CorticoïdesImmunomodulateursImmunosuppresseurs

L SaillerService de Médecine Interne

définitions• Immunomodulateurs:

– Modifie la réponse immune de l’organisme sans majorer le risque infectieux ou tumoral

• Antipaludéens de synthèse• (Sels d’or, D‐pénicillamine, salazopyrine)• Immunoglobulines intraveineuses

• Immunosupresseurs: – Altèrent les capacités de l’organisme à développer une réponse immunitaire

– plus ou moins sélectifs• Développant de thérapies ciblées

• Immunostimulant: renforcent les capacités de l’organisme– Ex: IL‐2

…un peu d’histoire…

Les « abcès de fixation »

Les corticoïdesKendall, Reichstein

Hench

1933‐36: cortisol1949: PR

Fin 19ième‐début 20ième

1950‐2000

Ac Monoclonauxanti TNFAnti IL‐1Anti IL‐6Anti …

2012‐2012

Sérum anti‐lymphocytairepolyclonal

cyclophosphamide

MéthotrexateAzathioprine

mycophenolateantiCD3Anti CD52antiCD20Anti CD19

Ciclosporine

2013: les peptides inhibiteurs

Antipaludéens (de synthèse)

PlasmaphérèsesIgIV

Modes d’action princeps• Déplétion cellulaire/inhibition de 

la synthèse du DNA corticoïdes IS classiques Ac déplétant

• Inhibition des voies de transduction/production des cytokines/prolifération cellulaire Corticoïdes (NF‐KappaB) inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine FK506 (sirolimus)

Peptides immunomodulateurs Janus kinase : tofacitinib Syk: fostamatinib

• Inhibition de la liaison au récepteur (Ac bloquant) Voir cours 

monoclonaux/protéines de fusion

• Neutralisation des cytokines Plasmaphérèse monoclonaux/protéines 

de fusion  IgIV Immunisation active anti‐

cytokine: les kinoïdes

• Autres antipaludéens  IgIV Acides omega3…

IL‐2

LES CORTICOIDES

• DEMIE VIE COURTE– Prednisone (Cortancyl)– Prednisolone (Solupred)– Méthyprednisolone (Médrol/Solumédrol)

• DEMIE VIE LONGUE ET PLUS PUISSANTS– Dexaméthasone

• Dectancyl….

– Bétaméthasone• Célestène

Les seuls utilisables par voie générale au 

long coursCures courtes

Traitements locaux

Pharmacodynamique des corticoïdes

• Concerne environ 1% du génome• Anti‐inflammatoire/IS: effets génomiques

– Favorise production de I‐KappaB– Diminue translocation/effets nucléaires de 

• NF‐KappaB, • AP‐1• STAT3

• Effets non‐génomiques: à très fortes doses– Récepteur membranaire des GC– Insertion dans la bicouche lipidique

Pharmacodynamique des corticoïdes

Les corticoïdes• Avantages:

– Très maniables– Effet dose important

• De 5 mg à 1 gramme!• IS au‐delà de 20 mg/j?

– Anti‐inflammatoires+++– Parfaitement connus

• Inconvénients– Des 100aines de gènes 

régulés par le corticoïdes– Effets indésirables très 

nombreux!• Risque infectieux• Syndrome métabolique• Lipodystrophie• Atrophie osseuse• Atrophie cutanée…• Atrophie musculaire• Risque cardiovasculaire• Effets neuropsychiques…• Risque d’atrophie des glandes surrénaliennes définitive si traitement prolongé

Les corticoïdes…ça abîme!

RA : Risque infectieux des DMARDS et corticoïdes

La corticothérapie seule multiplie par 2 le risque infectieux dans la PR

Au‐delà de 65 ans, la corticothérapie multiplie le risque infectieux par 4 à 7 en fonction des doses utilisées

Les immunosuppresseurs non spécifiquesAntimétabolites

• Méthotrexate (Novatrex, Imeth) – Antifolique– Cible: dihydrofolate réductase– Anti‐inflammatoire/immunomodulateur à faible 

dose• Leflunomide (ARAVA)

– Inhibiteur de synthèse pyrimidique– Cible: dihydroorotate dehydrogenase

• Azathioprine (Imurel):– analogue des bases puriques– Cible: Amidophosphoribosyltransferase– Métabolite actif: 6‐mercaptopurine

• Mycophénolate mofétil (Cellcept)– Inhibiteur de synthèse des bases puriques 

(guanine)– cible:inosine monophosphate dehydrogenase

Alkylant

• Cyclophosphamide++– Le plus puissant– Risque néoplasique 

(mutagène)– Risque infectieux

• Prévention du risque de pneumocystose

– ménopause précoce– Utilisé en traitement de faible 

durée (3 à 6 mois) pour mise en rémission

– IV ou per os

Pas de risque néoplasique spécifique(lymphomes EBV induits)

Immunomodulateurs: les antipaludéens de synthèse

de vieux médicaments• Quinine: médicament traditionnel 

indien– écorce de quinquina, l’arbre à fièvre

• 19ième siècle: amélioration d’un patient porteur d’un rash lupique par la quinine

• 2ième guerre mondiale: exposition de 3 millions de soldats à la quinacrine(APS)– Observation d’amélioration de lupus 

arthrocutané et d’arthritiques• Après guerre: 

Chloroquine/ NIVAQUINEHydroxychloroquine /PLAQUENIL

…remis à l’honneur…• Années 1990:

– Preuves de l’efficacité dans le lupus!

• Années 2000:– Mise en évidence de l’inhibition 

de la synthèse d’Interféron alpha  par les cellules dendritiques plasmacytoïdes

• Année 2011:– Mise en évidence du mécanisme 

moléculaire d’inhibition de l’activation de TLR9 par les acides nucléiques

Mécanisme d’action des APS au niveau de TLR 9

Les Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses

• Obtenues à partir de milliers de donneurs– « Soupe » d’anticorps, de 

fragments Fab, Fc, et autres produits…

• indication en substitution:– Environ 0,5 g/kg/mois

• Indication en immunomodulation:– 1 à 2 g/kg/mois– 1 gramme = 37 euros…

• 140 gr = 5180 euros…

• Principales indications:– Thrombopénie auto‐immune– Polyradiculonévrite aigue et 

polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques

– Myosites inflammatoires (hors AMM…)

– Et autres pathologies rares…• Effets indésirables:

– Fièvre– Insuffisance rénale aigue– thromboses

Les IgIV: modes d’action– Auto‐anticorps

• réseau idiotypique: anti‐idiotype• Anticorps naturels

– Récepteurs de surface (Fc)• Saturation• Diminution du phénomène d’ADCC• Diminution de l’opsonisation

– Cytokines• Diminution de la production de cytokines inflammatoires dans certaines maladies

– Complément• Neutralisation des fractions actives du complément

– Lc B• Inhibition de la prolifération• Diminution de la production d’(auto)anticorps?

– Lc T• Inhibition de la prolifération in vitro

– Cellules dendritiques• Diminution de la prolifération et maturation• Diminution de l’expression d’une sous unité du récepteur à l’interféron gamma

Immunisation active anti‐interféron‐α par kinoïdes : une nouvelle voie de traitement du lupus?

Omega3 et lupus• Pas d’amélioration de la fonction endothéliale• Pas de réduction des marqueurs inflammatoires• Pas de réduction du score d’activité de la maladie

• Augmentation du LDL‐cholestérol et du cholestérol total

Omega3         Placebo  

Un bel exemple de discordance entre l’hypothèse physiopathologique et l’effet clinique…

• Développement dans la polyarthrite rhumatoïde (PR)• Échec d’inhibiteurs de p38 MAP kinases• Mise sur le marché proche d’inhibiteurs de Janus Kinase

– tofacitinib

• Avenir des inhibiteurs de Syk?– Associé au récepteur B– Associé au Fcgamma‐récepteur cellules macrophages et neutrophiles

Conclusion

• Passage de l’aire de la sirendipité au développement systématique de thérapies ciblées

• Malgré leur caractéristiques séduisantes, les thérapies ciblées ont des effets cliniques pas toujours prévisibles– Un immunosuppresseur sélectif reste un immunosuppresseur

• Pourra‐t‐on un jour se passer des corticoïdes?– Rapport coût/efficacité encore inégalé dans beaucoup de maladies graves

– Traitement d’attaque au diagnostic ou de la poussée– Vers la disparition en traitement de fond?