doivent ecirctre mises en place afin de maintenir les voies aeacuteriennes

deacutegageacutees

Lrsquoaliskiren est un substrat de la glycoproteacuteine P (gp-P) et il existe un risque de surexposition agrave

lrsquoaliskiren chez les enfants dont le systegraveme de transport des meacutedicaments par la gp-P est immature Il

est impossible de dpterminer lrsquoaacutege agrave partir duquel le systqme de transport est mature (voir

rubriques 52 et 53) Par conseacutequent Rasilez est contre-indiqueacute chez les enfants de moins de 2 ans et

ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants acircgeacutes de 2 ans agrave moins de 6 ans

Les donnpes de spcuritp issues drsquoune ptude pharmacocinptique du traitement par lrsquoaliskiren menpe

chez 39 enfants hypertendus acircgeacutes de 6 ans agrave moins de 18 ans sont limiteacutees (voir rubriques 48 et 52)

45 Interactions avec drsquoautres mpdicaments et autres formes drsquointeractions

Associations contre-indiqueacutees (voir rubrique 43)

Inhibiteurs puissants de la gp-P

Une ptude drsquointeraction mpdicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montreacute que la

ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg drsquoaliskiren drsquoenviron 25 fois et lrsquoASC

drsquoenviron 5 fois Lrsquoaugmentation peut ecirctre plus importante avec des doses drsquoaliskiren plus plevpes

Chez des volontaires sains lrsquoitraconazole (100 mg) augmente lrsquoASC et la Cmax de lrsquoaliskiren (150 mg)

de 65 fois et de 58 fois respectivement Aussi lrsquoadministration concomitante drsquoaliskiren avec des

inhibiteurs puissants de la gp-P est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43)

Associations deacuteconseilleacutees (voir rubrique 42)

Jus de fruits et boissons contenant des extraits de plantes

La prise de jus de fruits avec lrsquoaliskiren a entraicircnp une diminution de lrsquoASC et de la Cmax de

lrsquoaliskiren La prise concomitante de jus de pamplemousse avec 150 mg drsquoaliskiren a entraicircnp une

diminution de 61 de lrsquoASC de lrsquoaliskiren et celle avec 300 mg drsquoaliskiren a entraicircnp une diminution

de 38 de lrsquoASC de lrsquoaliskiren La prise concomitante de jus drsquoorange ou de jus de pomme avec

lrsquoaliskiren 150 mg a entraicircneacute respectivement une diminution de 62 et une diminution de 63 de

lrsquoASC de lrsquoaliskiren Cette diminution est probablement due agrave une inhibition par les composants du

jus de fruits des polypeptides transporteurs des anions organiques reacutesultant en une diminution de

lrsquoabsorption de lrsquoaliskiren au niveau du tractus gastro-intestinal Par conseacutequent en raison du risque

drsquopchec thprapeutique Rasilez ne doit pas ecirctre pris avec du jus de fruits Lrsquoeffet des boissons

contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes) sur lrsquoabsorption de lrsquoaliskiren nrsquoa pas ptp

eacutetudieacute Cependant les composants qui inhibent potentiellement les polypeptides transporteurs des

anions organiques rpsultant en une diminution de lrsquoabsorption de lrsquoaliskiren sont largement preacutesents

dans les fruits les lpgumes et beaucoup drsquoautres produits agrave base de plantes Par conseacutequent les

boissons contenant des extraits de plantes y compris les tisanes ne doivent pas ecirctre prises avec

Rasilez

Double blocage du SRAA avec lrsquoaliskiren les ARAII ou les IEC

Les donneacutees issues des essais cliniques ont montreacute que le double blocage du SRAA par lrsquoutilisation

concomitante drsquoIEC drsquoARA II ou drsquoaliskiren est associp agrave une frpquence plus plevpe drsquopvpnements

indeacutesirables tels que lrsquohypotension lrsquoaccident vasculaire cprpbral lrsquohyperkalipmie et lrsquoaltpration de la

fonction rpnale (incluant lrsquoinsuffisance rpnale aigueuml) en comparaison agrave lrsquoutilisation drsquoun seul

meacutedicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 43 44 et 51)

Associations neacutecessitant des preacutecautions demploi

Interactions avec la gp-P

Au cours drsquoptudes prpcliniques MDR1Mdr1a1b (gp-P) est apparu comme le principal systegraveme

drsquoefflux impliqup dans lrsquoabsorption intestinale et lrsquoexcrption biliaire drsquoaliskiren (voir rubrique 52)

La rifampicine qui est un inducteur de la gp-P a rpduit la biodisponibilitp de lrsquoaliskiren drsquoenviron

50 dans une eacutetude clinique Les autres inducteurs de la gp-P (millepertuis) peuvent reacuteduire la

biodisponibilitp de Rasilez Bien que ceci nrsquoait pas ptp ptudip pour lrsquoaliskiren la gp-P est connue pour

controcircler pgalement lrsquoabsorption tissulaire drsquoun grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P

peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique Crsquoest

pourquoi les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter les concentrations tissulaires de faccedilon plus

importante que les concentrations plasmatiques Le potentiel drsquointeractions mpdicamenteuses au site

gp-P dppendra probablement du degrp drsquoinhibition de ce transporteur

Inhibiteurs modeacutereacutes de la gp-P

Lrsquoadministration concomitante de kptoconazole (200 mg) ou de veacuterapamil (240 mg) avec lrsquoaliskiren

(300 mg) a entraicircneacute une augmentation de 76 ou 97 de lrsquoASC de lrsquoaliskiren respectivement En

preacutesence de kptoconazole ou de vprapamil on srsquoattend agrave ce que les taux plasmatiques drsquoaliskiren

atteignent les valeurs que lrsquoon obtiendrait en cas de doublement de la dose drsquoaliskiren au cours

drsquoptudes cliniques controcirclpes lrsquoadministration de doses drsquoaliskiren allant jusqursquoagrave 600 mg soit le

double de la dose thprapeutique maximale recommandpe srsquoest avprpe bien tolprpe Les ptudes

prpcliniques indiquent que lrsquoadministration concomitante drsquoaliskiren et de kptoconazole augmente

lrsquoabsorption gastro-intestinale drsquoaliskiren et diminue lrsquoexcrption biliaire Par conspquent des

preacutecautions doivent ecirctre prises lorsque lrsquoaliskiren est administrp avec le kptoconazole le vprapamil ou

drsquoautres inhibiteurs modprps de la gp-P (clarithromycine teacutelithromycine eacuterythromycine amiodarone)

Meacutedicaments agissant sur la kalieacutemie

Lrsquoutilisation concomitante drsquoautres substances agissant sur le SRAA drsquoAINS ou de substances

augmentant la kalieacutemie (ex diureacutetiques eacutepargneurs du potassium suppleacutements potassiques substituts

de sel contenant du potassium heacuteparine) peut entraicircner une augmentation de la kalieacutemie Si une

administration concomitante avec une substance agissant sur la kalieacutemie est jugeacutee neacutecessaire des

preacutecautions devront ecirctre prises

Anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS)

Comme avec les autres substances agissant sur le systegraveme reacutenine-angiotensine les AINS peuvent

rpduire lrsquoeffet antihypertenseur de lrsquoaliskiren Chez certains patients prpsentant une altpration de la

fonction reacutenale (patients deacuteshydrateacutes ou patients acircgeacutes) lrsquoadministration concomitante drsquoaliskiren avec

les AINS peut aggraver la dptprioration de la fonction rpnale y compris jusqursquoagrave une possible

insuffisance rpnale aigueuml qui est gpnpralement rpversible Par conspquent lrsquoassociation drsquoaliskiren

avec un AINS neacutecessite des preacutecautions en particulier chez les patients acircgeacutes

Furoseacutemide et toraseacutemide

Lrsquoadministration concomitante par voie orale drsquoaliskiren et de furospmide nrsquoa eu aucun effet sur la

pharmacocinptique de lrsquoaliskiren mais a rpduit lrsquoexposition au furoseacutemide de 20-30 (lrsquoeffet de

lrsquoaliskiren sur le furospmide administrp par voie intramusculaire ou intraveineuse nrsquoa pas ptp ptudip)

Apregraves administration concomitante de doses multiples de furoseacutemide (60 mgjour) avec de lrsquoaliskiren

(300 mgjour) aux patients preacutesentant une insuffisance cardiaque lrsquoexcretion urinaire de sodium et le

volume urinaire ont eacuteteacute reacuteduit durant les premiegraveres 4 heures de 31 et 24 respectivement

compareacute au furoseacutemide seul Le poids moyen des patients traiteacutes de faccedilon concomitante par le

furoseacutemide et par 300 mg drsquoaliskiren (846 kg) eacutetait supeacuterieur au poids des patients traiteacutes par le

furoseacutemide seul (834 kg) Des modifications moins importantes de la pharmacocineacutetique et de

lrsquoefficacitp du furospmide ont ptp observpes avec 150 mgjour drsquoaliskiren

Les donnpes cliniques disponibles nrsquoont pas montreacute que des doses plus eacuteleveacutees de toraseacutemide ont eacuteteacute

utiliseacutees suite agrave une administration concomitante avec de lrsquoaliskiren Lrsquoexcrption rpnale du toraspmide

est connue comme eacutetant meacutedieacutee par les transporteurs des anions organiques (OAT) Lrsquoaliskiren est

excreacuteteacute de faccedilon minime par voie reacutenale et seulement 06 de la dose drsquoaliskiren est retrouvpe dans

les urines aprqs administration orale (voir rubrique 52) Cependant comme lrsquoaliskiren srsquoest rpvplp

ecirctre un substrat pour les polypeptides transporteurs des anions organiques 1A2 (OATP1A2) (voir

interaction avec les inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP)) il est

possible que lrsquoaliskiren rpduise lrsquoexposition plasmatique au toraseacutemide par interfeacuterence lors du

processus drsquoabsorption

Chez les patients traitps avec de lrsquoaliskiren associeacute agrave du furoseacutemide ou agrave du toraseacutemide par voie orale

il est donc recommandeacute de surveiller les effets du traitement par le furoseacutemide ou le toraseacutemide lors

de lrsquoinitiation et de lrsquoajustement du traitement par le furospmide le toraseacutemide ou lrsquoaliskiren afin

drsquopviter des modifications du volume de fluides extracellulaires et des situations potentielles de

surcharge voleacutemique (voir rubrique 44)

Warfarine

Les effets de Rasilez sur la pharmacocinptique de la warfarine nrsquoont pas ptp ptudips

Interaction avec les aliments

Il a eacuteteacute montreacute que les repas (agrave faible ou haute teneur en graisse) reacuteduisent de faccedilon substantielle

lrsquoabsorption de Rasilez (voir rubrique 42) Les donnpes cliniques disponibles ne suggqrent pas drsquoeffet

additif des diffprents types drsquoaliments etou de boissons cependant la possibilitp drsquoune diminution de

la biodisponibilitp de lrsquoaliskiren due agrave cet effet additif nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et par conseacutequent ne peut

ecirctre exclue La prise concomitante de lrsquoaliskiren avec du jus de fruits ou des boissons contenant des

extraits de plantes y compris des tisanes doit ecirctre eacuteviteacutee

Absence drsquointeractions

- Les produits eacutetudieacutes au cours des eacutetudes cliniques de pharmacocineacutetique incluent

lrsquoacpnocoumarol lrsquoatpnolol le cplpcoxib la pioglitazone lrsquoallopurinol lrsquoisosorbide-5shy

mononitrate et lrsquohydrochlorothiazide Aucune interaction nrsquoa ptp identifipe

- Lrsquoadministration concomitante drsquoaliskiren avec la metformine (darr 28 ) lrsquoamlodipine (uarr 29 )

ou la cimptidine (uarr 19 ) a conduit agrave des modifications de la Cmax ou de lrsquoASC de Rasilez entre

20 et 30 En cas drsquoadministration avec lrsquoatorvastatine les valeurs agrave lrsquoptat drsquopquilibre de

lrsquoASC et de la Cmax de Rasilez ont augmenteacute de 50 Lrsquoadministration concomitante de Rasilez

nrsquoa eu aucun effet significatif sur la pharmacocinptique de lrsquoatorvastatine de la metformine ou

de lrsquoamlodipine Par conspquent aucun ajustement de la dose de Rasilez ou de ces

mpdicaments administrps simultanpment nrsquoest npcessaire

- Les biodisponibiliteacutes de la digoxine et du veacuterapamil peuvent ecirctre leacutegegraverement reacuteduites par

Rasilez

- Interactions avec le CYP450

Lrsquoaliskiren nrsquoinhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 et 3A)

Lrsquoaliskiren nrsquoest pas un inducteur du CYP3A4 Aussi aucune influence sur lrsquoexposition systpmique de

substances inhibant ou stimulant ces enzymes ou mptabolispes par ces enzymes nrsquoest attendue avec

lrsquoaliskiren Lrsquoaliskiren est meacutetaboliseacute de faccedilon minime par les enzymes du cytochrome P450 Par

conspquent aucune interaction due agrave lrsquoinhibition ou agrave lrsquoinduction des isoenzymes du CYP450 nrsquoest

attendue Toutefois les inhibiteurs du CYP3A4 agissent souvent eacutegalement sur la gp-P Une

augmentation de lrsquoexposition agrave lrsquoaliskiren au cours de lrsquoadministration concomitante avec des

inhibiteurs du CYP3A4 qui inhibent eacutegalement la gp-P peut donc ecirctre attendue (voir les autres

reacutefeacuterences agrave la gp-P agrave la rubrique 45)

- Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles

Aucune interaction pertinente avec lrsquoatpnolol la digoxine lrsquoamlodipine ou la cimptidine nrsquoa ptp

observpe En cas drsquoadministration avec lrsquoatorvastatine (80 mg) lrsquoASC et la Cmax drsquoaliskiren (300 mg)

agrave lrsquoptat drsquopquilibre ont augmenteacute de 50 Au cours des ptudes chez lrsquoanimal il a ptp montrp que la

gp-P est un deacuteterminant majeur de la biodisponibiliteacute de Rasilez Les inducteurs de la gp-P

(millepertuis rifampicine) peuvent donc reacuteduire la biodisponibiliteacute de Rasilez

- Inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP)

Des ptudes prpcliniques ont montrp que lrsquoaliskiren pourrait ecirctre un substrat des polypeptides

transporteurs des anions organiques Il existe donc une interaction potentielle entre les inhibiteurs des

OATP et lrsquoaliskiren lorsqursquoils sont administrps de faoon concomitante (voir interaction avec le jus de

fruits)

46 Feacuteconditeacute grossesse et allaitement

Grossesse

Il nexiste pas de donneacutees concernant lutilisation de lrsquoaliskiren chez la femme enceinte Rasilez nrsquoptait

pas teacuteratogegravene chez le rat ou le lapin (voir rubrique 53) Drsquoautres substances agissant directement sur

le SRAA ont eacuteteacute associeacutees agrave la survenue de malformations fdegtales seacutevegraveres et de deacutecegraves neacuteonataux

Comme pour tout meacutedicament agissant directement sur le SRAA Rasilez ne doit pas ecirctre utiliseacute

pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes envisageant une grossesse et est

contre-indiqueacute pendant le second et le troisiegraveme trimestres (voir rubrique 43) Les professionnels de

santeacute prescrivant des substances agissant sur le SRAA doivent avertir les femmes en acircge de procreacuteer

des risques eacuteventuels associeacutes agrave lrsquoutilisation de ces agents durant la grossesse Par conseacutequent si une

grossesse est deacutetecteacutee pendant le traitement Rasilez doit ecirctre interrompu

Allaitement Chez lrsquohomme on ignore si lrsquoaliskiren est excreacuteteacute dans le lait maternel Chez la ratte Rasilez est excreacuteteacute dans le lait Son utilisation nrsquoest donc pas recommandeacutee chez les femmes qui allaitent

Feacuteconditeacute Il nrsquoexiste pas de donneacutees cliniques sur la feacuteconditeacute

47 Effets sur lrsquoaptitude acirc conduire des vphicules et acirc utiliser des machines

Rasilez nrsquoa qursquoun effet npgligeable sur lrsquoaptitude agrave conduire des vphicules et agrave utiliser des machines

Neacuteanmoins lrsquoattention doit ecirctre porteacutee sur le fait que lors de la conduite de veacutehicules ou de

lrsquoutilisation de machines des sensations vertigineuses ou une fatigue peuvent survenir

occasionnellement lors de la prise de Rasilez

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de toleacuterance

La spcuritp drsquoemploi de Rasilez a eacuteteacute eacutevalueacutee chez plus de 7 800 patients dont plus de 2 300 patients

traiteacutes pendant plus de 6 mois et plus de 1 200 patients traitps pendant plus drsquoun an Aucun lien nrsquoa

ptp observp entre lrsquoincidence des effets indeacutesirables et le sexe lrsquoaacutege lrsquoindice de masse corporelle ou

lrsquoorigine ethnique Les effets indeacutesirables graves sont notamment des reacuteactions anaphylactiques et des

angidegdqmes qui ont ptp rapportps au cours de la commercialisation et qui peuvent se produire dans de

rares cas (moins d1 cas pour 1 000 patients) La diarrheacutee constitue lrsquoeffet indeacutesirable le plus freacutequent

Tableau des effets indeacutesirables Les effets indeacutesirables (Tableau 1) sont classeacutes par ordre deacutecroissant de freacutequence en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent (ge110) freacutequent (ge1100 lt110) peu freacutequent (ge11 000 lt1100) rare (ge110 000 lt11 000) tregraves rare (lt110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles) Au sein de chaque groupe de freacutequence les effets indeacutesirables sont preacutesenteacutes suivant un ordre deacutecroissant de graviteacute

Tableau 1

Affections du systegraveme immunitaire

Rare Reacuteactions anaphylactiques rpactions drsquohypersensibilitp

Affections de lrsquooreille et du labyrinthe

Freacutequence Vertiges indeacutetermineacutee

Affections cardiaques

Freacutequent Sensation vertigineuse Peu freacutequent Palpitations degdegravemes peacuteripheacuteriques

Affections vasculaires

Peu freacutequent Hypotension

Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales

Peu freacutequent Toux Freacutequence Dyspneacutee indeacutetermineacutee

Affections gastro-intestinales

Freacutequent Diarrheacutees Freacutequence Nauseacutees vomissements indeacutetermineacutee

Affections heacutepatobiliaires

Freacutequence Trouble heacutepatique ictegravere heacutepatite insuffisance heacutepatique

indeacutetermineacutee

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute

Peu freacutequent Reacuteactions cutaneacutees graves y compris syndrome de Stevens-Johnson

neacutecrolyse eacutepidermique toxique (NET) et reacuteactions au niveau de la

muqueuse buccale eacuteruption cutaneacutee prurit urticaire

Rare Angidegdegravemes eacuterythegraveme

Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques

Freacutequent Arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu freacutequent Insuffisance reacutenale aigueuml alteacuteration de la fonction reacutenale

Investigations

Freacutequent Hyperkalieacutemie

Peu freacutequent Augmentation des enzymes heacutepatiques

Rare Diminution de lrsquohpmoglobine diminution de lrsquohpmatocrite

augmentation de la creacuteatinine sanguine Freacutequence Hyponatreacutemie indeacutetermineacutee

Cas isoleacutes de trouble heacutepatique avec des manifestations cliniques et des valeurs biologiques suggeacuterant une alteacuteration heacutepatique plus marqueacutee Incluant un cas drsquoinsuffisance heacutepatique fulminante rapporteacute au cours de la commercialisation pour lequel la relation causale avec lrsquoalikiren ne peut ecirctre exclue

Description deffets indeacutesirables seacutelectionneacutes Des rpactions drsquohypersensibilitp y compris des rpactions anaphylactiques et des angidegdegravemes sont survenus durant le traitement par lrsquoaliskiren

Dans les eacutetudes cliniques controcircleacutees des angidegdqmes et des rpactions drsquohypersensibilitp sont

rarement survenus durant le traitement par lrsquoaliskiren avec des freacutequences comparables agrave celles

observeacutees sous traitement par le placebo ou par les comparateurs

Des cas drsquoangidegdegravemes ou des symptocircmes pvocateurs drsquoun angidegdqme (gonflement du visage des

legravevres de la gorge etou de la langue) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutes au cours de la commercialisation

Un certain nombre de ces patients avaient des antpcpdents drsquoangidegdqme ou des symptocircmes pvocateurs

drsquoun angidegdqme qui dans certains cas ptaient associps agrave lrsquoadministration drsquoautres mpdicaments

susceptibles de provoquer un angidegdqme incluant les inhibiteurs du SRAA (IEC ou ARAII)

rapportpes lors de lrsquoadministration concomitante drsquoaliskiren avec des IEC etou des ARAII

Des rpactions drsquohypersensibilitp y compris des reacuteactions anaphylactiques ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees

au cours de la commercialisation (voir rubrique 44)

En cas de signes suggeacuterant une rpaction drsquohypersensibilitpun angidegdqme (en particulier difficulteacutes agrave

respirer ou agrave avaler rash deacutemangeaisons urticaire ou gonflement du visage des extreacutemiteacutes des yeux

des legravevres etou de la langue sensations vertigineuses) les patients doivent arrecircter le traitement et

contacter le meacutedecin (voir rubrique 44)

Une arthralgie a eacuteteacute rapporteacutee au cours de la commercialisation Dans certains cas elle est survenue

dans le cadre drsquoune rpaction drsquohypersensibiliteacute

Au cours de la commercialisation des altprations de la fonction rpnale et des cas drsquoinsuffisance rpnale

aigueuml ont eacuteteacute rapporteacutes chez les patients agrave risque (voir rubrique 44)

Reacutesultats de laboratoire

Au cours drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees des modifications cliniquement significatives des paramegravetres

biologiques standards ont eacuteteacute peu freacutequemment associeacutees agrave lrsquoadministration de Rasilez Au cours

drsquoptudes cliniques rpalispes chez des patients hypertendus Rasilez nrsquoa exerceacute aucun effet

cliniquement significatif sur le cholesteacuterol total le HDL-cholesteacuterol les triglyceacuterides agrave jeun le

glucose agrave jeun ou lrsquoacide urique

Heacutemoglobine et heacutematocrite De leacutegegraveres diminutions de lrsquohpmoglobine et de lrsquohpmatocrite

(rpductions moyennes drsquoenviron 005 mmoll et 016 pourcent respectivement) ont eacuteteacute observeacutees

Aucun patient nrsquoa interrompu le traitement en raison drsquoune anpmie Cet effet srsquoobserve pgalement

avec drsquoautres agents agissant sur le systegraveme reacutenine-angiotensine tels que les IEC et les ARAII

Kalieacutemie Des augmentations de la kalieacutemie ont ptp observpes avec lrsquoaliskiren et celles-ci peuvent

ecirctre exacerbeacutees par lrsquoutilisation concomitante drsquoautres substances agissant sur le SRAA ou par les

AINS Conformeacutement agrave la pratique clinique courante il est conseilleacute de controcircler reacuteguliegraverement la

fonction reacutenale y compris les eacutelectrolytes seacuteriques si une administration concomitante est jugeacutee

neacutecessaire

Compte-tenu de donnpes de tolprance limitpes issues drsquoune ptude de pharmacocinptique chez

39 enfants hypertendus acircgeacutes de 6 agrave 17 ans traitps par lrsquoaliskiren la freacutequence le type et la seacuteveacuteriteacute des

effets indeacutesirables chez les enfants sont susceptibles drsquoecirctre similaires agrave ceux observps chez les adultes

hypertendus Comme pour les autres bloqueurs du SRAA les ceacutephaleacutees sont un effet indeacutesirable

frpquent chez les enfants traitps par lrsquoaliskiren

49 Surdosage

Symptocircmes

Les donneacutees disponibles concernant un surdosage chez lrsquohomme sont limiteacutees Lrsquohypotension

constituerait la manifestation la plus probable drsquoun surdosage en raison de lrsquoeffet antihypertenseur de

lrsquoaliskiren

Traitement En cas drsquohypotension symptomatique un traitement approprieacute doit ecirctre instaureacute

Dans une eacutetude reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale terminale (IRT) sous

heacutemodialyse la clairance dialytique de lrsquoaliskiren a ptp faible (lt 2 de la clairance orale) Par

conspquent la dialyse nrsquoest pas une mesure appropripe pour traiter une surexposition agrave lrsquoaliskiren

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Agents agissant sur le systegraveme reacutenine-angiotensine inhibiteurs de la

reacutenine code ATC C09XA02

Lrsquoaliskiren est un inhibiteur direct de la reacutenine humaine non peptidique seacutelectif et puissant actif par

voie orale

En inhibant lrsquoenzyme rpnine lrsquoaliskiren inhibe le SRAA au point drsquoactivation en bloquant la

conversion de lrsquoangiotensinogqne en angiotensine I et en rpduisant les taux drsquoangiotensine I et

drsquoangiotensine II Alors que drsquoautres inhibiteurs du SRAA (IEC et antagonistes des reacutecepteurs de

lrsquoangiotensine II (ARAII)) entraicircnent par compensation une plpvation de lrsquoactivitp rpnine

plasmatique (ARP) le traitement par lrsquoaliskiren diminue lrsquoARP drsquoenviron 50 agrave 80 chez les patients

hypertendus Des reacuteductions similaires ont eacuteteacute observeacutees lorsque lrsquoaliskiren a eacuteteacute associeacute agrave drsquoautres

antihypertenseurs Les conseacutequences cliniques des diffprences drsquoeffet sur lrsquoARP ne sont pas connues

agrave ce jour

Hypertension

Chez les patients hypertendus lrsquoadministration une fois par jour de Rasilez agrave des doses de 150 mg et

300 mg a entraicircneacute des diminutions dose-deacutependantes de la pression arteacuterielle systolique et diastolique

qui ont eacuteteacute maintenues pendant toute la dureacutee de lrsquointervalle de dose de 24 heures (maintien du

beacuteneacutefice au petit matin) avec un rapport picvalleacutee moyen pour la reacuteponse diastolique allant jusqursquoagrave

98 pour la dose de 300 mg 85 agrave 90 de lrsquoeffet antihypertenseur maximal a eacuteteacute observeacute apregraves

2 semaines de traitement Lrsquoeffet antihypertenseur srsquoest maintenu au cours du traitement agrave long terme

indeacutependamment de lrsquoaacutege du sexe de lrsquoindice de masse corporelle et de lrsquoorigine ethnique Rasilez a

eacuteteacute eacutetudieacute chez 1 864 patients acircgeacutes de 65 ans et plus et chez 426 patients acircgeacutes de 75 ans et plus

Des eacutetudes reacutealiseacutees avec Rasilez utiliseacute en monotheacuterapie ont montreacute des effets antihypertenseurs

comparables agrave ceux drsquoautres classes drsquoantihypertenseurs dont les IEC et les ARAII Compareacute agrave un

diureacutetique (hydrochlorothiazide - HCTZ) Rasilez 300 mg abaisse la pression arteacuterielle

systoliquediastolique de 170123 mmHg en comparaison agrave 144105 mmHg pour lrsquoHCTZ 25 mg

apregraves 12 semaines de traitement

Des eacutetudes sont disponibles en association avec Rasilez associeacute agrave lrsquohydrochlorothiazide (diureacutetique) agrave

lrsquoamlodipine (inhibiteur calcique) et agrave lrsquoatpnolol (becirctabloquant) Ces associations eacutetaient bien toleacutereacutees

Rasilez a entraicircneacute un effet antihypertenseur additif lorsqursquoil a ptp associp agrave lrsquohydrochlorothiazide

Chez les patients nrsquoayant pas suffisamment reacutepondu agrave une dose de 5 mg drsquoamlodipine (inhibiteur

calcique) lrsquoajout de Rasilez 150 mg a permis une baisse de la pression arteacuterielle similaire agrave celle

obtenue par lrsquoaugmentation de la dose drsquoamlodipine agrave 10 mg mais lrsquoincidence des degdqmes a eacuteteacute plus

faible (aliskiren 150 mgamlodipine 5 mg 21 versus amlodipine 10 mg 112 )

Lrsquoefficacitp et la tolprance du traitement par lrsquoaliskiren ont ptp comparpes au traitement par le

ramipril au cours drsquoune ptude de non-infeacuterioriteacute de 9 mois conduite chez 901 patients acircgeacutes (ge 65 ans)

preacutesentant une hypertension arteacuterielle systolique essentielle 150 mg ou 300 mg par jour drsquoaliskiren

ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont eacuteteacute administreacutes pendant 36 semaines en association

optionnelle agrave un traitement additionnel par lrsquohydrochlorothiazide (125 mg ou 25 mg) agrave la semaine 12

et par lrsquoamlodipine (5 mg ou 10 mg) agrave la semaine 22 Au cours des 12 premiegraveres semaines lrsquoaliskiren

en monotheacuterapie a diminueacute la pression arteacuterielle systoliquediastolique de 14051 mmHg en

comparaison agrave 11636 mmHg pour le ramipril en accord avec la non-infprioritp de lrsquoaliskiren par

rapport au ramipril aux doses choisies et les diffeacuterences de pression arteacuterielle systolique et diastolique

eacutetaient statistiquement significatives La toleacuterance eacutetait comparable dans les deux groupes de

traitement cependant la toux a eacuteteacute plus freacutequemment rapporteacutee avec le traitement par le ramipril

qursquoavec le traitement par lrsquoaliskiren (142 vs 44 ) alors que la diarrheacutee a eacuteteacute plus freacutequente avec

le traitement par lrsquoaliskiren qursquoavec le traitement par le ramipril (66 vs 50 )

Dans une eacutetude de 8 semaines conduite chez 754 patients acircgeacutes hypertendus (ge 65 ans) et chez des

patients tregraves acircgeacutes (30 ge 75 ans) lrsquoaliskiren aux doses de 75 mg 150 mg et 300 mg a permis une

reacuteduction statistiquement significative de la pression arteacuterielle (agrave la fois systolique et diastolique)

supeacuterieure par rapport au placebo Aucun effet hypotenseur supplpmentaire nrsquoa ptp observp avec

300 mg drsquoaliskiren par rapport agrave 150 mg drsquoaliskiren Les trois doses ont ptp bien tolprpes chez les

patients acircgeacutes et tregraves acircgeacutes

Chez les patients obegraveses hypertendus nrsquoayant pas suffisamment reacutepondu agrave lrsquoHCTZ 25 mg lrsquoajout de

Rasilez 300 mg a permis une diminution suppleacutementaire de la pression arteacuterielle comparable agrave celle

obtenue par lrsquoajout drsquoirbeacutesartan 300 mg ou drsquoamlodipine 10 mg

Chez les patients traitps lors drsquoptudes cliniques controcirclpes il nrsquoa pas ptp mis en pvidence

drsquohypotension survenant apregraves la premiegravere dose ou drsquoeffet sur la freacutequence cardiaque Une

hypotension excessive a eacuteteacute observeacutee de maniegravere peu freacutequente (01 ) chez les patients preacutesentant

une hypertension non compliqueacutee traiteacutee par Rasilez en monotheacuterapie Lrsquohypotension a eacuteteacute eacutegalement

peu freacutequente (lt 1 ) durant le traitement en association avec drsquoautres antihypertenseurs A lrsquoarrecirct du

traitement la pression arteacuterielle est revenue progressivement agrave sa valeur initiale en quelques

semaines sans mise en pvidence drsquoun effet rebond sur la pression arteacuterielle ou lrsquoARP

Dans une eacutetude de 36 semaines chez 820 patients preacutesentant une dysfonction ventriculaire gauche

drsquoorigine ischpmique il nrsquoa pas ptp observp avec lrsquoaliskiren de modification dans le remodelage

ventriculaire eacutevalueacute par le volume teacuteleacutesystolique du ventricule gauche par rapport au placebo en ajout

au traitement de fond

Les taux combinps de dpcqs drsquoorigine cardiovasculaire drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque

drsquoattaque cardiaque rpcurrente drsquoaccident vasculaire cprpbral et de mort subite ressuscitpe ont ptp

similaires dans le groupe aliskiren et dans le groupe placebo Toutefois chez les patients recevant de

lrsquoaliskiren les taux drsquohyperkalipmie drsquohypotension et de dysfonction reacutenale ont eacuteteacute significativement

plus eacuteleveacutes par rapport au groupe placebo

Le bpnpfice cardiovasculaire etou rpnal de lrsquoaliskiren a ptp pvalup dans une ptude randomispe en

double insu controcircleacutee contre placebo meneacutee chez 8 606 patients preacutesentant un diabegravete de type 2 et

une maladie reacutenale chronique (mise en eacutevidence par une proteacuteinurie etou un

DFG lt 60 mlmin173 m2) avec ou sans maladie cardiovasculaire Chez la majoriteacute des patients la

pression arteacuterielle eacutetait bien controcirclpe lors de lrsquoinclusion dans lrsquoptude Le critqre drsquopvaluation

principal eacutetait un critegravere composite de complications cardiovasculaires et reacutenales

Dans cette ptude lrsquoaliskiren 300 mg a eacuteteacute compareacute au placebo tous deux ajouteacutes agrave un traitement

conventionnel qui incluait soit un inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine soit un

antagoniste des rpcepteurs de lrsquoangiotensine Lrsquoptude a ptp interrompue prpmaturpment parce qursquoil

ptait peu probable que lrsquoaliskiren apporte un bpnpfice aux participants Les reacutesultats finaux de lrsquoptude

ont indiqueacute un rapport de risque de 1097 en faveur du placebo pour le critegravere principal drsquopvaluation

(intervalle de confiance agrave 954 0987 1218 p = 00787 [bilateacuteral]) De plus une augmentation de

lrsquoincidence drsquopvpnements indpsirables a ptp observpe avec lrsquoaliskiren par rapport au placebo (382

versus 303 ) En particulier il a eacuteteacute observeacute une augmentation de lrsquoincidence de lrsquoaltpration de la

fonction reacutenale (145 versus 124 ) de lrsquohyperkalipmie (391 versus 290 ) drsquoeacutevegravenements lieacutes

agrave une hypotension (199 versus 163 ) et drsquoaccidents vasculaires cprpbraux adjudiqueacutes (34

versus 27 ) Lrsquoaugmentation de lrsquoincidence des accidents vasculaires cprpbraux a ptp plus

importante chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale

Lrsquoaliskiren 150 mg (augmenteacute agrave 300 mg en fonction de la toleacuterance) ajouteacute agrave un traitement

conventionnel a eacuteteacute eacutevalueacute dans un essai randomiseacute en double aveugle controcircleacute contre placebo chez

1 639 patients preacutesentant une fraction drsquopjection rpduite hospitalisps pour un ppisode drsquoinsuffisance

cardiaque aigueuml (Classe III-IV de la NYHA) qui eacutetaient heacutemodynamiquement stables lors de

lrsquoinclusion dans lrsquoptude Le critqre drsquopvaluation principal ptait le dpcqs drsquoorigine cardiovasculaire ou

la reacutehospitalisation pour insuffisance cardiaque agrave 6 mois les critqres drsquopvaluations secondaires

eacutetaient eacutevalueacutes agrave 12 mois

Lrsquoptude nrsquoa pas montrp de bpnpfice de lrsquoaliskiren administrp en plus du traitement standard pour

lrsquoinsuffisance cardiaque aigueuml et a montreacute une augmentation du risque drsquopvpnements

cardiovasculaires chez les patients prpsentant un diabqte Les rpsultats de lrsquoptude ont montrp un effet

non significatif de lrsquoaliskiren avec un rapport de risque de 092 (intervalle de confiance agrave 95 076shy

112 p = 041 aliskiren versus placebo) Les effets du traitement par lrsquoaliskiren sur la mortalitp totale

agrave 12 mois eacutetaient diffeacuterents en fonction de la prpsence drsquoun diabqte Dans le sous-groupe de patients

preacutesentant un diabegravete le rapport de risque eacutetait de 164 en faveur du placebo (intervalle de confiance agrave

95 115-233) alors que le rapport de risque dans le sous-groupe de patients ne preacutesentant pas de

diabqte ptait de 069 en faveur de lrsquoaliskiren (intervalle de confiance agrave 95 050-094) valeur de p

pour lrsquointeraction = 00003 Une augmentation de lrsquoincidence de lrsquohyperkalipmie (209 versus

175 ) de lrsquoaltpration de la fonction rpnaleinsuffisance rpnale (166 versus 121 ) et de

lrsquohypotension (171 versus 126 ) a eacuteteacute observeacutee dans le groupe aliskiren par rapport au placebo

et eacutetait plus importante chez les patients preacutesentant un diabegravete

Les effets de Rasilez sur la mortaliteacute et la morbiditeacute cardiovasculaires ne sont actuellement pas

connus

Electrophysiologie cardiaque

Aucun effet sur lrsquointervalle QT nrsquoa ptp rapportp dans une ptude randomispe en double aveugle et

controcircleacutee versus placebo et comparateur actif utilisant un eacutelectrocardiogramme standard et un Holter

LrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments a diffprp lrsquoobligation de soumettre les rpsultats drsquoptudes

reacutealiseacutees avec Rasilez dans un ou plusieurs sous-groupes de la population peacutediatrique (voir rubrique

42 pour les informations concernant lrsquousage ppdiatrique)

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Apregraves administration orale le pic des concentrations plasmatiques drsquoaliskiren est atteint apregraves 1 agrave

3 heures La biodisponibilitp absolue de lrsquoaliskiren est drsquoenviron 2 agrave 3 Les repas agrave haute teneur en

graisse reacuteduisent la Cmax de 85 et lrsquoASC de 70 A lrsquoptat drsquopquilibre les repas agrave faible teneur en

graisse reacuteduisent la Cmax de 76 et lASC0-tau de 67 chez les patients hypertendus Apregraves une

administration quotidienne en prise unique les concentrations plasmatiques agrave lrsquoptat drsquopquilibre sont

atteintes en 5 agrave 7 jours et sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees qursquoapregraves la prise de la dose initiale

Transporteurs

drsquoefflux impliqup dans lrsquoabsorption intestinale et lrsquoexcrption biliaire de lrsquoaliskiren

Distribution

Apregraves administration intraveineuse le volume moyen de distribution agrave lrsquoptat drsquopquilibre est drsquoenviron

135 litres indiquant que lrsquoaliskiren se distribue principalement dans lrsquoespace extravasculaire La

liaison de lrsquoaliskiren aux proteacuteines plasmatiques est modeacutereacutee (47-51 ) et ne deacutepend pas de la

concentration

Biotransformation et eacutelimination

La demi-vie moyenne est drsquoenviron 40 heures (allant de 34 agrave 41 heures) Lrsquoaliskiren srsquoplimine

principalement dans les selles sous forme inchangeacutee (78 ) Environ 14 de la dose orale totale est

meacutetaboliseacute Lrsquoenzyme responsable de ce mptabolisme est le CYP3A4 Apregraves une administration orale

environ 06 de la dose est retrouveacute dans les urines Apregraves administration intraveineuse la clairance

plasmatique moyenne est drsquoenviron 9 lh

Lineacuteariteacute

Lrsquoexposition agrave lrsquoaliskiren a augmenteacute de faccedilon proportionnellement plus importante que

lrsquoaugmentation de la dose Aprqs administration drsquoune dose unique dans lrsquointervalle de dose de 75 agrave

600 mg un doublement de la dose reacutesulte en une augmentation de lrsquoASC et de la Cmax drsquoenviron 23 et

26 fois respectivement A lrsquoptat drsquopquilibre la non lineacuteariteacute peut ecirctre plus prononceacutee Les

meacutecanismes responsables de la deacuteviation de la linparitp nrsquoont pas ptp identifips Un mpcanisme

possible est la saturation des transporteurs au site drsquoabsorption ou au niveau de la voie de clairance

heacutepatobiliaire

Caracteacuteristiques des patients

Lrsquoaliskiren est un traitement antihypertenseur efficace en prise unique quotidienne chez les patients

adultes indeacutependamment du sexe de lrsquoaacutege de lrsquoindice de masse corporelle et de lrsquoorigine ethnique

La pharmacocinptique de lrsquoaliskiren a eacuteteacute eacutetudieacutee chez des patients preacutesentant des degreacutes variables

drsquoinsuffisance rpnale Suite agrave une administration quotidienne en prise unique chez les sujets

preacutesentant une alteacuteration de la fonction reacutenale lrsquoASC relative et la Cmax de lrsquoaliskiren agrave lrsquoptat

drsquopquilibre ont eacuteteacute de 08 agrave 2 fois plus eacuteleveacutees par rapport aux taux observeacutes chez des sujets sains

Cependant ces modifications nrsquoptaient pas corrplpes au degrp drsquoinsuffisance reacutenale Aucun

ajustement de la posologie initiale de Rasilez nrsquoest npcessaire chez les patients preacutesentant une

insuffisance reacutenale leacutegegravere agrave modprpe (voir rubriques 42 et 44) Rasilez nrsquoest pas recommandp chez

les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (deacutebit de filtration glomeacuterulaire

(DFG) lt 30 mlmin173 m2)

La pharmacocinptique de lrsquoaliskiren a eacuteteacute eacutetudieacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale

terminale sous heacutemodialyse Lrsquoadministration drsquoune dose unique de 300 mg drsquoaliskiren par voie orale

a ptp associpe agrave drsquoinfimes modifications de la pharmacocinptique de lrsquoaliskiren (modification de la

Cmax de moins de 12 fois augmentation de lrsquoASC jusqursquoagrave 16 fois) par rapport aux volontaires sains

Lrsquohoraire de lrsquohpmodialyse nrsquoa pas modifip significativement la pharmacocinptique de lrsquoaliskiren chez

les patients preacutesentant une IRT Par conseacutequent si lrsquoadministration drsquoaliskiren chez les patients

preacutesentant une IRT sous heacutemodialyse est consideacutereacutee neacutecessaire aucun ajustement de la dose nrsquoest

justifieacute chez ces patients Cependant lrsquoutilisation de lrsquoaliskiren nrsquoest pas recommandpe chez les

patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (voir rubrique 44)

Aucune modification significative de la pharmacocinptique de lrsquoaliskiren nrsquoa ptp observpe chez les

patients atteint drsquoune maladie hppatique leacutegegravere agrave seacutevegravere Par conseacutequent aucun ajustement de la

posologie initiale de lrsquoaliskiren nrsquoest npcessaire chez les patients preacutesentant une alteacuteration de la

fonction heacutepatique leacutegegravere agrave seacutevegravere

LrsquoASC est 50 plus eacuteleveacutee chez les personnes acircgeacutees (gt 65 ans) que chez les sujets jeunes Le sexe

le poids et lrsquoorigine ethnique nrsquoont aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinptique

de lrsquoaliskiren

Dans une eacutetude de pharmacocineacutetique chez 39 enfants acircgeacutes de 6 agrave 17 ans hypertendus traiteacutes par de

lrsquoaliskiren administrp agrave des doses quotidiennes de 2 mgkg ou 6 mgkg sous forme de granules

(3125 mgcomprimeacute) les paramegravetres pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute similaires agrave ceux des adultes Les

reacutesultats de cette eacutetude nrsquoont pas suggprp que lrsquoaacutege le poids ou le sexe aient un effet significatif sur

lrsquoexposition systpmique agrave lrsquoaliskiren (voir rubrique 42)

Les rpsultats drsquoune ptude in vitro du MDR1 reacutealiseacutee sur des tissus humains semblaient indiquer que la

maturation du transporteur MDR1 (gp-P) ptait dppendante de lrsquoaacutege et du tissu Une forte variabilitp du

niveau drsquoexpression des ARNm a ptp observpe drsquoun individu agrave lrsquoautre (jusqursquoagrave 600 fois) Lrsquoexpression

des ARNm hppatiques de MDR1 ptait drsquoun point de vue statistique significativement plus faible dans

les pchantillons provenant de fdegtus de nouveau-nps et de nourrissons dont lrsquoaacutege allait jusqursquoagrave

23 mois

Il est impossible de dpterminer lrsquoaacutege agrave partir duquel le systqme de transport est mature Il existe un

risque de surexposition agrave lrsquoaliskiren chez les enfants dont le systqme MDR1 (gp-P) est immature (voir

laquo Transporteurs raquo ci-dessus et rubriques 42 44 et 53)

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique

Le potentiel carcinogegravene a eacuteteacute eacutevalueacute lors drsquoune ptude de 2 ans reacutealiseacutee chez le rat et lors drsquoune ptude

de 6 mois reacutealiseacutee chez la souris transgeacutenique Aucun potentiel carcinogegravene nrsquoa ptp dptectp Un

adeacutenome colique et un adeacutenocarcinome caecal rapporteacutes chez le rat agrave la dose de 1 500 mgkgjour

nrsquoont pas eacuteteacute statistiquement significatifs Bien que lrsquoaliskiren ait un potentiel irritant connu les

marges de seacutecuriteacute obtenues chez lrsquohomme lors drsquoune ptude rpalispe chez des volontaires sains agrave la

dose de 300 mg ont eacuteteacute consideacutereacutees comme convenables avec un facteur 9 agrave 11 pour les

concentrations feacutecales ou un facteur 6 pour les concentrations au niveau des muqueuses par rapport agrave

lrsquoptude de carcinogpnicitp rpalispe chez le rat agrave 250 mgkgjour

Lors drsquoptudes de mutagpnicitp rpalispes in vitro et in vivo lrsquoaliskiren srsquoest montrp deacutenueacute de potentiel

mutagegravene Les essais incluaient des essais in vitro reacutealiseacutes sur des cellules bacteacuteriennes et de

mammifegraveres ainsi que des eacutevaluations in vivo reacutealiseacutees chez le rat

Les eacutetudes de toxiciteacute sur la reproduction rpalispes avec lrsquoaliskiren nrsquoont pas mis en eacutevidence de

toxiciteacute embryofdegtale ou de tpratogpnicitp agrave des doses allant jusqursquoagrave 600 mgkgjour chez le rat ou

100 mgkgjour chez le lapin Chez le rat lrsquoadministration de doses allant jusqursquoagrave 250 mgkgjour nrsquoa

pas alteacutereacutee la fertiliteacute ni le deacuteveloppement preacute et postnatal Chez le rat et le lapin les doses utiliseacutees

ont entraicircneacute des expositions systeacutemiques respectivement 1 agrave 4 fois et 5 fois supeacuterieures agrave celles

obtenues agrave la dose maximale recommandeacutee chez lrsquohomme (300 mg)

Les eacutetudes de pharmacologie de seacutecuriteacute nrsquoont rpvplp aucun effet indpsirable sur le systegraveme nerveux

central respiratoire ou cardiovasculaire Les reacutesultats des eacutetudes de toxiciteacute agrave doses reacutepeacuteteacutees chez

lrsquoanimal ptaient en rapport avec le potentiel irritant local connu ou les effets pharmacologiques

attendus de lrsquoaliskiren

Eacutetudes chez lrsquoanimal juveacutenile Une eacutetude de toxiciteacute agrave doses reacutepeacuteteacutees a eacuteteacute meneacutee chez des rats juveacuteniles acircgeacutes de 8 jours pendant

4 semaines durant lesquelles des doses de 30 100 ou 300 mgkgjour drsquoaliskiren leur ont eacuteteacute

administreacutees Une forte mortaliteacute aigueuml (quelques heures apregraves) et une morbiditeacute seacutevegravere ont eacuteteacute

observeacutees agrave 100 et 300 mgkgjour (23 et 68 fois la dose maximale recommandpe chez lrsquohomme

[DMRH] exprimeacutee en mgm2

et administreacutee agrave un patient adulte de 60 kg) sans avoir pu identifier la

cause de la mort et sans signes ou symptocircmes avant-coureurs Le ratio de la dose leacutetale de

100 mgkgjour et de la dose maximale sans effet nocif observeacute (DMSENO) de 30 mgkgjour est plus

faible que preacutevu

Une autre eacutetude de toxiciteacute agrave doses reacutepeacuteteacutees a eacuteteacute meneacutee chez des rats juveacuteniles acircgeacutes de 14 jours

pendant 8 semaines durant lesquelles des doses de 30 100 ou 300 mgkgjour drsquoaliskiren leur ont ptp

administreacutees Une mortaliteacute diffeacutereacutee a eacuteteacute observeacutee agrave 300 mgkgjour (85 fois la DMRH exprimeacutee en

mgm2 et administreacutee agrave un patient adulte de 60 kg) sans avoir pu identifier la cause de la mort

Parmi les rats juvpniles ayant survpcu aucun effet nrsquoa ptp observp sur le comportement et la capacitp

de reproduction

Lrsquoexposition plasmatique agrave lrsquoaliskiren (ASC) observpe chez les rats aacutegps de 8 jours eacutetait presque

4 fois plus eacuteleveacutee que celle observeacutee chez les rats acircgeacutes de 14 jours agrave la dose de 100 mgkgjour

Lrsquoexposition plasmatique agrave lrsquoaliskiren observpe chez les rats acircgeacutes de 14 jours eacutetait 85 agrave 387 fois plus

eacuteleveacutee que celle observeacutee chez des rats adultes acircgeacutes de 64 jours

Une ptude avec administration drsquoune dose unique a ptp rpalispe chez des rats juvpniles aacutegps de 14 21

24 28 31 et 36 jours Aucune mortalitp ni toxicitp significative nrsquoa ptp observpe Lrsquoexposition

plasmatique eacutetait environ 100 fois plus eacuteleveacutee chez les rats acircgeacutes de 14 jours et 3 fois plus eacuteleveacutee chez

les rats acircgeacutes de 21 jours par rapport aux rats adultes

Une eacutetude meacutecaniste a eacuteteacute reacutealiseacutee afin drsquoptudier la relation entre lrsquoaacutege lrsquoexposition agrave lrsquoaliskiren et

lrsquoexpression ainsi que la maturation de MDR1 et drsquoOATP2 chez le rat Les rpsultats ont montrp que

les effets de lrsquoexposition agrave lrsquoaliskiren sur le dpveloppement ptaient corrplps agrave lrsquoontogeacutenie des

transporteurs ainsi qursquoagrave leur maturation dans le jpjunum le foie le rein et le cerveau

La pharmacocinptique de lrsquoaliskiren a ptp pvalupe chez des rats aacutegps de 8 agrave 28 jours apregraves

administration par voie intraveineuse de 3 mgkg drsquoaliskiren La clairance de lrsquoaliskiren augmentait

avec lrsquoaacutege La clairance des rats aacutegps de 8 et 14 jours eacutetait similaire mais ne repreacutesentait que 23

environ de la clairance observeacutee chez les rats acircgeacutes de 21 jours et 16 de celle observeacutee chez les rats

acircgeacutes de 28 jours

Ces ptudes indiquent que lrsquoexposition excessive agrave lrsquoaliskiren (gt 400 fois plus eacuteleveacutee chez les rats acircgeacutes

de 8 jours par rapport aux rats adultes) et la forte toxiciteacute aigueuml observeacutees chez les rats juveacuteniles sont

dues agrave lrsquoimmaturitp de MDR1 ce qui laisse penser qursquoil existe un risque de surexposition agrave lrsquoaliskiren

chez les enfants dont les transporteurs MDR1 sont immatures (voir rubriques 42 43 et 52)

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Crospovidone

Steacutearate de magneacutesium

Cellulose microcristalline

Povidone

Silice colloiumldale anhydre

Hypromellose

Macrogol

Oxyde de fer noir (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Dioxyde de titane (E 171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC A conserver dans lrsquoemballage extprieur

drsquoorigine agrave lrsquoabri de lrsquohumiditp

65 Nature et contenu de lrsquoemballage extprieur

Plaquettes thermoformeacutees PAAluPVC plusmn Alu Boicirctes de 7 14 28 30 50 56 84 90 98 ou 280 comprimeacutes Boicirctes de 84 (3x28) 98 (2x49) ou 280 (20x14) comprimeacutes en conditionnements multiples

Plaquettes thermoformeacutees PVCpolychlorotrifluoroeacutethylegravene (PCTFE) plusmn Alu Boicirctes de 14 28 30 50 56 90 98 ou 280 comprimeacutes Boicirctes de 98 (2x49) ou 280 (20x14) comprimeacutes en conditionnements multiples Boicirctes de 56 et 98 (2x49) comprimeacutes en plaquettes thermoformeacutees preacutedeacutecoupeacutees pour deacutelivrance agrave lrsquounitp

Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees

66 Prpcautions particuliqres drsquoplimination

Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en

vigueur

7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU107405001-010

EU107405021-030

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE

LrsquoAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 22 aoucirct 2007

Date de dernier renouvellement 24 aoucirct 2012

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations dptaillpes sur ce mpdicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence

europeacuteenne des meacutedicaments httpwwwemaeuropaeu

ANNEXE II

A FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

DrsquoUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DrsquoUNE

UTILISATION SUcircRE ET EFFICACE DU MEacuteDICAMENT

A FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libeacuteration des lots

Novartis Farma SpA

Via Provinciale Schito 131

I-80058 Torre AnnunziataNA

Italie

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DrsquoUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHE

Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marchp soumettra des rapports ppriodiques actualisps de

seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour

lrsquoUnion (liste EURD) prpvue agrave lrsquoarticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et

publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DrsquoUNE UTILISATION SUcircRE ET

EFFICACE DU MEacuteDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marchp rpalisera les activitps et interventions requises

deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute

ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

Un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis

agrave la demande de lrsquoAgence europpenne des mpdicaments

degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque

ou lorsqursquoune ptape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

Lorsque la soumission drsquoun PSUR coiumlncide avec lrsquoactualisation drsquoun PGR les deux documents

peuvent ecirctre soumis en mecircme temps

ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE

A ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR

ETUI CARTON POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE CONTENANT DES

PLAQUETTES THERMOFORMEES DE TYPE PAALUPVC

Aliskiren

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

3 LISTE DES EXCIPIENTS

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 comprimeacutes pelliculeacutes

5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC A conserver dans lrsquoemballage extprieur drsquoorigine agrave lrsquoabri de lrsquohumiditp

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

EU107405001 7 comprimeacutes pelliculeacutes

13 NUMERO DU LOT

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

Rasilez 150 mg

PLAQUETTES THERMOFORMEES DE TYPE PCTFEPVC

Aliskiren

A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC

A conserver dans lrsquoemballage extprieur drsquoorigine agrave lrsquoabri de lrsquohumiditp

MARCHE

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

EU107405026 56 comprimeacutes pelliculeacutes (plaquette thermoformeacutee preacutedeacutecoupeacutee

pour dplivrance agrave lrsquounitp)

13 NUMERO DU LOT

Rasilez 150 mg

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

PLAQUETTE THERMOFORMEE PLAQUETTE THERMOFORMEE (CALENDRIER)

Aliskiren

2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

4 NUMERO DU LOT

5 AUTRES

Mercredi

Vendredi

Samedi

Dimanche

CARTON INTERMEDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE

BOX) CONTENANT DES PLAQUETTES THERMOFORMEES DE TYPE PAALUPVC

Aliskiren

14 comprimeacutes pelliculeacutes Composant drsquoun conditionnement multiple comprenant 20 boicirctes contenant chacune 14 comprimeacutes 28 comprimeacutes pelliculeacutes Composant drsquoun conditionnement multiple comprenant 3 boicirctes contenant chacune 28 comprimeacutes 49 comprimeacutes pelliculeacutes Composant drsquoun conditionnement multiple comprenant 2 boicirctes contenant chacune 49 comprimeacutes

MARCHE

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

EU107405007 84 comprimeacutes pelliculeacutes (3x28)

13 NUMERO DU LOT

Rasilez 150 mg

CARTON EXTERIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE

Aliskiren

84 comprimeacutes pelliculeacutes Conditionnement multiple comprenant 3 boicirctes contenant chacune 28 comprimeacutes 98 comprimeacutes pelliculeacutes Conditionnement multiple comprenant 2 boicirctes contenant chacune 49 comprimeacutes 280 comprimeacutes pelliculeacutes Conditionnement multiple comprenant 20 boicirctes contenant chacune 14 comprimeacutes

MARCHE

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

13 NUMERO DU LOT

Rasilez 150 mg

BOX) CONTENANT DES PLAQUETTES THERMOFORMEES DE TYPE PCTFEPVC

Aliskiren

14 comprimeacutes pelliculeacutes Composant drsquoun conditionnement multiple comprenant 20 boicirctes contenant chacune 14 comprimeacutes 49 comprimeacutes pelliculeacutes Composant drsquoun conditionnement multiple comprenant 2 boicirctes contenant chacune 49 comprimeacutes

MARCHE

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

EU107405029 98 comprimeacutes pelliculeacutes (2x49) (plaquette thermoformeacutee

prpdpcouppe pour dplivrance agrave lrsquounitp)

13 NUMERO DU LOT

Rasilez 150 mg

Aliskiren

280 comprimeacutes pelliculeacutes Conditionnement multiple comprenant 20 boicirctes contenant chacune 14 comprimeacutes 98 comprimeacutes pelliculeacutes Conditionnement multiple comprenant 2 boicirctes contenant chacune 49 comprimeacutes

MARCHE

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

13 NUMERO DU LOT

Rasilez 150 mg

B NOTICE

Notice information de lrsquoutilisateur

Aliskiren

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des

informations importantes pour vous

- Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire - Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien - Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres

- Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre

pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette

notice

Que contient cette notice

1 Qursquoest-ce que Rasilez et dans quel cas est-il utiliseacute

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre Rasilez

3 Comment prendre Rasilez

4 Effets indeacutesirables eacuteventuels

5 Comment conserver Rasilez

6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations

Les comprimeacutes de Rasilez contiennent une substance active appeleacutee aliskiren Lrsquoaliskiren appartient agrave

une classe de meacutedicaments appeleacutes inhibiteurs de la reacutenine Rasilez aide agrave abaisser une pression

arteacuterielle eacuteleveacutee chez les patients adultes Les inhibiteurs de la reacutenine diminuent la quantiteacute

drsquoangiotensine II produite par le corps Lrsquoangiotensine II provoque un reacutetreacutecissement des vaisseaux

sanguins ce qui augmente la pression arteacuterielle La rpduction de la quantitp drsquoangiotensine II permet

aux vaisseaux sanguins de se relacirccher ce qui abaisse la pression arteacuterielle

Une pression arteacuterielle eacutelevpe augmente la charge de travail du cdegur et des artqres Si cela persiste de

maniegravere prolongeacutee cela peut entraicircner une alteacuteration des vaisseaux sanguins du cerveau du cdegur et

des reins et peut donner lieu agrave un accident vasculaire ceacutereacutebral une insuffisance cardiaque une crise

cardiaque ou une insuffisance reacutenale La diminution de la pression arteacuterielle agrave un niveau normal reacuteduit

le risque de deacutevelopper ces affections

Ne prenez jamais Rasilez

- si vous ecirctes allergique agrave lrsquoaliskiren ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes dans la rubrique 6) Si vous pensez ecirctre allergique veuillez demander

conseil agrave votre meacutedecin

- si vous avez eacuteteacute sujet aux formes suivantes drsquoangidegdqmes (difficulteacutes pour respirer ou pour

avaler ou gonflement du visage des mains et des pieds des yeux des legravevres etou de la

langue)

- angidegdqmes en prenant de lrsquoaliskiren

- angidegdqmes hprpditaires

- angidegdqmes sans cause connue

- durant les 6 derniers mois de grossesse ou si vous allaitez voir rubrique Grossesse et

allaitement

- si vous prenez de la ciclosporine (un mpdicament utilisp en cas de greffe drsquoorgane pour prpvenir

le rejet drsquoorgane ou utilisp dans drsquoautres circonstances par exemple la polyarthrite rhumatoiumlde

ou la dermatite atopique) de lrsquoitraconazole (un mpdicament utilisp pour traiter les infections

causeacutees par des champignons) ou de la quinidine (un meacutedicament utiliseacute pour corriger le

rythme cardiaque)

- si vous avez du diabegravete ou une insuffisance reacutenale et que vous ecirctes traiteacute(e) par lrsquoune des

classes suivantes de meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une pression arteacuterielle eacuteleveacutee

- un laquo inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine not tel que lrsquopnalapril le

lisinopril le ramipril

- un laquo antagoniste des rpcepteurs de lrsquoangiotensine II raquo tel que le valsartan le telmisartan

lrsquoirbesartan

- si le patient est acircgeacute de moins de 2 ans

Avertissements et preacutecautions

Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre Rasilez

- si vous prenez un diureacutetique (un type de meacutedicament qui augmente la quantitp drsquourine que vous

produisez)

- si vous ecirctes traiteacute(e) par lrsquoune des classes suivantes de meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une

pression arteacuterielle eacuteleveacutee

lrsquoirbesartan

- si vous avez une alteacuteration de la fonction reacutenale votre meacutedecin envisagera attentivement si

Rasilez peut vous convenir et pourrait mettre en place une surveillance particuliegravere

- si vous avez deacutejagrave preacutesenteacute des angidegdegravemes (difficulteacutes pour respirer ou pour avaler ou

gonflement du visage des mains et des pieds des yeux des legravevres etou de la langue) Si ces

symptocircmes surviennent arrecirctez de prendre Rasilez et contactez votre meacutedecin

- si vous prpsentez une stpnose de lrsquoartqre rpnale (rptrpcissement des vaisseaux sanguins qui

irriguent un des deux reins ou les deux reins)

- si vous preacutesentez une insuffisance cardiaque congestive grave (un type de maladie cardiaque au

cours de laquelle le cdegur ne peut pas suffisamment pomper de sang pour le corps)

Votre meacutedecin pourra ecirctre ameneacute agrave surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de vos reins votre

pression artprielle et le taux drsquoplectrolytes (par ex le potassium) dans votre sang

Voir aussi les informations dans la rubrique laquo Ne prenez jamais Rasilez raquo

Vous devez informer votre meacutedecin si vous pensez ecirctre (ou susceptible de devenir) enceinte Rasilez

est deacuteconseilleacute en deacutebut de grossesse et ne doit pas ecirctre pris si vous ecirctes enceinte de plus de 3 mois

car cela pourrait nuire gravement agrave votre enfant en cas drsquoutilisation agrave partir de ce stade de la grossesse

(voir rubrique Grossesse)

Enfants et adolescents

Rasilez est destinp agrave ecirctre utilisp chez lrsquoadulte

Rasilez ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants de moins de 2 ans Il ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les

enfants acircgeacutes de 2 ans agrave moins de 6 ans et son utilisation est deacuteconseilleacutee chez les enfants et les

adolescents acircgeacutes de 6 ans agrave moins de 18 ans

Patients acircgeacutes

Chez la majoriteacute des patients acircgeacutes de 65 ans ou plus la dose 300 mg de Rasilez ne preacutesente aucun

beacuteneacutefice suppleacutementaire en termes de diminution de la pression arteacuterielle par rapport agrave la dose

de 150 mg

Autres meacutedicaments et Rasilez

Informez votre meacutedecin ou pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout

autre meacutedicament

Votre meacutedecin peut avoir besoin de modifier votre dose etou de prendre drsquoautres prpcautions si vous

prenez lrsquoun des mpdicaments suivants

- meacutedicaments augmentant la quantiteacute de potassium dans votre sang Ceux-ci comprennent les

diureacutetiques eacutepargneurs du potassium les suppleacutements potassiques

- furoseacutemide ou toraseacutemide meacutedicaments appartenant agrave la classe des diureacutetiques utiliseacutes pour

augmenter la quantitp drsquourine que vous produisez

- un laquo antagoniste des rpcepteurs de lrsquoangiotensine II raquo ou un laquo inhibiteur de lrsquoenzyme de

conversion de lrsquoangiotensine raquo (voir aussi les informations dans les rubriques laquo Ne prenez

jamais Rasilez raquo et laquo Avertissements et preacutecautions raquo)

- keacutetoconazole un meacutedicament utiliseacute pour traiter les infections par des champignons

- veacuterapamil un meacutedicament utiliseacute pour diminuer la pression arteacuterielle eacuteleveacutee pour corriger le

rythme cardiaque ou pour traiter lrsquoangine de poitrine

- certains types de meacutedicaments contre la douleur appeleacutes anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens

(AINS)

Rasilez avec des aliments et boissons

Vous devez prendre ce meacutedicament avec un repas leacuteger une fois par jour de preacutefeacuterence agrave la mecircme

heure chaque jour Vous devez eacuteviter de prendre ce meacutedicament avec du jus de fruits etou des

boissons contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes)

Grossesse

Ne prenez pas ce meacutedicament si vous ecirctes enceinte (voir rubrique Ne prenez jamais Rasilez) Si vous

deacutebutez une grossesse pendant la prise de ce meacutedicament arrecirctez immeacutediatement de le prendre et

contactez votre meacutedecin Si vous pensez ecirctre enceinte ou planifiez de contracter une grossesse

demandez conseil agrave votre meacutedecin ou pharmacien avant de prendre ce meacutedicament Votre meacutedecin

vous recommandera normalement drsquoarrecircter de prendre Rasilez avant drsquoecirctre enceinte et vous

recommandera de prendre un autre meacutedicament agrave la place de Rasilez Rasilez est deacuteconseilleacute en deacutebut

de grossesse et il ne doit pas ecirctre pris si vous ecirctes enceinte de plus de 3 mois car cela pourrait nuire

gravement agrave votre enfant srsquoil est utilisp aprqs le troisiegraveme mois de grossesse

Allaitement

Informez votre meacutedecin si vous allaitez ou ecirctes sur le point de commencer agrave allaiter Rasilez est

deacuteconseilleacute chez les femmes qui allaitent et votre meacutedecin pourrait choisir un autre traitement si vous

souhaitez allaiter

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines

Ce meacutedicament peut provoquer des eacutetourdissements ce qui peut alteacuterer vos capaciteacutes de

concentration Avant de conduire un vphicule drsquoutiliser des machines ou drsquoaccomplir drsquoautres

activiteacutes neacutecessitant de la concentration vous devez vous assurer de connaicirctre votre reacuteaction aux

effets de ce meacutedicament

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin

Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute

Les personnes preacutesentant une pression arteacuterielle eacuteleveacutee ne ressentent souvent aucun signe particulier

Dans de nombreux cas la personne peut se sentir tout agrave fait normale Il est tregraves important de prendre

ce meacutedicament exactement comme votre meacutedecin vous lrsquoindique afin drsquoobtenir les meilleurs rpsultats

et de rpduire le risque drsquoeffets secondaires Continuez agrave vous rendre agrave vos consultations meacutedicales

mecircme si vous vous sentez bien

La dose initiale habituelle est drsquoun comprimp agrave 150 mg une fois par jour Lrsquoeffet de diminution de la

pression arteacuterielle se manifeste dans un deacutelai de deux semaines apregraves le deacutebut du traitement

En fonction de votre reacuteponse au traitement il est possible que votre meacutedecin vous prescrive une dose

plus eacuteleveacutee drsquoun comprimp agrave 300 mg une fois par jour Votre meacutedecin peut prescrire Rasilez en mecircme

temps que drsquoautres mpdicaments utilisps pour traiter lrsquohypertension

Avalez le comprimeacute entier avec de lrsquoeau Vous devez prendre ce meacutedicament avec un repas leacuteger une

fois par jour de preacutefeacuterence agrave la mecircme heure chaque jour Vous devez eacuteviter de prendre ce

meacutedicament avec du jus de fruits etou des boissons contenant des extraits de plantes (y compris des

tisanes) Pendant votre traitement votre meacutedecin pourra ajuster votre dose en fonction de la reacuteponse

de votre pression arteacuterielle

Si vous avez pris plus de Rasilez que vous nrsquoauriez ducirc

Si vous avez accidentellement pris trop de comprimeacutes de Rasilez veuillez consulter immeacutediatement

un meacutedecin Vous pourriez neacutecessiter des soins meacutedicaux

Si vous oubliez de prendre Rasilez

Si vous oubliez de prendre une dose de Rasilez prenez-la degraves que vous vous en rendez compte puis

prenez la dose suivante au moment habituel Toutefois srsquoil est presque lrsquoheure de prendre la dose

suivante vous devez simplement prendre le comprimeacute suivant au moment habituel Ne prenez pas de

dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne

surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde

Certains effets indeacutesirables peuvent ecirctre graves (freacutequence indeacutetermineacutee)

Quelques patients ont preacutesenteacute ces effets indeacutesirables graves (pouvant affecter jusqursquoagrave 1 personne sur

1 000) Si vous prpsentez lrsquoun des effets indpsirables suivants prpvenez immpdiatement votre

meacutedecin

Reacuteaction allergique seacutevegravere avec des symptocircmes tels que eacuteruption cutaneacutee deacutemangeaisons

gonflement du visage des legravevres ou de la langue difficulteacutes agrave respirer sensations vertigineuses

Nauseacutee perte drsquoappptit urine foncpe ou jaunissement de la peau ou des yeux (signes drsquoune

atteinte heacutepatique)

Effets indeacutesirables eacuteventuels

Freacutequent (pouvant affecter jusqursquoagrave 1 personne sur 10) Diarrheacutees douleurs articulaires (arthralgie) taux eacuteleveacute de potassium dans le sang sensations vertigineuses Peu freacutequent (pouvant affecter jusqursquoagrave 1 personne sur 100) Eruption cutaneacutee (pouvant eacutegalement ecirctre un signe de reacuteactions allergiques ou drsquoangidegdegravemes plusmn voir les effets indeacutesirables rares ci-dessous) troubles reacutenaux y compris insuffisance reacutenale aigueuml (diminution importante du deacutebit urinaire) gonflement des mains des chevilles ou des pieds (degdqmes ppriphpriques) reacuteactions cutaneacutees graves (neacutecrolyse eacutepidermique toxique etou reacuteactions au niveau de la muqueuse buccale plusmn rougeur cutaneacutee formation de veacutesicules sur les legravevres les yeux ou dans la bouche desquamation de la peau fiegravevre) pression arteacuterielle basse palpitations toux deacutemangeaisons eacuteruption cutaneacutee avec des deacutemangeaisons (urticaire) eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques Rare (pouvant affecter jusqursquoagrave 1 personne sur 1 000) Reacuteaction allergique seacutevegravere (reacuteaction anaphylactique) reacuteactions allergiques (hypersensibiliteacute) et angidegdegravemes (dont les symptocircmes peuvent comprendre des difficulteacutes pour respirer ou pour avaler des eacuteruptions cutaneacutees des deacutemangeaisons une urticaire ou un gonflement du visage des mains et des pieds des yeux des legravevres etou de la langue des sensations vertigineuses) augmentation du niveau de creacuteatinine dans le sang rougeur cutaneacutee (eacuterythegraveme) Freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles) vertiges avec sensation rotatoire taux faible de sodium dans le sang essoufflement nauseacutees vomissements

Si vous preacutesentez un de ces effets sous une forme seacutevegravere veuillez-en informer votre meacutedecin

Vous pouvez avoir besoin drsquoarrecircter Rasilez

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien

Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indpsirable qui ne serait pas mentionnp dans cette notice

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants Nrsquoutilisez pas ce mpdicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur lrsquoemballage et la plaquette thermoformeacutee La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC A conserver dans lrsquoemballage extprieur drsquoorigine agrave lrsquoabri de lrsquohumiditp

Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave lrsquopgout ou avec les ordures mpnagqres Demandez agrave votre

pharmacien drsquopliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave

protpger lrsquoenvironnement

Ce que contient Rasilez

- La substance active est lrsquoaliskiren (sous forme drsquohpmifumarate) 150 mg

- Les autres composants sont crospovidone hypromellose steacutearate de magneacutesium macrogol

cellulose microcristalline povidone silice colloiumldale anhydre talc dioxyde de titane (E 171)

oxyde de fer noir (E 172) oxyde de fer rouge (E 172)

Qursquoest-ce que Rasilez et contenu de lrsquoemballage extprieur

Rasilez 150 mg comprimeacutes pelliculeacutes se preacutesente sous forme de comprimeacutes ronds biconvexes roses

clairs portant lrsquoinscription laquo IL raquo sur une face et laquo NVR raquo sur lrsquoautre face

Rasilez est disponible en boicirctes contenant 7 14 28 30 50 56 84 90 98 ou 280 comprimeacutes Les

boicirctes contenant 84 (3x28) 98 (2x49) ou 280 (20x14) comprimeacutes sont des conditionnements

multiples Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees dans votre pays

Titulaire de lrsquoAutorisation de mise sur le marcheacute

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant

Novartis Farma SpA

Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le

reprpsentant local du titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marchp

BelgieumlBelgiqueBelgien Lietuva

Novartis Pharma NV Novartis Pharma Services Inc

TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50

България LuxembourgLuxemburg

Novartis Pharma Services Inc Novartis Pharma NV

Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11

Českaacute republika Magyarorszaacuteg

Novartis sro Novartis Hungaacuteria Kft Pharma

Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta

Novartis Healthcare AS Novartis Pharma Services Inc

Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872

Deutschland Nederland

Novartis Pharma GmbH Novartis Pharma BV

Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge

Novartis Pharma Services Inc Novartis Norge AS

Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00

Ελλάβα Oumlsterreich

Novartis (Hellas) AEBE Novartis Pharma GmbH

Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska

Novartis Farmaceacuteutica SA Novartis Poland Sp z oo

Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal

Novartis Pharma SAS Novartis Farma - Produtos Farmacecircuticos SA

Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600

Hrvatska Romacircnia

Novartis Hrvatska doo Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija

Novartis Ireland Limited Novartis Pharma Services Inc

Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

Iacutesland Slovenskaacute republika

Vistor hf Novartis Slovakia sro

Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland

Novartis Farma SpA Novartis Finland Oy

Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Sverige

Novartis Pharma Services Inc Novartis Sverige AB

Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00

Latvija United Kingdom

Novartis Pharma Services Inc Novartis Pharmaceuticals UK Ltd

Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources drsquoinformations

ANNEXE IV

CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS RECOMMANDANT LA MODIFICATION DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHEacute

Conclusions scientifiques

Compte tenu du rapport drsquopvaluation du PRAC sur les PSUR concernant lrsquoaliskirenaliskiren

amlodipinealiskiren hydrochlorothiazide les conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes

Au cours de la notification un certain nombre drsquoeffets indpsirables graves et non graves issus des

donneacutees post-commercialisation concernant les laquo hyponatreacutemies raquo ont susciteacute des interrogations

conduisant au deacutepocirct drsquoune revue cumulative par le titulaire de lrsquoAutorisation de Mise sur le Marchp

(AMM) La revue cumulative a retrouveacute 187 cas parmi lesquels 57 eacutetaient suffisament documenteacutes

dont 8 cas pour lesquels un lien de causaliteacute ne pouvait ecirctre exclu Dans 3 cas suppleacutementaires pour

lesquels une hyponatreacutemie seacutevegravere a eacuteteacute associeacutee avec des symptocircmes neurologiques tels qursquoun degdqme

ceacutereacutebral ou une confusion majeure et un degdqme cprpbral la causalitp nrsquoa pgalement pas pu ecirctre

exclue

Le titulaire de lrsquoAMM a soumis une analyse avec 1 407 cas de laquo dyspneacutee raquo pour 13 de ces cas il y

avait un arrecirct positif et trois cas avaient une reacuteintroduction positive Le PRAC a estimeacute que les cas

drsquoarrecirct et de reacuteintroduction constituaient une information importante sur le lien de causaliteacute

contribuant agrave confirmer le signal de seacutecuriteacute

Par conseacutequent au regard des donneacutees disponibles concernant lrsquoaliskirenaliskiren

amlodipinealiskiren hydrochlorothiazide le PRAC estime que les modifications des informations

produit sont justifieacutees Le CHMP est en accord avec les conclusions scientifiques eacutemises par le

Motifs recommandant la modification des termes des autorisations de mise sur le marcheacute

Sur la base des conclusions scientifiques relatives agrave lrsquoaliskirenaliskiren amlodipinealiskiren

hydrochlorothiazide le CHMP estime que le rapport beacuteneacutefice-risque des meacutedicaments contenant de

lrsquoaliskirenaliskiren amlodipinealiskiren hydrochlorothiazide est favorable sous reacuteserve des

modifications proposeacutees des informations laquo produit raquo

Le CHMP recommande que les termes des autorisations de mise sur le marcheacute soient modifieacutes

anx_132025_frpdf

anx_132025_frpdf




C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DrsquoUNE UTILISATION SUcircRE ET EFFICACE DU MEacuteDICAMENT

A ETIQUETAGE

B NOTICE
