ANNEXEI RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU …...1à3heure(s) avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit: Corticoïdes (à durée d’action prolongée ou intermédiaire) - Monothérapie:

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab par mL).Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab par mL).

Le Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ dirigé contre l’antigène CD38, produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois [CHO]) à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant.

Excipients à effet notoireChaque flacon de 5 mL et de 20 mL de DARZALEX contient respectivement 0,4 mmol et 1,6 mmol (9,3 mg et 37,3 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.La solution est incolore à jaune.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

DARZALEX est indiqué : en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec le bortézomib, le melphalan et

la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches ;

en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une autogreffe de cellules souches ;

en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur ;

en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire, pour lesquels les traitements antérieurs incluaient un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.

4.2 Posologie et mode d’administration

DARZALEX doit être administré par un professionnel de santé dans un environnement où l’ensemble des moyens de réanimation est disponible.

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Une médication pré et post-perfusion doit être administrée afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (RLP) associées au daratumumab. Voir « Traitements concomitants recommandés », « Prise en charge des réactions liées à la perfusion » et la rubrique 4.4 ci-dessous.

PosologieSchéma posologique en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines) et en monothérapie :La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (Tableau 1).

Tableau 1 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines) et en monothérapie

Semaines Fréquence d’administrationSemaines 1 à 8 Hebdomadaire (8 doses au total)Semaines 9 à 24a Toutes les 2 semaines (8 doses au total)À partir de la semaine 25, jusqu’à progression de la maladieb

Toutes les 4 semaines

aLa première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.

bLa première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25.

Pour connaître la dose et la fréquence d’administration des médicaments associés à DARZALEX, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (traitement par cycles de 6 semaines) :La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (Tableau 2).

Tableau 2 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone [VMP] (traitement par cycles de 6 semaines)



aLa première dose selon le calendrier d’administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 7.

bLa première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 55.

Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux Semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle de 6 semaines, puis 1 fois par semaine aux Semaines 1, 2, 4 et 5 au cours des 8 cycles de 6 semaines suivants. Pour plus d’informations sur la dose et le schéma posologique de VMP en association avec DARZALEX, voir rubrique 5.1.

Schéma posologique en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (traitement par cycles de 4 semaines) pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués et éligibles à une autogreffe de cellules souches :La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (Tableau 3).

Tableau 3 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone [VTd] (traitement par cycles de 4 semaines)

Phase de traitement Semaines Fréquence d’administrationInduction Semaines 1 à 8 Hebdomadaire (8 doses au total)

Semaines 9 à 16a Toutes les 2 semaines (4 doses au total)Interruption dans le but de démarrer la chimiothérapie haute dose suivie de l’autogreffe de cellules

souches

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Consolidation Semaines 1 à 8b Toutes les 2 semaines (4 doses au total)a La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.b La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 1, lors de la

reprise du traitement consécutive à une autogreffe de cellules souches.


Calendrier d’administration en association avec le bortézomib (traitement par cycles de 3 semaines) :La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration présenté dans le tableau 4.

Tableau 4 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib (traitement par cycles de 3 semaines)



aLa première dose selon le calendrier d’administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 10

bLa première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25


Débits de perfusionAprès dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse en appliquant le débit de perfusion initial présenté dans le tableau 5 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion pourra être envisagée uniquement en l’absence de réactions liées à la perfusion.Pour faciliter l’administration, la première dose de 16 mg/kg (Semaine 1) peut être répartie en 2 doses administrées sur deux jours consécutifs, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le Jour 1 et 8 mg/kg le Jour 2, voir le tableau 5 ci-dessous.

Tableau 5 : Débits de perfusion pour l’administration de DARZALEX (16 mg/kg) Volume de

dilutionDébit initial

(première heure)Augmentation

du débitaDébit

maximalPerfusion de la Semaine 1Option 1 (perfusion de la dose totale en 1 fois)Semaine 1, Jour 1 (16 mg/kg) 1 000 mL 50 mL/heure 50 mL/heure

toutes les heures200 mL/heure

Option 2 (perfusion de la dose totale en 2 fois)

Semaine 1, Jour 1 (8 mg/kg) 500 mL 50 mL/heure 50 mL/heure toutes les heures

200 mL/heure

Semaine 1, Jour 2 (8 mg/kg) 500 mL 50 mL/heure 50 mL/heure toutes les heures

200 mL/heure

Perfusion de la Semaine 2 (16 mg/kg)b 500 mL 50 mL/heure 50 mL/heure toutes les heures

200 mL/heure

Perfusions suivantes (à partir de la Semaine 3, 16 mg/kg)c

500 mL 100 mL/heure 50 mL/heure toutes les heures

200 mL/heure

aUne augmentation progressive du débit de perfusion pourra être envisagée uniquement en l’absence de réactions liées à la perfusion.

bUn volume de dilution de 500 mL pour la dose de 16 mg/kg pourra être utilisé uniquement si aucune RLP ne s’est produite la semaine précédente. Dans le cas contraire, utiliser un volume de dilution de 1 000 mL.

cUn débit initial modifié (100 mL/heure) pour les perfusions suivantes (à partir de la Semaine 3) pourra être appliqué uniquement si aucune RLP ne s’est produite au cours des précédentes perfusions. Dans le cas contraire, continuer de suivre les instructions indiquées dans le tableau concernant le débit de perfusion de la Semaine 2.

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Prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP)Une prémédication doit être administrée avant le traitement par DARZALEX afin de réduire le risque de RLP.

En cas de RLP, quels qu’en soient le grade/la sévérité, interrompre immédiatement la perfusion de DARZALEX et prendre en charge les symptômes.

La prise en charge des RLP pourra également nécessiter une diminution du débit de perfusion ou une interruption du traitement par DARZALEX, comme indiqué ci-dessous (voir rubrique 4.4). Grade 1-2 (légères à modérées) : après résolution des symptômes, la perfusion doit être reprise à

un débit ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, l’augmentation du débit de perfusion peut être reprise en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés, jusqu’à un débit maximal de 200 mL/heure (tableau 5).

Grade 3 (sévère) : après résolution des symptômes, la reprise de la perfusion peut être envisagée à un débit ne dépassant pas la moitié du débit auquel la réaction est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes, l’augmentation du débit de perfusion peut être reprise enrespectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 5). La procédure ci-dessus doit être à nouveau appliquée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. Arrêter définitivement le traitement par DARZALEX si une réaction à la perfusion de grade 3 ou plus survient pour la troisième fois.

Grade 4 (engageant le pronostic vital) : arrêter définitivement le traitement par DARZALEX.

Dose(s) oubliée(s)Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible et le calendrier d’administration doit être ajusté en conséquence, en maintenant l’intervalle sans traitement.

Modifications de la doseIl n’est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX. Il peut être nécessaire de reporter une administration afin de permettre une récupération des valeurs de numérations sanguines en cas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4). Pour les informations relatives aux médicaments administrés en association avec DARZALEX, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Traitements concomitants recommandés

PrémédicationAfin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les patients 1 à 3 heure(s) avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit : Corticoïdes (à durée d’action prolongée ou intermédiaire)

- Monothérapie :100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, par voie intraveineuse. Après la deuxième perfusion, la dose de corticoïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).

- En association :20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la dexaméthasone fait partie du traitement de l’association, alors la dose de dexaméthasone de l’association servira également de prémédication les jours de perfusion de DARZALEX (voir rubrique 5.1).La dexaméthasone doit être administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de DARZALEX ; une administration par voie orale peut être envisagée avant les perfusions suivantes. D’autres schémas spécifiques de corticothérapies de fond (par ex. prednisone) ne doivent pas être pris les jours de perfusion de DARZALEX lorsque les patients reçoivent de la dexaméthasone en prémédication.

Antipyrétiques (650 à 1 000 mg de paracétamol par voie orale). Antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou

intraveineuse).

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Médication post-perfusionAfin de réduire le risque de réactions retardées liées à la perfusion, une médication post-perfusion doit être administrée comme suit :

Monothérapie :Un corticoïde oral (20 mg de méthylprednisolone ou dose équivalente d’un corticoïde à durée d’action intermédiaire ou prolongée, selon les pratiques locales) doit être administré le premier et le deuxième jour suivant chaque perfusion (en débutant le lendemain de la perfusion).En association :Envisager l’administration d’une faible dose de méthylprednisolone orale (≤20 mg) ou équivalent, le lendemain de la perfusion de DARZALEX. Cependant, si un corticoïde spécifique est administré au cours du cycle de traitement (par exemple : dexaméthasone, prednisone) le lendemain de la perfusion de DARZALEX, une médication post-perfusion supplémentaire peut ne pas être nécessaire (voir rubrique 5.1).

Par ailleurs, en cas d’antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive, l’administration de traitements post-perfusion incluant des bronchodilatateurs à courte et longue durée d’action, ainsi que des corticoïdes inhalés devra être envisagée. Après les quatre premières perfusions, si le patient n’a présenté aucune RLP majeure, ces traitements post-perfusion inhalés pourront être interrompus à la discrétion du médecin.

Prophylaxie de la réactivation du virus du zonaUne prophylaxie anti-virale doit être envisagée pour prévenir la réactivation du virus du zona.

Populations particulièresInsuffisance rénaleAucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance rénale. D’après les analyses pharmacocinétiques (PK) de population, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatiqueAucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.D’après les analyses PK de population, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Sujets âgésAucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatriqueLa sécurité et l’efficacité de DARZALEX chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.Aucune donnée n’est disponible (voir rubrique 5.1).

Mode d’administrationDARZALEX doit être utilisé par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse après dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions liées à la perfusion

DARZALEX peut causer des réactions liées à la perfusion (RLP) graves, y compris des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.8).

Tous les patients doivent être surveillés tout au long de la perfusion pour détecter une RLP. En cas de RLP, de quelque grade que ce soit, continuer de surveiller le patient après la perfusion jusqu’à la résolution des symptômes.

Dans les essais cliniques, des RLP ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par DARZALEX.

La majorité des RLP est survenue lors de la première perfusion, et elles étaient de grade 1 ou 2 (voir rubrique 4.8). 4 % des patients ont eu une RLP qui s’est répétée à plus d’une perfusion. Des réactions sévères se sont produites, dont des bronchospasmes, des hypoxies, des dyspnées, des hypertensions, des œdèmes laryngés ou des œdèmes pulmonaires. Les symptômes prédominants comprenaient une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge, des frissons, des vomissements et des nausées. Les symptômes moins fréquents étaient une respiration sifflante, une rhinite allergique, une pyrexie, une gêne thoracique, un prurit et une hypotension (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent recevoir une prémédication à base d’antihistaminiques, d’antipyrétiques et de corticoïdes avant le traitement par DARZALEX afin de réduire le risque de RLP. En cas de RLP, quelle qu’en soit la sévérité, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et une prise en charge médicale/un traitement symptomatique des RLP doivent être instaurés selon les besoins. Chez les patients présentant une RLP de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion. En cas de réaction anaphylactique ou de réaction à la perfusion engageant le pronostic vital (grade 4), une réanimation appropriée doit être immédiatement mise en œuvre. Le traitement par DARZALEX doit être immédiatement et définitivement interrompu (voir rubrique 4.2 et 4.3).

Afin de réduire le risque de RLP retardées, des corticoïdes oraux doivent être administrés à tous les patients après les perfusions de DARZALEX. Par ailleurs, l’administration de traitements post-perfusion (corticoïdes inhalés, bronchodilatateurs à courte et longue durée d’action, par exemple) devra être envisagée chez les patients présentant des antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive pour la prise en charge des complications respiratoires, le cas échéant (voir rubrique 4.2).

Neutropénie/thrombopénieDARZALEX peut amplifier la neutropénie et la thrombopénie induites par les traitements associés (voir rubrique 4.8).Surveiller régulièrement la numération de la formule sanguine au cours du traitement, selon les informations des Résumés des Caractéristiques du Produit relatives aux traitements associés. Surveiller les signes d’infection chez les patients présentant une neutropénie. Il peut être nécessaire de reporter l’administration de DARZALEX pour permettre une récupération des valeurs de numérations sanguines. Il n’est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX. Envisager une prise en charge symptomatique par transfusions ou facteurs de croissance.

Interférence avec le test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect)Daratumumab se lie aux CD38 présents à de faibles taux sur les globules rouges, ce qui peut aboutir à un résultat positif au test de Coombs indirect. Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par daratumumab peut persister jusqu’à 6 mois après la dernière perfusion de daratumumab. Il a été démontré que la liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps irréguliers présents dans le sérum du patient. La détermination du groupe ABO et du rhésus du patient n’est pas affectée.

Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d’anticorps irréguliers doit être réalisée chez les patients avant l’instauration du traitement par daratumumab. Le phénotypage peut être envisagé avant

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l’instauration du traitement par daratumumab conformément à la pratique locale. Le génotypage des globules rouges n’est pas impacté par daratumumab et peut être réalisé à tout moment.

En cas de transfusion planifiée, le centre de transfusion sanguine doit être informé de cette interférence avec le test indirect à l’antiglobuline (voir rubrique 4.5). En cas de transfusion urgente, des concentrés de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans épreuve directe de compatibilité, peuvent être administrés, conformément aux pratiques locales des établissements de transfusion sanguine.

Interférence avec l’évaluation de la réponse complèteDaratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG kappa pouvant être détecté à la fois sur l’électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l’immunofixation (IFE) utilisées pour le contrôle clinique de la protéine M endogène (voir rubrique 4.5). Cette interférence peut impacter l’évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome à IgG kappa.

Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B dont certains d’issue fatale ont été rapportés chez les patients traités par Darzalex. Un dépistage du VHB doit être réalisé chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Darzalex.Pour les patients ayant une sérologie positive confirmée au VHB, une surveillance clinique et biologique des signes de réactivation du VHB doit être réalisée pendant le traitement et dans les 6 mois suivant la fin du traitrement par Darzalex. Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations médicales en vigueur. Une consultation par un médecin spécialisé en hépatologie doit être envisagée lorsque cela est cliniquement indiqué.Chez les patients qui développent une réactivation du VHB sous Darzalex, le traitement par Darzalex doit être suspendu et un traitement approprié doit être instauré. La reprise du traitement par Darzalexchez les patients dont la réactivation du VHB est correctement contrôlée doit être discutée avec les médecins spécialisés dans la prise en charge du VHB.

ExcipientsChaque flacon de 5 mL et de 20 mL de DARZALEX contient respectivement 0,4 mmol et 1,6 mmol (9,3 mg et 37,3 mg) de sodium. Cela correspond respectivement à 0,46 % et 1,86 % de l’apport quotidien maximum recommandé par l’OMS, à savoir 2 g de sodium pour un adulte.

TraçabilitéPour améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Il est peu probable que l’excrétion rénale et la métabolisation par les enzymes hépatiques constituent des voies d’élimination principales du daratumumab intact du fait qu’il s’agit d’un anticorps monoclonal IgG1 қ. Ainsi, il n’est pas attendu qu’une variation des enzymes métabolisant les médicaments affecte l’élimination du daratumumab. En raison de l’affinité élevée à un épitope unique sur le CD38, il n’est pas attendu que daratumumab altère les enzymes métabolisant les médicaments.

Les évaluations pharmacocinétiques cliniques du daratumumab en association avec le lénalidomide, lepomalidomide, la thalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone n’ont révélé aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente entre daratumumab et ces médicaments qui sont de petites molécules.

Interférence avec le test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect)Daratumumab se lie aux CD38 sur les globules rouges et interfère avec les examens de compatibilité, incluant la recherche des anticorps et l’épreuve de compatibilité directe (voir rubrique 4.4). Les méthodes permettant d’atténuer l’interférence du daratumumab incluent le traitement des panels de

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globules rouges par du dithiothréitol (DTT) afin d’empêcher la liaison du daratumumab aux globules rouges, ou toute autre méthode validée localement. Le système Kell étant également sensible au traitement par le DTT, des concentrés de globules rouges Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu la présence d’allo-anticorps ou les avoir identifiés en utilisant un panel de globules rouges traité par le DTT. Alternativement, le phénotypage ou le génotypage peut être également envisagé (voir rubrique 4.4).

Interférence avec l’électrophorèse des protéines sériques et l’immunofixationDaratumumab peut être détecté sur l’électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l’immunofixation (IFE) utilisées pour contrôler l’immunoglobuline monoclonale du myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs de l’EPS et de l’IFE chez les patients ayant un myélome de type IgG kappa, impactant l’évaluation initiale des réponses complètes selon les critères de l’« International Myeloma Working Group » (IMWG). Chez les patients ayant une très bonne réponse partielle persistante, lorsqu’une interférence avec daratumumab est suspectée, considérer le recours à une méthode validée de dosage d’IFE spécifique au daratumumab pour distinguer ce dernier de toute protéine M endogène présente dans le sérum du patient afin de faciliter la détermination d’une réponse complète.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraceptionLes femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement par daratumumab.

GrossesseAucune donnée chez l’être humain ou l’animal n’est disponible pour évaluer le risque de l’utilisation du daratumumab pendant la grossesse. Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour traverser le placenta après le premier trimestre de grossesse. Par conséquent, daratumumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la femme est jugé supérieur aux risques potentiels pour le fœtus. Si une grossesse survient lors du traitement, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.

AllaitementAucune donnée n’est disponible concernant l’excrétion du daratumumab dans le lait maternel humain ou animal.Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel ; cependant, elles ne sont pas retrouvées en quantités significatives dans la circulation du nouveau-né et du nourrisson car elles sont dégradées dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées.

L’effet du daratumumab sur les nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu. Une décision doit être prise pour déterminer si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX doit être arrêté, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

FertilitéAucune donnée n’est disponible pour déterminer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

DARZALEX n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez des patients recevant daratumumab et ceci doit être pris en compte en cas de conduite ou d’utilisation de machines.

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4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécuritéLes effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les réactions à la perfusion, la fatigue, les nausées, la diarrhée, la constipation, la fièvre, la dyspnée, la toux, la neutropénie, la thrombopénie, l’anémie, l’œdème périphérique, l’asthénie, la neuropathie sensitive périphérique et les infections des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été la pneumonie, la bronchite, les infections des voies respiratoires supérieures, l’œdème pulmonaire, la grippe, la fièvre, la déshydratation, la diarrhée et la fibrillation auriculaire.

Tableau récapitulatif des effets indésirablesLe tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients recevant DARZALEX. Les données reflètent l’exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 2 066 patients atteints d’un myélome multiple dont 1 910 patients ayant reçu DARZALEX en association avec des traitements standards et 156 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie. Les effets indésirables après commercialisation sont également inclus.

Dans l’étude MMY3006, le nombre de cellules CD34+ collectées était numériquement plus faible dans le bras D-VTd que dans le bras VTd (médiane : D-VTd : 6,3 x 106/kg ; VTd 8,9 x 106/kg). Parmi les patients ayant terminé la mobilisation, davantage de patients dans le groupe D-VTd avaient reçu le plerixafor que de patients dans le bras VTd (D-VTd : 21,7 % ; VTd : 7,9 %). Les taux de prise de greffe et de reconstitution hématopoïétique étaient similaires chez les patients ayant reçu une greffe des bras D-VTd et VTd (D-VTd : 99,8 % ; VTd : 99,6 % ; tels que mesurés par le rétablissement des neutrophiles > 0,5 x 109/l, des leucocytes > 1,0 x 109/l et des plaquettes > 50 x 109/l sans transfusion).

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité, le cas échéant.

Tableau 6 : Effets indésirables chez les patients atteints de myélome multiple traités par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg

Classe de système d’organes Effet indésirable Fréquence Fréquence (%)Tout grade Grade 3-4

Infections et infestations Pneumoniea Très fréquent

16 10Bronchitea 17 2Infection des voies respiratoires supérieuresa

41 3

Infection des voies urinaires Fréquent 8 1Grippe 5 1*Réactivation du virus de l’hépatite Bb

Peu fréquent

- -

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropéniea Très fréquent

45 39Thrombopéniea 31 19Anémiea 27 12Lymphopéniea 14 11Leucopéniea 12 6

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactiqueb Rare - -

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte d’appétit Très fréquent

12 1

Hyperglycémie Fréquent 7 3Hypocalcémie 6 1Déshydratation 3 1*

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique

Très fréquent

32 3

11

Paresthésie 11 < 1Céphalées 12 < 1*

Affections cardiaques Fibrillation auriculaire Fréquent 4 1Affections vasculaires Hypertensiona Très

fréquent10 5

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Touxa Très fréquent

25 < 1*Dyspnéea 21 3Œdème pulmonairea Fréquent 1 <1

Affections gastro-intestinales

Diarrhée Très fréquent

32 4Constipation 33 1Nausées 26 2*Vomissements 16 1*Pancréatitea Fréquent 1 1

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Dorsalgies Très fréquent

19 2Spasmes musculaires 14 < 1*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue Très fréquent

26 4Œdème périphériquea 26 1Fièvre 23 2Asthénie 21 2Frissons Fréquent 9 < 1*

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Réaction liée à la perfusionc Très fréquent

40 4

* Aucun cas de grade 4a

Signale un regroupement de termesb

Effet indésirable après commercialisationc

La désignation « Réaction liée à la perfusion » inclut les réactions considérées par les investigateurs comme liées à la perfusion ; voir ci-dessous.

Réactions liées à la perfusionAu cours des essais cliniques (en monothérapie et en association ; N = 2 066), la fréquence des réactions liées à la perfusion, tous grades confondus, a été de 37 % lors de la première (16 mg/kg, Semaine 1) perfusion de DARZALEX, de 2 % lors de la perfusion de la Semaine 2 et cumulativementde 6 % lors des perfusions suivantes. Moins de 1 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3/4 lors de la perfusion de la Semaine 2 ou des suivantes.Le délai médian d’apparition d’une réaction a été de 1,5 heure (intervalle : 0 à 72,8 heures). La fréquence des modifications de perfusion dues à des réactions a été de 36 %. La durée médiane des perfusions de 16 mg/kg, lors de la perfusion de la Semaine 1, de la perfusion de la Semaine 2 et des suivantes, a été respectivement de 7, 4 et 3 heures environ.Les réactions sévères liées à la perfusion incluaient bronchospasmes, dyspnées, œdèmes laryngés, œdèmes pulmonaires, hypoxies et hypertensions. Les autres effets indésirables liés à la perfusion incluaient des congestions nasales, toux, frissons, irritations de la gorge, vomissements et nausées (voir rubrique 4.4).

Lors de la reprise du traitement par DARZALEX après que l’administration ait été interrompue dans le cadre de l’autogreffe de cellules souches (étude MMY3006) pendant une durée médiane de 3,75 mois (intervalle : 2,4 mois ; 6,9 mois), l’incidence des RLP était de 11 % lors de la première perfusion suivant cette autogreffe de cellules souches. Le débit de perfusion/volume de dilution utilisé lors de la reprise du traitement était celui utilisé pour la dernière perfusion de DARZALEX avant l’interruption à des fins d’autogreffe de cellules souches. Les RLP apparues lors de la reprise du traitement par DARZALEX suivant l’autogreffe de cellules souches étaient cohérentes en termes de symptômes et de gravité (de grade 3/4 : < 1 %) avec celles rapportées à la Semaine 2 ou lors des perfusions suivantes dans les études antérieures.

Dans le cadre de l’étude MMY1001, les patients recevant un traitement par association à base de daratumumab (n = 97) ont reçu la première dose de 16 mg/kg de daratumumab à la Semaine 1, répartie

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sur deux jours, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le Jour 1 et 8 mg/kg le Jour 2. L’incidence des réactions liées à la perfusion, tous grades confondus, était de 42 %, avec 36 % de patients développant des réactions liées à la perfusion le Jour 1 de la Semaine 1, 4 % le Jour 2 de la Semaine 1, et 8 % avec les perfusions suivantes. Le délai médian de survenue d’une réaction était de 1,8 heure (intervalle : 0,1 à 5,4 heures). L’incidence des interruptions de perfusion pour cause de réactions était de 30 %. Les durées médianes des perfusions étaient de 4,2 h pour le Jour 1 de la Semaine 1, de 4,2 h pour le Jour 2 de la Semaine 1 et de 3,4 heures pour les perfusions suivantes.

InfectionsChez les patients traités par DARZALEX en association, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées comme suit :- études menées chez les patients en rechute/réfractaire : DVd : 21 %, Vd : 19 % ; DRd : 27 %,

Rd : 23 % ; DPd : 28 %.études menées chez les patients nouvellement diagnostiqués : D-VMP : 23 %, VMP : 15 %, DRd : 32 %, Rd : 23 % ; D-VTd : 22 %, VTd : 20 %.La pneumonie a été l’infection sévère (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les différentes études. Dans les études contrôlées versus comparateur actif, les interruptions de traitement dues à des infections (1 à 4 %) et les infections ayant conduit au décès étaient peu fréquentes et réparties de façon relativement équilibrée entre les bras contenant DARZALEX et les bras contrôles actifs. Les infections ayant conduit au décès étaient principalement dues à des pneumonies et des sepsis.Abréviations : D = daratumumab ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; Pd = pomalidomide-dexaméthasone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; VTd = bortézomib-thalidomide-dexaméthasone.

HémolyseIl existe un risque théorique d’hémolyse. Une surveillance continue de ce signal de sécurité sera effectuée dans les études cliniques et avec les données de sécurité post-commercialisation.

Autres populations particulièresDans l’étude de phase III MMY3007, qui comparait le traitement D-VMP au traitement VMP chez les patients atteint de myélome multiple nouvellement diagnostiqués et non éligibles à l’autogreffe de cellules souches, l’analyse de sécurité du sous-groupe de patients avec un score de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP : n=84) était cohérente avec l’ensemble de la population de l’étude (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Signes et symptômesAucun cas de surdosage n’est survenu dans les études cliniques. Des doses allant jusqu’à 24 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse dans une étude clinique.

TraitementIl n’existe aucun antidote spécifique connu pour un surdosage de daratumumab. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC24

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

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Mécanisme d’actionDaratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et, en quantité variable, à la surface d’autres types de cellules et de tissus. La protéine CD38 a de multiples fonctions, telles que l’adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l’activité enzymatique.

Il a été montré que le daratumumab est un puissant inhibiteur de la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant le CD38. D’après les études in vitro, le daratumumab pourrait utiliser de multiples fonctions effectrices conduisant à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse des cellules tumorales par le biais d’une cytotoxicité dépendante du complément, d’une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et d’une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSC), de lymphocytes T régulateurs (CD38+Tregs) et de lymphocytes B régulateurs (CD38+Bregs) est réduit par la lyse cellulaire induite par daratumumab. Les lymphocytes T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connus pour exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d’activation. Des augmentations significatives de la numération absolue des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes ont été observées avec le traitement par le daratumumab dans le sang périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs des lymphocytes T a confirmé que la clonalité des lymphocytes T augmentait avec le traitement par le daratumumab, indiquant des effets immunomodulateurs qui pourraient contribuer à la réponse clinique.

Daratumumab induit l’apoptose in vitro par le mécanisme de « cross-linking » médié par le fragment Fc. De plus, daratumumab module l’activité enzymatique du CD38, en inhibant l’activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l’activité de l’hydrolase. La pertinence de ces effets observés in vitro dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne sont pas clairement connues.

Effets pharmacodynamiquesNumération des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes TLes cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération absolue et du pourcentage des cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées lors du traitement par daratumumab. Cependant, aucune association n’a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK et la réponse clinique.

ImmunogénicitéDes patients traités par le daratumumab en monothérapie (n = 199) et en association (n = 1 051) ont été évalués à différents moments du traitement et jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement pour rechercher l’apparition d’anticorps anti-médicament dirigés contre le daratumumab. Après le début du traitement par le daratumumab, aucun des patients traités en monothérapie n’a présenté de résultat positif au test de recherche des anticorps anti-daratumumab tandis que chez 2 des 1 051 patients traités en association, des anticorps de ce type ont été détectés ; 1 des patients traités en association a développé des anticorps neutralisants transitoires dirigés contre le daratumumab.Cependant, la méthode employée a des limites pour la détection des anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées du daratumumab. Par conséquent, l’incidence de l’apparition d’anticorps pourrait ne pas avoir été déterminée de manière fiable.

Efficacité et sécurité cliniquesMyélome multiple nouvellement diagnostiquéTraitement en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches :L’étude MMY3008, une étude de phase III en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif, a évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) par rapport au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone

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à faible dose (Rd) chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] < 18,5). Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée en prémédication. Les ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les informations des Résumés des Caractéristiques du Produit. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 73 ans (intervalle : 45 à 90 ans) et 44 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et était des hommes (52 %) ; 34 % des patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 49,5 % avaient un score ECOG de 1, et 17 % avaient un score ECOG ≥ 2. Vingt-sept pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 43 % de stade ISS II, 29 % de stade ISS III. L’efficacité a été évaluée par la survie sans progression (SSP) d’après les critères IMWG (International Myeloma Working Group).

L’étude MMY3008 a montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) dans le bras DRd en comparaison au bras Rd ; la SSP médiane n’a pas été atteinte dans le bras DRd et a été de 31,9 mois dans le bras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56 ; IC à 95 % : 0,43 - 0,73 ; p < 0,0001), représentant 44 % de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Les résultats d’une analyse de la SSP réalisée environ 9 mois après le cut off initial de l’étude continuent de montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane n’a pas été atteinte dans le bras DRd et était de 33,8 mois dans le bras Rd (HR = 0,56 ; IC à 95 % : 0,44 - 0,71 ; p < 0,0001).

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Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude MMY3008

Les autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3008 sont présentés dans le Tableau 7 ci-dessous.

Tableau 7 : Autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3008a

DRd (n = 368) Rd (n = 369)Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n (%)a 342 (92,9 %) 300 (81,3 %)Valeur de pb < 0,0001

Réponse complète stringente (RCs) 112 (30,4 %) 46 (12,5 %)Réponse complète (RC) 63 (17,1 %) 46 (12,5 %)Très bonne réponse partielle (TBRP) 117 (31,8 %) 104 (28,2 %)Réponse partielle (RP) 50 (13,6 %) 104 (28,2 %)

RC ou mieux (RCs + RC) 175 (47,6 %) 92 (24,9 %)Valeur de pb < 0,0001TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP) 292 (79,3 %) 196 (53,1 %)Valeur de pb < 0,0001Taux de sujets avec MRD négativea,c n (%) 89 (24,2 %) 27 (7,3 %)IC à 95 % (%) (19,9 % - 28,9 %) (4,9 % - 10,5 %)Odds ratio avec IC à 95 %d 4,04 (2,55 - 6,39)Valeur de pe < 0,0001

D-Rd Rd(n = 368) (n = 369)

Survie Sans Progression médiane (mois) NE 33,8Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95 %) 0,56 (0,44-0,71)

P < 0,0001

Patients à risque

Pro

por

tio

n d

e S

urv

ie S

ans

Pro

gres

sio

n

Mois

16

DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance.a

Basé sur la population en intention de traiter.b

Valeur de p issue du test du χ2

de Cochran Mantel-Haenszel.c

Basé sur le seuil de 10-5

.d

Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.

eValeur de p issue du test exact de Fisher.

Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 1,05 mois (intervalle : 0,2 à 12,1 mois) dans le groupe DRd et de 1,05 mois (intervalle : 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe Rd. La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte dans le groupe DRd et était de 34,7 mois (IC à 95 % :30,8, non évaluable) dans le groupe Rd.

Traitement en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) pour les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches :L’étude MMY3007, étude de phase III, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, a évalué le traitement par DARZALEX 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP), par rapport au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée (SC) à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine aux Semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle de 6 semaines (Cycle 1 ; 8 doses), puis une fois par semaine aux Semaines 1, 2, 4 et 5 pour les 8 cycles de 6 semaines suivants (Cycles 2-9 ; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m2 et la prednisone à la dose de 60 mg/m2, ont été administrés par voie orale aux Jours 1 à 4 des 9 cycles de 6 semaines (Cycles 1-9). Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.Au total, 706 patients ont été randomisés : 350 dans le bras D-VMP et 356 dans le bras VMP. Les caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L’âge médian était de 71 ans (intervalle : 40-93), dont 30 % des patients âgés de ≥ 75 ans. La majorité était de type caucasien (85 %) et était des femmes (54 %), 25 % avaient un score de performance ECOG de 0, 50 % avaient un score ECOG de 1, et 25 % avaient un score ECOG de 2. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 64 %/22 %/10 % des cas, 19 % avaient une maladie de stade ISS I, 42 % de stade ISS II, 38 % de stade ISS III, et 84 % avaient un risque cytogénétique standard. L’efficacité a été évaluée par la SSP d’après les critères IMWG.

La première analyse de la SSP dans l’étude MMY3007 a montré une amélioration dans le bras D-VMP par rapport au bras VMP ; la SSP médiane n’a pas été atteinte dans le bras D-VMP et était de 18,1 mois dans le bras VMP (HR = 0,5 ; IC à 95 % : 0,38 ; 0,65 ; p ≤ 0,0001), ce qui représente une diminution de 50 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par D-VMP. Les résultats d’une analyse de la SSP réalisée approximativement 4 mois après le cut off initial de l’étude continuent de montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras D-VMP en comparaison avec le bras VMP. La médiane de SSP n’a pas été atteinte dans le bras D-VMP et était de 19,3 mois dans le bras VMP (HR = 0,46 ; 95 % IC : 0,36 ; 0,60 ; p < 0,0001).

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Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la première analyse de la SSP dans l’étude MMY3007

Les autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3007 sont présentés dans le Tableau 8 ci-dessous.

Tableau 8 : Autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3007a

D-VMP (n = 350) VMP (n = 356)Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] 318 (90,9) 263 (73,9)

Valeur de pb <0,0001 Réponse complète stringente (RCs) [n(%)] 63 (18,0) 25 (7,0)Réponse complète (RC) [n (%)] 86 (24,6) 62 (17,4)Très bonne réponse partielle (TBRP) [n(%)] 100 (28,6) 90 (25,3)Réponse partielle (RP) [n(%)] 69 (19,7) 86 (24 ;2)

Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %) c

(%)22,3 (18,0 ; 27,0) 6,2 (3,9 ; 9,2)

Odds ratio avec IC à 95 %d 4,36 (2,64 ; 7,21)Valeur de pe < 0,0001

D-VMP = daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiancea

Basé sur la population en intention de traiterb


de Cochran Mantel-Haenszel.c

Basé sur le seuil de 10-5

dUne estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en faveur du traitement par D-VMP.

eValeur de p issue du test exact de Fisher.

Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 0,79 mois (intervalle : 0,4 à 15,5 mois) dans le groupe D-VMP et de 0,82 mois (intervalle : 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe VMP. La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte dans le groupe D-VMP et était de 21,3 mois (intervalle : 18,4, non estimable) dans le groupe VMP.

Une analyse en sous-groupes a été réalisée chez les patients âgés de 70 ans et plus, les patients âgés de 65 à 69 ans avec un score de performance ECOG de 2, et les patients âgés de moins de 65 ans avec des

Patients à risque Mois

Pro

porti

on d

e S

urvi

e S

ans

Pro

gres

sion

0,8

0,4

0,6

0.2

D-VMP VMP

n=350 n=356

Survie Sans Progression médiane (mois) NE 18,1

Hazard ratio pour D-VMP vs. VMP (IC à 95 %)

0,5 (0,38-0,65)

P < 0,0001

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comorbidités significatives ou un statut de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=273, VMP : n=270). Les résultats d’efficacité dans ce dernier sous-groupe étaient cohérents avec l’ensemble de la population de l’étude. Dans ce sous-groupe, la médiane de SSP n’a pas été atteinte dans le groupe D-VMP et était de 17,9 mois dans le groupe VMP (HR = 0,56 ; IC 95% : 0,42 ; 0,75) ; p<0,0001). Le taux de réponse globale était de 90 % dans le groupe D-VMP et de 74 % dans le groupe VMP (taux de TBRP : 29 % dans le groupe D-VMP et 26 % dans le groupe VMP ; RC : 22% dans le groupe D-VMP et 18% dans le groupe VMP ; Taux de RCs : 20% dans le groupe D-VMP et 7% dans le groupe VMP). Les résultats de tolérance de ce sous-groupe étaient également cohérents avec l’ensemble de la population de l’étude. De plus, des analyses de tolérance du sous-groupe de patient présentant un score de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP n=84), étaient aussi cohérentes avec l’ensemble de la population de l’étude.

Traitement en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour les patients éligibles à une autogreffe de cellules souches :L’étude MMY3006 est une étude de phase III en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif. La première partie a évalué le traitement d’induction et de consolidation par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (D-VTd) par rapport au traitement par bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (VTd) chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une autogreffe de cellules souches. La phase de consolidation du traitement a commencé au minimum 30 jours après l’autogreffe de cellules souches, une fois le patient suffisamment rétabli et la prise de greffe complète. Dans la seconde partie de l’étude, les patients ayant obtenu au moins une réponse partielle (RP) au Jour 100 après la greffe faisaient l’objet d’une seconde randomisation avec un ratio 1 :1 entre daratumumab en entretien et observation seule. Seuls les résultats de la première partie sont détaillés ici.

Le bortézomib a été administré par injection SC ou injection IV à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (Jours 1, 4, 8 et 11) lors de cycles répétés de 28 jours (4 semaines) de traitement avec quatre cycles d’induction (Cycles 1-4) et deux cycles de consolidation (Cycles 5 et 6) après une autogreffe de cellules souches suivant le Cycle 4. Le thalidomide a été administré par voie orale à la dose de 100 mg par jour pendant les six cycles de traitement par bortézomib. La dexaméthasone (par voie orale ou intraveineuse) a été administrée à la dose de 40 mg aux Jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des Cycles 1 et 2, et à la dose de 40 mg aux Jours 1-2 et de 20 mg aux jours d’administration suivants (Jours 8, 9, 15 et 16) des Cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg a été administrée aux Jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des Cycles 5 et 6. Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée par voie intraveineuse en prémédication. Les adaptations posologiques du bortézomib, du thalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les RCP du fabricant.

Au total, 1 085 patients ont été randomisés, dont 543 dans le bras D-VTd et 542 dans le bras VTd. À l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 58 ans (intervalle : 22 à 65 ans). Tous les patients avaient ≤ 65 ans : 43 % appartenaient au groupe d'âge ≥ 60-65 ans, 41 % appartenaient au groupe d'âge ≥ 50-60 ans et 16 % avaient moins de 50 ans. La majorité des patients étaient des hommes (59 %) ; 48 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 42 % avaient un indice de performance ECOG de 1 et 10 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Quarante pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 45 % de stade ISS II et 15 % de stade ISS III.

L’efficacité a été évaluée par le taux de réponse complète stringente (RCs) au Jour 100 après la greffeet la Survie Sans Progression (SSP).

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Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude MMY3006a

D-VTd (n = 543)

VTd (n = 542) Valeur de Pb

Évaluation de la réponse au Jour 100 après la greffe

Réponse complète stringente (RCs) 157 (28,9 %) 110 (20,3 %) 0,0010RC ou mieux (RCs + RC) 211 (38,9 %) 141 (26,0 %) < 0,0001Très bonne réponse partielle ou mieux (RCs + RC + TBRP) 453 (83,4 %) 423 (78,0 %)

n patients avec MRD négativec, d (%) 346 (63,7 %) 236 (43, 5 %) < 0,0001IC à 95 % (%) (59,5 % ;

67,8 %)(39,3 %; 47,8 %)

Odds ratio avec IC à 95 %e 2,27 (1,78 ; 2,90)n patients avec MRD négative et ayant atteint une RC ou mieuxc (%)

183 (33,7 %) 108 (19,9 %) < 0,0001

IC à 95 % (%) (29,7 % ; 37,9 %)

(16,6 % ; 23,5 %)

Odds ratio avec IC à 95 %e 2,06 (1,56 ; 2,72)D-VTd = daratumumab-bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ; VTd = bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiancea Basé sur la population en intention de traiter b Valeur de P issue du test du χ² de Cochran Mantel-Haenszel.c Basé sur le seuil de 10-5

d Peu importe la réponse selon l’IMWGe Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés.

Les résultats de l’analyse de SSP en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien, lors de la seconde randomisation montrent un HR = 0,50 ; IC à 95%: 0,34, 0,75 ; p =0,0005.

Myélome multiple en rechute/réfractaireMonothérapie :L’efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX utilisé en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire dont le traitement antérieur incluait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement ont été démontrées dans deux études en ouvert.

Dans l’étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu’à progression de la maladie. L’âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle : 31 à 84 ans) ; 11 % des patients étaient âgés de 75 ans et plus ; 49 % étaient de sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu un nombre médian de 5 lignes de traitement antérieures. Au total, 80 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99 %), le lénalidomide (99 %), le pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À l’inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue ; 95 % étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un agent immunomodulateur (IMiD) ; 77 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 63 % étaient réfractaires au pomalidomide et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.

Les données d’efficacité issues de l’analyse intermédiaire programmée, basée sur l’évaluation d’un comité de revue indépendant, sont présentées dans le tableau 10 ci-dessous.

Tableau 10 : Données d’efficacité de l’étude MMY2002 évaluées par le comité d’examen indépendant

Critère d’efficacité DARZALEX 16 mg/kgN = 106

Taux de réponse globale1 (ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] 31 (29,2)IC à 95 % (%) (20,8 à 38,9)

Réponse complète stringente (RCs) [n (%)] 3 (2,8)

20

Réponse complète (RC) [n] 0Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)] 10 (9,4)Réponse partielle (RP) [n (%)] 18 (17,0)

Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)] 36 (34,0)Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)] 7,4 (5,5 à NE)Délai médian d’obtention de la réponse [mois (intervalle)] 1 (0,9 à 5,6)1

Critère principal d’évaluation de l’efficacité (critères de l’International Myeloma Working Group)IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure

Le taux de réponse globale (ORR) de l’étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de traitement antérieur reçu contre le myélome.Lors de l’actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la survie globale (OS) médiane était de 17,5 mois (IC à 95 % : 13,7 – non évaluable).

Dans l’étude GEN501, 42 patients atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu’à progression de la maladie. L’âge médian des patients était de 64 ans (intervalle : 44 à 76 ans) ; 64 % étaient de sexe masculin et 76 % étaient caucasiens. Les patients de l’étude avaient reçu un nombre médian de 4 lignes de traitement antérieures. 74 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le pomalidomide (36 %) et le carfilzomib (19 %). À l’inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue ; 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD ; 60 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 36 % étaient réfractaires au pomalidomide et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.

L’analyse intermédiaire programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de réponse a été de 1 mois (intervalle : 0,5 à 3,2). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 5,6 mois – non évaluable).

Lors de l’actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie globale médiane n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 19,9 mois – non évaluable), 74 % des sujets étant toujours en vie.

Traitement en association avec le lénalidomideL’étude MMY3003, un essai de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg associé au lénalidomide et à la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaires, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré en association avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un IMC < 18,5). Le jour de la perfusion de DARZALEX, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication et le reste de la dose a été administré le lendemain de la perfusion. Dans les deux groupes, le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Au total, 569 patients ont été randomisés, dont 286 dans le groupe DRd et 283 dans le groupe Rd. À l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le groupe DARZALEX et dans le groupe comparateur. L’âge médian des patients était de 65 ans (intervalle : 34 à 89 ans) et 11 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients (86 %) avaient reçu précédemment un IP ; 55 % des patients avaient reçu précédemment un IMiD, dont 18 % ayant reçu précédemment du lénalidomide, et 44 % des patients avaient reçu précédemment à la fois un IP et un IMiD. À l’inclusion, 27 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue. Dans 18 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IP uniquement et 21 % étaient réfractaires au bortézomib. Les patients réfractaires au lénalidomide n’ont pas été inclus dans l’étude.

21

L’étude MMY3003 a démontré une amélioration de la SSP dans le groupe DRd en comparaison au groupe Rd ; la SSP médiane n’a pas été atteinte dans le groupe DRd et a été de 18,4 mois dans le groupe Rd (HR = 0,37 ; IC à 95 % : 0,27 - 0,52 ; p ≤ 0,0001), représentant 63% de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd (voir la figure 3).

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude MMY3003

Pro

port

ion

de S

urvi

e S

ans

Pro

gres

sion

DRd Rd(n=286) (n=283)

Survie Sans Progression médiane (mois) NE 18,4

Hazard ratio pour DRd vs. Rd (IC 95%) 0,37 (0,27-0,52)

P<0,0001

MoisPatients à risque

Rd 283 249 206 179 139 36 5 0

DRd 286 266 248 232 189 55 8 0

Les autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3003 sont présentées dans le tableau 11 ci-dessous.

Tableau 11 : Autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3003Nombre de patients chez lesquels la réponse était évaluable

DRd (n = 281) Rd (n = 276)

Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%) 261 (92,9) 211 (76,4)

Valeur de pa < 0,0001Réponse complète stringente (RCs) 51 (18,1) 20 (7,2)Réponse complète (RC) 70 (24,9) 33 (12,0)Très bonne réponse partielle (TBRP) 92 (32,7) 69 (25,0)Réponse partielle (RP) 48 (17,1) 89 (32,2)

Délai médian d’obtention de la réponse [mois (IC à 95 %)]

1,0 (1,0 à 1,1) 1,3 (1,1 à 1,9)

Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)] NE (NE à NE) 17,4 (17,4 à NE)Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %) b (%) 29,0 (23,8 à 34,7) 7,8 (4,9 à 11,5)

Odds ratio avec IC à 95 %c 4,85 (2,93 à 8,03)Valeur de pd < 0,000001

22

DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.a


de Cochran-Mantel-Haenszel.b

Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10-4

cUne estimation basée sur le χ

2est utilisée pour l’Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en faveur

du traitement par DRd.d

La valeur de p est issue d’un test du χ2

avec rapport de vraisemblance.

La survie globale médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi médian de 13,5 mois, le hazard ratio correspondant à la survie globale a été de 0,64 (IC à 95 % : 0,40 à 1,01 ; p = 0,0534).

Traitement en association avec le bortézomib :L’étude MMY3004, un essai de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg associé au bortézomib et à la dexaméthasone (DVd) en comparaison au traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le bortézomib a été administré par injection SC ou perfusion IV à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant les deux premières semaines (J1, 4, 8 et 11) des cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à la dose de 20 mg à J1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chacun des 8 cycles de traitement par le bortézomib (80 mg/semaine sur deux des trois semaines du cycle de traitement par le bortézomib) ou à une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans et ceux présentant un IMC < 18,5, un diabète mal contrôlé ou des antécédents d’intolérance aux corticoïdes. Le jour de la perfusion de DARZALEX, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés à titre de prémédication. Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Au total, 498 patients ont été randomisés, dont 251 dans le groupe DVd et 247 dans le groupe Vd. À l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le groupe DARZALEX et dans le groupe comparateur. L’âge médian des patients était de 64 ans (intervalle : 30 à 88 ans) et 12 % étaient âgés de ≥ 75 ans. Au total, 69 % des patients avaient reçu précédemment un IP (66 % avaient reçu du bortézomib) et 76 % des patients avaient reçu un IMiD (42 % avaient reçu du lénalidomide). À l’inclusion, 32 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue. Dans 33 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IMiD uniquement et 28 % étaient réfractaires au lénalidomide. Les patients réfractaires au bortézomib n’ont pas été inclus dans l’étude.

L’étude MMY3004 a démontré une amélioration de la survie sans progression dans le groupe DVd en comparaison au groupe Vd ; la SSP médiane n’a pas été atteinte dans le groupe DVd et a été de 7,2 mois dans le groupe Vd (hazard ratio [HR] = 0,39 ; IC à 95 % : 0,28 - 0,53 ; p ≤ 0,0001), représentant 61% de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd (voir la figure 4).

23

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude MMY3004P

ropo

rtio

n de

Sur

vie

San

s P

rogr

essi

on

DVd Vd(n=251) (n=247)

Survie Sans Progression médiane (mois) NE 7.2

Hazard ratio pour DVd vs. Vd (IC 95%) 0,39 (0,28-0,53)P<0,0001

Mois

Patients à risque

Vd 247 182 106 25 5 0

DVd 251 215 146 56 11 0

Les autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3004 sont présentées dans le tableau 12 ci-dessous.

Tableau 12 : Autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3004Nombre de patients chez lesquels la réponse était évaluable

DVd (n = 240) Vd (n = 234)

Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%) 199 (82,9) 148 (63,2)Valeur de pa < 0,0001Réponse complète stringente (RCs) 11 (4,6) 5 (2,1)Réponse complète (RC) 35 (14,6) 16 (6,8)Très bonne réponse partielle (TBRP) 96 (40,0) 47 (20,1)Réponse partielle (RP) 57 (23,8) 80 (34,2)

Délai médian d’obtention de la réponse [mois (intervalle)]

0,9 (0,8 à 1,4) 1,6 (1,5 à 2,1)

Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)] NE (11,5 à NE) 7,9 (6,7 à 11,3)Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)b 13,5 % (9,6 % à

18,4 %) 2,8 % (1,1 % à 5,8 %)Odds ratio avec IC à 95 %c 5,37 (2,33 à 12,37)Valeur de pd 0,000006

DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.a


de Cochran-Mantel-Haenszel.b

Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10-4

cUne estimation basée sur le χ

2est utilisée pour le Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en

faveur du traitement par DVd.d

La valeur de p est issue d’un test du χ2

avec rapport de vraisemblance.

La survie globale médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi médian de 7,4 mois (IC à 95 % : 0,0 à 14,9), le hazard ratio correspondant à la survie globale a été de 0,77 (IC à 95 % : 0,47 à 1,26 ; p = 0,2975).

24

Électrophysiologie cardiaqueDaratumumab, étant une grande protéine, a une faible probabilité d’interagir directement avec les canaux ioniques. L’effet du daratumumab sur l’intervalle QTc a été évalué après la perfusion de daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes n’ont indiqué aucune augmentation majeure dans l’intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la Cmax de daratumumab.

Population pédiatriqueL’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour l’indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) du daratumumab après administration par voie intraveineuse en monothérapie ont été évaluées chez des patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg.

Dans les cohortes traitées par 1 à 24 mg/kg, le pic de concentration sérique (Cmax) après la première dose a augmenté dans une proportion proche de la dose et le volume de distribution était cohérent avec la distribution initiale dans le compartiment plasmatique. Après la dernière perfusion hebdomadaire, la Cmax a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose, ce qui est cohérent avec une élimination du médicament médiée par la cible. L’ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et la clairance (Cl) a diminué avec l’augmentation de la dose. Ces observations suggèrent que le récepteur CD38 peut être saturé à des doses élevées, après quoi l’impact sur la clairance médiée par la cible est minimisé et la clairance du daratumumab est proche de la clairance linéaire de l’IgG1 endogène. La clairance a également diminué après l’administration de doses multiples, ce qui peut être dû à la diminution de la masse tumorale.

La demi-vie terminale croît avec l’augmentation et la répétition des administrations. Après la première dose de 16 mg/kg, la moyenne (écart-type [σ]) de la demi-vie terminale estimée du daratumumab a été de 9 (4,3) jours. La demi-vie terminale estimée du daratumumab a augmenté après la dernière dose de 16 mg/kg, mais les données sont insuffisantes pour une estimation fiable. D’après l’analyse PK de population, la demi-vie moyenne (σ) associée à une élimination linéaire non spécifique a été approximativement de 18 (9) jours ; il s’agit là de la demi-vie terminale qui peut être attendue après saturation complète de la clairance médiée par la cible et après répétition des administrations du daratumumab.

Après la fin de la période d’administration hebdomadaire selon le calendrier recommandé en monothérapie à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (σ) de la Cmax sérique a été de 915 (410,3) microgrammes/mL, soit une valeur environ 2,9 fois plus élevée qu’après la première perfusion. Après la fin de la période d’administration hebdomadaire, la concentration sérique moyenne (σ) pré-administration (résiduelle) a été de 573 (331,5) microgrammes/mL.

Quatre analyses PK de population ont été réalisées pour décrire les caractéristiques PK de daratumumab et pour évaluer l’influence des co-variables dans la distribution de daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple : analyse 1 (n = 223) chez les patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie, analyse 2 (n = 694), analyse 3 (n = 352) et analyse 4 (n = 355) chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu DARZALEX en association. L’analyse 2 incluait 694 patients (n = 326 pour lénalidomide-dexaméthasone ; n = 246 pour bortezomib-dexamethasone ; n = 99 pour pomalidomide-dexamethasone ; n = 11 pour bortezomib-melphalan-prednisone ; et n = 12 pour bortezomib-thalidomide-dexamethasone), l’analyse 3 incluait 352 patients (bortezomib-melphalan-prednisone) et l’analyse 4 incluait 355 patients (lénalidomide-dexaméthasone).

25

D’après l’analyse PK de population du daratumumab en monothérapie (Analyse 1), l’état d’équilibre du daratumumab est atteint au bout de 5 mois environ pendant la période d’administration toutes les 4 semaines (autour de la 21e perfusion) et le ratio moyen (σ) entre la Cmax à l’état d’équilibre et la Cmax

après la première dose a été de 1,6 (0,5). Le volume de distribution moyen (σ) dans le compartiment central est de 56,98 (18,07) mL/kg.

Trois autres analyses PK de population (Analyse 2, Analyse 3 et Analyse 4) ont été réalisées chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu daratumumab en association. Les courbes de concentration du daratumumab en fonction du temps ont été similaires après les traitements en monothérapie et en association. La valeur moyenne de la demi-vie terminale estimée associée à la clairance linéaire en association a été d’environ 15-23 jours.

D’après les quatre analyses PK de population (Analyses 1-4), la masse corporelle a été identifiée comme une covariable statistiquement significative vis-à-vis de la clairance de daratumumab. Par conséquent, l’ajustement de la posologie selon la masse corporelle est une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.

Des simulations de la pharmacocinétique du daratumumab ont été réalisées pour tous les schémasposologiques recommandés, chez 1 309 patients atteints d’un myélome multiple. Les résultats de ces simulations ont confirmé que l’administration de la première dose en une fois ou en deux fois sur 2 jours consécutifs aboutit à une PK similaire, à l’exception du profil PK du premier jour de traitement.

Populations particulièresÂge et sexeD’après les quatre analyses PK de population individuelles (1-4) réalisées chez les patients traités par daratumumab en monothérapie ou en association (Analyses 1-4), l’âge (intervalle : 31 à 93 ans) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la PK du daratumumab et l’exposition au daratumumab a été similaire chez les patients jeunes (< 65 ans, n = 518) et les patients âgés (de ≥ 65 ans à < 75 ans, n = 761 ; ≥ 75 ans, n = 334).

D’après les analyses PK de population, le sexe n’a pas modifié l’exposition au daratumumab de façon cliniquement pertinente.

Insuffisance rénaleAucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Quatre analyses PK de population individuelles ont été effectuées à partir des données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par daratumumab en monotherapie ou en association (Analyses 1-4) et ont inclus un total de 441 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 90 mL/min), 621 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr < 90 et ≥ 60 mL/min), 523 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr < 60 et ≥ 30 mL/min) et 27 patients avec une insuffisance rénale sévère ou atteints d’une insuffisance rénale au stade terminal (ClCr < 30 mL/min). Aucune différence clinique importante concernant l’exposition au daratumumab n’a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatiqueAucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Il est peu probable que des altérations de la fonction hépatique aient un effet sur l’élimination du daratumumab du fait que les molécules IgG1 telles que daratumumab ne sont pas métabolisées par les voies hépatiques.Quatre analyses PK de population individuelles ont été effectuées chez des patients traités par daratumumab en monothérapie ou en association (Analyses 1-4) et ont inclus un total de 1 404 patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 189 atteints d’insuffisance hépatique légère (BT de 1,0 à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (BT > 1,5 à 3,0 x LSN ; n = 7) ou sévère (BT > 3,0 x LSN ; n = 1). Aucune différence cliniquement

26

importante en termes d’exposition au daratumumab n’a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.

Origine ethniqueD’après quatre analyses PK de population individuelles menées chez des patients traités par daratumumab en monothérapie ou en association (Analyses 1-4), l’exposition au daratumumab a été similaire chez les patients caucasiens (n = 1 371) et chez les autres patients (n = 242).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données de toxicologie sont issues d’études effectuées avec le daratumumab chez des chimpanzés et d’études effectuées avec un anticorps anti-CD38 analogue chez des singes cynomolgus. Aucun test de toxicité chronique n’a été réalisé.

Carcinogénicité et mutagénicitéAucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène du daratumumab.

Toxicologie liée aux fonctions de reproductionAucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur les fonctions de reproduction ou le développement.

FertilitéAucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer les effets potentiels du médicament sur la fertilité masculine ou féminine.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide acétique glacialMannitol (E421)Polysorbate 20Acétate de sodium trihydratéChlorure de sodiumEau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacons non ouverts24 mois

Après dilutionD’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture/de dilution exclut tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à l’abri de la lumière, suivies de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15 °C - 25 °C) et à la lumière ambiante.

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6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).Ne pas congeler.À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

5 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I muni d'une fermeture en élastomère et d'un opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 100 mg de daratumumab. Boîte de 1 flacon.20 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I muni d'une fermeture en élastomère et d'un opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 400 mg de daratumumab. Boîte de 1 flacon.Conditionnement d’initiation contenant 11 flacons (6 flacons de 5 mL + 5 flacons de 20 mL).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Ce médicament est à usage unique strict.Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d’asepsie, comme suit :

Calculer la dose (en mg), le volume total (en mL) de solution de DARZALEX requis et le nombre de flacons de DARZALEX à utiliser en fonction du poids du patient.

Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas l’utiliser si des particules opaques, un changement de couleur ou d’autres particules étrangères sont observés.

En utilisant une technique aseptique, prélever d’une poche/un flacon de perfusion de chlorure de sodium à 0,9% un volume égal au volume requis de solution de DARZALEX.

Prélever le volume de solution de DARZALEX requis et le diluer dans le volume approprié en l’ajoutant dans la poche/le flacon de perfusion contenant le chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 4.2). Les poches/flacons de perfusion utilisés doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), polypropylène (PP), polyéthylène (PE) ou polyoléfine mixte (PP + PE). Effectuer la dilution dans des conditions d’asepsie appropriées. Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.

Retourner délicatement la poche/le flacon pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Inspecter visuellement les médicaments destinés à une utilisation parentérale avant

administration afin de rechercher d’éventuelles particules ou un changement de couleur. Le daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas l’utiliser si des particules visibles opaques, un changement de couleur ou des particules étrangères sont observés.

DARZALEX ne contenant pas de conservateur, la solution diluée doit être administrée dans un délai de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15 °C - 25 °C) et à la lumière ambiante.

Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée avant administration jusqu’à 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C), à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l’aide d’un kit de perfusion équipé d’un régulateur de débit et d’un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre). Des kits d’administration en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE doivent être utilisés.

Ne pas injecter DARZALEX en concomitance avec d’autres agents dans la même ligne de perfusion intraveineuse.

Ne pas conserver la fraction de solution pour perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

28

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Janssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30B-2340 BeerseBelgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1101/001EU/1/16/1101/002EU/1/16/1101/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 mai 2016Date de renouvellement : 24 avril 2017

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

http://www.ema.europa.eu/

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ANNEXE II

A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants de la substance active d’origine biologique

Biogen Inc.5000 Davis DriveResearch Triangle ParkNorth Carolina27709United States

Janssen Sciences Ireland UCBarnahelyRingaskiddy, Co. CorkIreland

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Janssen Biologics B.V.Einsteinweg 101NL-2333 CB LeidenThe Netherlands

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis: à la demande de l’Agence européenne des médicaments; dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

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Mesures additionnelles de minimisation du risque

Avant le lancement de DARZALEX (daratumumab) dans chaque Etat Membre (EM), le titulaire de l’AMM doit s’accorder sur le contenu et le format des documents éducationnels destinés à sensibiliser les personnes concernées sur le risque important identifié d’«Interférence avec les examens immuno-hématologiques (antigène mineur) (test de Coombs indirect positif) » et leur fournir des conseils sur la façon de le prendre en charge.

Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que dans chaque EM où DARZALEX (daratumumab) est commercialisé, tous les professionnels de santé et les patients qui sont amenés à prescrire, dispenser et recevoir ce produit ont accès/ont eu les documents décrits ci-dessous.

Les documents éducationnels pour les professionnels de santé et pour les établissements de transfusion sanguine doivent contenir les documents clés suivants :o Le guide pour les professionnels de santé et le guide pour les établissements de transfusion

sanguine, destinés à les informer du risque d’interférence avec les examens immuno-hématologiques et de la manière de le réduire ;

o La carte d’information patient.

Le guide pour les professionnels de santé et le guide pour les établissements de transfusion sanguine doivent contenir les informations clés suivantes :o Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d’anticorps irréguliers doit être réalisée chez

tous les patients avant l’instauration du traitement par daratumumab ; alternativement, le phénotypage peut également être envisagé ;

o Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par daratumumab (interférence avec l’épreuve de compatibilité croisée du sang) peut persister jusqu’à 6 mois après la dernière perfusion du daratumumab ; Par conséquent, le professionnel de santé doit informer le patient qu’il doit porter sur lui la « carte d’information patient » jusqu’à 6 mois après la fin du traitement ;

o La liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps irréguliers présents dans le sérum du patient ;

o La détermination du groupe ABO et du Rhésus du patient n’est pas affectée ;o Les méthodes permettant d’atténuer l’interférence du daratumumab incluent le traitement des

panels de globules rouges par du dithiothréitol (DTT) afin d’empêcher la liaison du daratumumab aux globules rouges, ou toute autre méthode validée localement. Etant donné que le système Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés de globules rouges Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu la présence d’allo anticorps ou les avoir identifiés en utilisant un panel de globules rouges traité par le DTT. Alternativement, le génotypage peut également être envisagé ;

o En cas de transfusion urgente, des concentrés de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans épreuve directe de compatibilité, peuvent être administrés conformément aux pratiques locales des établissements de transfusion sanguine ;

o En cas de transfusion planifiée, les professionnels de santé doivent informer les centres de transfusion sanguine de l’interférence avec les tests indirects à l’antiglobuline ;

o Référence à la nécessité de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) ;o Référence à la nécessité de donner la « carte d’information patient » aux patients et de leur

conseiller de consulter la notice du produit.

La « carte d’information patient », doit contenir les informations clés suivantes :o Un message prévenant les professionnels de santé prenant en charge le patient à tout moment, y

compris en cas d’urgence, que le patient reçoit actuellement DARZALEX (daratumumab), etque ce traitement est associé à un risque important identifié d’interférence avec les examens immuno-hématologiques (antigènes mineurs) (test de Coombs indirect positif), que cet effet peut persister jusqu’à 6 mois après la dernière perfusion du produit ; une information claire indiquant que le patient doit continuer de porter cette carte jusqu’à 6 mois après la fin du traitement;

o Les coordonnées du prescripteur de DARZALEX (daratumumab) ;

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o Référence à la nécessité de consulter la notice du produit.

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ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

ETUI EN CARTON POUR LE CONDITIONNEMENT MULTIPLE DE 11 FLACONS (100 mg/400 mg) (AVEC LA BLUE BOX)


DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusiondaratumumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab (20 mg/ml).Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab (20 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : acide acétique glacial, mannitol (E421), polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusionConditionnement multiple : 11 flacons (5 flacons de 5 mL + 5 flacons de 20 mL)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas agiter.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur.

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Ne pas congeler.À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ



EU/1/16/1101/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:SN:NN:

37


ETUI EN CARTON (100 mg/400 mg) POUR 1 FLACON EN TANT QUE COMPOSANT D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE BOX)








Solution à diluer pour perfusion1 flacon, 100 mg/5 mL1 flacon, 400 mg/20 mLComposant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.






Ne pas agiter.


EXP

38


À conserver au réfrigérateur.Ne pas congeler.À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.





EU/1/16/1101/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot








PC:SN:NN:

39


ETUI EN CARTON (100 mg/400 mg) (AVEC LA BLUE BOX)








Solution à diluer pour perfusion1 flacon, 100 mg/5 mL1 flacon, 400 mg/20 mL






Ne pas agiter.


EXP


À conserver au réfrigérateur.

40

Ne pas congeler.À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.





EU/1/16/1101/001EU/1/16/1101/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot








PC:SN:NN:

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusiondaratumumabPour utilisation par voie intraveineuse après dilution.

2. MODE D’ADMINISTRATION


EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

100 mg/5 mL400 mg/20 mL

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Notice : Information du patient


Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?1. Qu’est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX3. Comment DARZALEX est-il administré4. Quels sont les effets indésirables éventuels5. Comment conserver DARZALEX6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé ?

Qu’est-ce que DARZALEX ?DARZALEX est un traitement contre le cancer qui contient la substance active appelée daratumumab. Il appartient à un groupe de médicaments appelés « anticorps monoclonaux ». Les anticorps monoclonaux sont des protéines ayant été conçues pour reconnaître et se fixer à des cibles spécifiques dans le corps. Daratumumab a été conçu pour se fixer à des cellules cancéreuses spécifiques dans votre corps, afin que votre système immunitaire puisse les détruire.

Dans quel cas DARZALEX est-il utilisé ?DARZALEX est utilisé chez les adultes, âgés de 18 ans ou plus, ayant un type de cancer appelé « myélome multiple ». C’est un cancer de la moelle osseuse.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX ?

Vous ne devez pas recevoir DARZALEX- si vous êtes allergique à daratumumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).N’utilisez pas DARZALEX si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.

Avertissements et précautionsAdressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX :

Réactions liées à la perfusionDARZALEX est administré dans une veine par perfusion. Avant et après chaque perfusion de DARZALEX, vous recevrez des médicaments qui aident à réduire le risque de réactions liées à la perfusion (voir « Médicaments administrés pendant le traitement par DARZALEX » dans la rubrique 3). Ces réactions peuvent survenir pendant la perfusion ou dans les 3 jours qui la suivent.

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Dans certains cas, vous pouvez faire une réaction allergique grave qui peut se manifester par un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir ou à respirer ou une éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire).

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez une des réactions liées à la perfusion mentionnées au début de la rubrique 4.

Si vous avez une réaction liée à la perfusion, vous pourriez avoir besoin d’autres médicaments ou la perfusion pourrait être ralentie ou arrêtée. Lorsque ces symptômes disparaîtront, ou s'amélioreront, la perfusion pourra être reprise.Il est plus probable que ces réactions surviennent lors de la première perfusion. Si vous avez déjà eu une réaction liée à la perfusion, il est peu probable qu’elle survienne de nouveau. Votre médecin pourra décider de ne pas poursuivre le traitement par DARZALEX si vous avez une forte réaction liée à la perfusion.

Diminution du nombre de cellules sanguinesDARZALEX peut diminuer le nombre de globules blancs qui aident à combattre les infections, et les cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à coaguler le sang. Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez de la fièvre ou si vous avez des signes d'ecchymoses ou de saignements.

Transfusions sanguinesSi vous avez besoin d’une transfusion sanguine, un examen sanguin vous sera prescrit pour vérifier la compatibilité de votre sang avec celui du donneur. DARZALEX peut affecter les résultats de cet examen sanguin. Informez la personne qui réalisera l’examen que vous recevez DARZALEX.

Hépatite BInformez votre médecin si vous avez eu ou pourriez avoir une hépatite B.DARZALEX pourrait rendre votre virus de l’hépatite B de nouveau actif. Votre médecin surveillera les signes de l’infection avant, pendant, et un certain temps après le traitement par DARZALEX. Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez une aggravation de la fatigue, un jaunissement de votre peau ou des parties blanches de vos yeux.

Enfants et adolescentsN’administrez pas DARZALEX aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans. Les effets de ce médicament sur eux ne sont pas connus.

Autres médicaments et DARZALEXInformez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela s’applique également aux médicaments sans ordonnance et aux plantes médicinales.

GrossesseInformez votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.Si vous devenez enceinte lors du traitement par ce médicament, prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de prendre ce médicament est supérieur au risque pour votre bébé.

ContraceptionLes femmes traitées par DARZALEX doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.

AllaitementVotre médecin et vous déciderez si le bénéfice de l’allaitement est supérieur au risque pour votre bébé. En effet, ce médicament peut passer dans le lait maternel et les effets de ce médicament sur les bébés ne sont pas connus.

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Conduite de véhicules et utilisation de machinesVous pourrez vous sentir fatigué après avoir reçu DARZALEX, ce qui peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

DARZALEX contient du sodiumCe médicament contient 9,3 mg de sodium (principal composant du sel de table) dans chaque flacon de 5 mL. Cela équivaut à 0,46 % de l’apport diététique quotidien maximum de sodium recommandé pour un adulte.

Ce médicament contient 37,3 mg de sodium (principal composant du sel de table) dans chaque flacon de 20 mL. Cela équivaut à 1,86 % de l’apport diététique quotidien maximum de sodium recommandé pour un adulte.

3. Comment DARZALEX est-il administré ?

Combien en utiliser ?Votre médecin calculera votre dose et votre calendrier d’administration de DARZALEX. La dose dépendra de votre poids.

La dose initiale habituelle de DARZALEX est de 16 mg par kg. DARZALEX peut vous être administré seul ou avec d’autres médicaments pour traiter le myélome multiple.Vous recevrez DARZALEX seul comme suit : une fois par semaine pendant les 8 premières semaines puis, toutes les 2 semaines pendant 16 semaines et toutes les 4 semaines par la suite, tant que votre maladie ne progresse pas.

Lorsque DARZALEX est administré avec d’autres médicaments, votre médecin peut modifier l’intervalle entre les doses ainsi que le nombre de traitements que vous recevrez.

La première semaine de traitement, votre médecin peut décider de vous administrer la dose de DARZALEX en 2 fois sur deux jours consécutifs.

Comment ce médicament est-il administré ?DARZALEX vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère. Il est administré dans une veine sous forme de perfusion (« perfusion intraveineuse ») pendant plusieurs heures.

Médicaments administrés pendant le traitement par DARZALEXVous pourrez recevoir des médicaments pour réduire le risque de développer un zona.

Avant chaque perfusion de DARZALEX, vous recevrez des médicaments qui aident à réduire le risque de réactions liées à la perfusion. Ces médicaments pourront inclure : des médicaments utilisés contre les réactions allergiques (antihistaminiques) des médicaments utilisés contre l’inflammation (corticoïdes) des médicaments utilisés contre la fièvre (tels que le paracétamol).

Après chaque perfusion de DARZALEX, vous recevrez des médicaments (tels que des corticoïdes) pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion.

Patients ayant des problèmes respiratoiresSi vous avez des problèmes respiratoires, tels que de l’asthme ou une Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), vous recevrez des médicaments à inhaler pour prévenir vos problèmes respiratoires : des médicaments aidant à maintenir l’ouverture des voies respiratoires dans vos poumons

(bronchodilatateurs) des médicaments réduisant le gonflement et l’irritation de vos poumons (corticoïdes).

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Si vous recevez plus de DARZALEX que vous n’auriez dûCe médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu probable où l’on vous administrerait une dose plus importante que prévue (surdosage), votre médecin vous surveillera pour déceler tout effet indésirable.

Si vous oubliez votre rendez-vous prévu pour l’administration de DARZALEXIl est très important de se rendre à tous vos rendez-vous pour assurer le bon fonctionnement de votre traitement. Si vous manquez un rendez-vous, convenez d’un autre rendez-vous dès que possible.Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Réactions liées à la perfusionPrévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez un des signes suivants d’une réaction liée à la perfusion pendant la perfusion ou dans les 3 jours qui la suivent. Vous pourrez avoir besoin d’autres médicaments, ou la perfusion pourrait être ralentie ou arrêtée.

Ces réactions sont très fréquentes (elles peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) : frissons irritation de la gorge, toux sensation de nausées vomissements démangeaisons nasales, nez qui coule ou nez bouché sensation d’essoufflement ou autres problèmes respiratoires.

Les autres symptômes fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) sont : sensation de gêne à la poitrine vertiges ou étourdissements (hypotension) démangeaisons respiration sifflante.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Réaction allergique sévère pouvant inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche,

de la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir ou à respirer ou une éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire).

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez l'une des réactions liées à la perfusion ci-dessus.

Autres effets indésirablesTrès fréquent (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) : fièvre forte sensation de fatigue diarrhées constipation perte d’appétit maux de tête lésions au niveau des nerfs pouvant entraîner des picotements, des engourdissements ou des

douleurs tension artérielle élevée spasmes musculaires

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gonflement des mains, des chevilles ou des pieds sensation de faiblesse douleurs dorsales frissons infection pulmonaire (pneumonie) bronchite infections des voies respiratoires, par exemple du nez, des sinus ou de la gorge faible nombre de globules rouges, cellules transportant l’oxygène dans le sang (anémie) faible nombre de globules blancs, cellules aidant à lutter contre les infections (neutropénie,

lymphopénie, leucopénie) faible nombre d’un type de cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à la coagulation du

sang (thrombopénie) sensation inhabituelle sur la peau (comme des picotements ou des fourmillements)

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : battements irréguliers du cœur (fibrillation auriculaire) accumulation de liquide dans les poumons, entraînant un essoufflement grippe infection des voies urinaires déshydratation taux élevé de sucre dans le sang taux bas de calcium dans le sang inflammation du pancréas

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 100) : inflammation du foie (hépatite).

Déclaration des effets secondairesSi vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier\ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver DARZALEX ?

DARZALEX sera conservé à l’hôpital ou à la clinique.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver au réfrigérateur (2 °C- 8 °C). Ne pas congeler.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Votre professionnel de santé éliminera tous les médicaments qui ne sont plus utilisés. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient DARZALEX La substance active est daratumumab. Un mL de solution à diluer contient 20 mg de

daratumumab. Chaque flacon de 5 mL de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab. Chaque flacon de 20 mL de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab.

Les autres composants sont : acide acétique glacial, mannitol (E421), polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium et eau pour préparations injectables (voir « DARZALEX contient du sodium » dans la rubrique 2).

Qu’est-ce que DARZALEX et contenu de l’emballage extérieurDARZALEX est une solution à diluer pour perfusion se présentant comme un liquide incolore à jaune.DARZALEX est fourni dans une boîte en carton contenant 1 flacon en verre.DARZALEX est également fourni en conditionnement d’initiation contenant 11 flacons : 6 flacons de 5 mL + 5 flacons de 20 mL.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marchéJanssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30B-2340 BeerseBelgique

FabricantJanssen Biologics B.V.Einsteinwag 101NL-2333 CB LeidenPays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/BelgienJanssen-Cilag NVTel/Tél: +32 14 64 94 [email protected]

LietuvaUAB "JOHNSON & JOHNSON"Tel: +370 5 278 68 [email protected]

България„Джонсън & Джонсън България” ЕООДТел.: +359 2 489 94 [email protected]

Luxembourg/LuxemburgJanssen-Cilag NVTél/Tel: +32 14 64 94 [email protected]

Česká republikaJanssen-Cilag s.r.o.Tel: +420 227 012 227

MagyarországJanssen-Cilag Kft.Tel.: +36 1 884 [email protected]

DanmarkJanssen-Cilag A/STlf: +45 4594 [email protected]

MaltaAM MANGION LTDTel: +356 2397 6000

DeutschlandJanssen-Cilag GmbHTel: +49 2137 955 [email protected]

NederlandJanssen-Cilag B.V.Tel: +31 76 711 [email protected]

49

EestiUAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaalTel: +372 617 [email protected]

NorgeJanssen-Cilag ASTlf: +47 24 12 65 [email protected]

ΕλλάδαJanssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.Tηλ: +30 210 80 90 000

ÖsterreichJanssen-Cilag Pharma GmbHTel: +43 1 610 300

EspañaJanssen-Cilag, S.A.Tel: +34 91 722 81 [email protected]

PolskaJanssen-Cilag Polska Sp. z o.o.Tel.: +48 22 237 60 00

FranceJanssen-CilagTél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 [email protected]

PortugalJanssen-Cilag Farmacêutica, Lda.Tel: +351 214 368 600

HrvatskaJohnson & Johnson S.E. d.o.o.Tel: +385 1 6610 [email protected]

RomâniaJohnson & Johnson România SRLTel: +40 21 207 1800

IrelandJanssen Sciences Ireland UCTel: +353 1 800 709 122

SlovenijaJohnson & Johnson d.o.o.Tel: +386 1 401 18 [email protected]

ÍslandJanssen-Cilag ABc/o Vistor hf.Sími: +354 535 [email protected]

Slovenská republikaJohnson & Johnson, s.r.o.Tel: +421 232 408 400

ItaliaJanssen-Cilag SpATel: 800.688.777 / +39 02 2510 [email protected]

Suomi/FinlandJanssen-Cilag OyPuh/Tel: +358 207 531 [email protected]

ΚύπροςΒαρνάβας Χατζηπαναγής ΛτδΤηλ: +357 22 207 700

SverigeJanssen-Cilag ABTfn: +46 8 626 50 [email protected]

LatvijaUAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle LatvijāTel: +371 678 [email protected]

United KingdomJanssen-Cilag Ltd.Tel: +44 1 494 567 444

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.

Autres sources d’informationsDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

http://www.ema.europa.eu/

mailto:[email protected]

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Ce médicament est à usage unique strict.

Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d’asepsie, comme suit :

Calculer la dose (en mg), le volume total (en mL) de solution de DARZALEX requis et le nombre de flacons de DARZALEX à utiliser en fonction du poids du patient.

Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas l’utiliser si des particules opaques, un changement de couleur ou d’autres particules étrangères sont observés.

En utilisant une technique aseptique, prélever d’une poche/un flacon de perfusion de chlorure de sodium à 0,9% un volume égal au volume requis de solution de DARZALEX.

Prélever le volume de solution de DARZALEX requis et le diluer dans le volume approprié en l’ajoutant dans la poche/le flacon de perfusion contenant le chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 4.2). Les poches/flacons de perfusion utilisés doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), polypropylène (PP), polyéthylène (PE) ou polyoléfine mixte (PP + PE). Effectuer la dilution dans des conditions d’asepsie appropriées. Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.

Retourner délicatement la poche/le flacon pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Inspecter visuellement les médicaments destinés à une utilisation parentérale avant

administration afin de rechercher d’éventuelles particules ou un changement de couleur. Le daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas l’utiliser si des particules visibles opaques, un changement de couleur ou des particules étrangères sont observés.

DARZALEX ne contenant pas de conservateur, la solution diluée doit être administrée dans un délai de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15 °C - 25 °C) et à la lumière ambiante.

Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée avant administration jusqu’à 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C), à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l’aide d’un kit de perfusion équipé d’un régulateur de débit et d’un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre). Des kits d’administration en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE doivent être utilisés.

Ne pas injecter DARZALEX en concomitance avec d’autres agents dans la même ligne de perfusion intraveineuse.

Ne pas conserver la fraction de solution pour perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TraçabilitéPour améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Documents

ANNEXEI RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU …...1à3heure(s) avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit: Corticoïdes (à durée d’action prolongée ou intermédiaire) - Monothérapie: