Antibiothérapie des méningites bactériennes · Listeria monocytogenes •50 à 80 as d’infetions neu o-méningées par an, stable ... Polysaccharide capsulaire : facteur de virulence

Traitement des méningites bactériennes

purulentes

Dr Fanny ANDRYMaladies Infectieuses

CHU de GrenobleDU de thérapeutique anti-infectieuse

février 2018

Plan

Epidémiologie

Antibiotique idéal

Antibiothérapie des principales situations cliniques

Corticothérapie

Épidémiologie :Prévalence des pathogènesSensibilité aux ATB

Épidémiologie générale

Taux d’incidence global (2006): 2,23/100000 <1 an : 44/100 000

1-4 ans : 6,9/100 000

16-64 ans : 0,64/100 000

> 64 ans : 1,32/100 000

1400 cas par an environ

Pneumo 59 %, méningocoque 25 %

Van de Beeke NEJM 2005

Auburtin CCM 2006

Van de Beeke NEJM 2005

Auburtin CCM 2006

Mortalité globale précoce : 21% adultes, 10% enfants 30% pneumocoque vs 7% méningocoque (Y>C>B) 25% en cas de purpura fulminans

Séquelles 40% pneumocoque vs 11% méningocoque

Létalité et taux de séquelles plus élevés après 65 ans

Épidémiologie générale

Épidémiologie selon les tranches d’âge

Bactéries

N (%)

1 à 2

mois

n =125

%

2 à 11

mois

n = 149

%

1 à 2

ans

n = 80

%

3 à 14

ans

n = 144

%

15 à 24

ans

n = 81

%

25 à 64

ans

n = 504

%

> 64 ans

n = 407

%

TOTAL

N. meningitidis 6 44 43 46 79 20 25 54

S. pneumoniae 14 38 40 40 21 69 53 33

Streptocoque B 78 12 6 0 0 3 5 6

H.influenzae 1 6 11 8 0 5 9 3

E. coli 14 9 1 2

Listeria 1 0 0 1 0 3 18 0,5

Données EpiBac 2016

Épidémiologie chez l’enfant

Pneumocoque

Méningite à pneumocoque

• 400 à 500 cas d’adulte par an

– Incidence 2 fois plus élevée après 65 ans

• Diminution des cas chez les enfants < 2 ans

– Due à la vaccination heptavalente puis 13-valente conjuguée

Méningites à pneumocoque

CNR rapport 2016

Evolutions sérotypique des méningites

Incidence en fonction de la couverture vaccinale à 24m

Distribution des sérotypes responsables de méningites chez les moins de 2 ans

CNR rapport 2016

Distribution des sérotypes responsables de méningites chez les plus de 15 ans

CNR rapport 2016

Rapport 2016 du CNR Pneumocoque

SensibilitéPSDP tous prélèvements

2015 : 25%

Pneumocoque et résistance

• Une seule souche résistante aux C3G depuis 2004 dans un LCR

– 5% de souches intermédiaires (1,4% en 2013)

– Préoccupation autour du sérotype 19A (qui n’est pas présent dans le vaccin 7v… mais dans le 13v)

• Pas de résistance aux glycopeptides

CMI en 2016 (infections invasives)

Rapport 2016 du CNR Pneumocoque

Méningocoque

2016 en France

• 526 infections invasives à méningocoque

– 261 B, 134 C, 62 Y, 45 W

– méningites avec ou sans bactériémie (80%)

– bactériémie sans autre site positif (15%)

– arthrites sans hémoc + (<1%)

– purpura fulminans (20%)

Evolution des taux d'incidence 1985 – 2016 des infections invasives à méningocoques

Variation saisonnière - IIM

InVS

IIM / sérotype

B

C

W135

Y

Sérotype W135

IIM / âge

Notifications

Purpura fulminans

Méningites purulentes vs purpura fulminans

Van Deuren, Clin Microbiol Rev 2000

Le purpura fulminans

• Déterminants multiples

– Pathogénicité directe du méningocoque (adhésion endothéliale)

– Réaction inflammatoire / coagulopathie délétère• Prédisposition génétique

• Tableau de choc avec CIVD

– La méningite (quand il y en a une!) est au second plan

Le purpura fulminans

• Déterminants multiples

– Pathogénicité directe du méningocoque (adhésion endothéliale)

– Réaction inflammatoire / coagulopathie délétère• Prédisposition génétique

• Tableau de choc avec CIVD

– La méningite (quand il y en a une!) est au second plan

• La plus urgente des urgences thérapeutiques infectieuses

– Antibiothérapie identique à celle de la méningite à NM

• 120 patients/an (2013)

Méningocoque et résistance

Diminution de la

proportion de

souches de

sensibilité

diminuée à la

pénicilline(CMI entre 0,12 et 1mg/L)

Aucun souche de

productrice de

pénicillinase


Aucun souche de

sensiblité

diminuée aux

C3G injectables (CMI> 0,12mg/L)


Autres pathogènes de méningite bactérienne

Listeria monocytogenes

• 50 à 80 cas d’infections neuro-méningées par an, stable

– Augmentation des listérioses non neuro-méningée

– 3ème étiologie chez l’adulte

• Facteurs de risques :

– Âge > 50 ans

– Immunodépression

– Cirrhose

– Éthylisme

– Grossesse : surtout des bactériémies

• Mortalité 22%

– 9% vs 34% selon terrain

BEH 2008 (toutes listérioses

sauf de la femme enceinte)

Formes cliniques 2006 - 2014

BEH 2008 (toutes listérioses

sauf de la femme enceinte)

Molécules actives sur Listeria

• Amoxicilline :

– Pas de résistance pour les souches humaines

– non bactéricide

• Aminosides :

– Pas de résistance à la gentamycine (souches humaines)

– Bactéricide

• L’association amox-genta est rapidement bactéricide

(C3G : résistance naturelle)

Molécules actives sur Listeria

• Le cotrimoxazole est moins bactéricide, mais diffuse très bien en neuroméningé

– Attention aux rares souches triméthoprime-R

• Fluoroquinolones : bactéricides , résistance 1%

• Glycopeptides : bactériostatiques

Haemophilus influenzae


• 71 méningites en 2012 (chiffres CNR)

– Incidence divisée par 7 à 11 depuis la vaccination(521 cas en 1992 …)

• 1/3 de souches amoxicilline R (CMI > 1 mg/L)

– Sécrétion d’une pénicillinase

– Modification de PLP

• Toutes les souches sont sensibles aux C3G en France



Incidence divisée par 7 à

11 depuis la vaccination


Incidence divisée par 7 à

11 depuis la vaccination

1/3 souches amoxicilline R (CMI > 1 mg/L)

- Sécrétion d’une pénicillinase

- Modification de PLP

Toutes les souches sont sensibles au C3G

en France

Et encore …

• Streptocoque B : 5 % des cas d’adultes

– 40 cas en 2006

• Escherichia coli

• Autres entérobactéries

• … Pseudomonas aeruginosa

Et toutes les suspicions !

La conférence de consensus est faite pour la gestion de toutes les suspicions

Physiopathologie

Portage pharyngé

Portage ORL naturel :

Pneumocoque

Haemophilus B

Méningocoque

Portage pharyngé :

Pop générale 10% entre 0 et 14 ans

30% entre 15 et 20 ans

Milieu scolaire : 23%

Milieu militaire : 80%

Portage pharyngé

Durée :

Méningo B et C : 5 à 15 semaines jusqu’à 9-16 mois

Méningo A : moins de 15 jours

Après 8 jours de portage : plus de risque d’infection invasive

Passage à la pathogenicité

Physiopath mal connue

Souches hétérogènes

Clones virulents (ST11) / clones de portage

Polysaccharide capsulaire : facteur de virulence

Susceptibilité individuelle, facteurs favorisants (infections virales)

Identification complexe des personnes à risque

Méningite bactérienne

Infection et inflammation : rupture de la barrière

Rôle des cytokines (IL6, TNF) fondamental : Altèrent la barrière

Sécrétée par les GB et les cellules cérébrales

Provoquent un œdème cérébral

Délétères ou bénéfiques?

Permet la diffusion des antibiotiques et des éléments du sang

Concentration d’antibiotiques dans le LCR?

Dépend :

De l’importance de l’inflammation : degré d’ouverture de la BHE, diffusion passive

De la réabsorpion active des antibiotiques du LCR vers le sérum au niveau des plexus choroïdes (rétention éventuelle)

De la posologie, de la taille, de la lipophilie des molécules

DONC :

Importance de l’inflammation (et de son éventuel contrôle)

Difficultés de diffusion

Caractère aléatoire de la diffusion des antibiotiques

posologies élevées systématiques

Choix et maniementde la (des) molécule(s)

Site infecté

Bactérie

Patient

Immunité locale

Virulence

Résistances

Épidémiologie Morbi-mortalité

Molécule

Paramètres PK/PD Dose, rythme, durée

Diffusion des antibiotiques

Contre-indications

Fragilité Immunité

Quel degré d’urgence ?

Crit Care Med 2006

Q J Med 2005

Facteurs associés au décèsProulx QMJ 2005 : 123 méningites bactériennes, 16 décès

Proux QMJ 2005

Délai entre l’arrivée à l’hôpital et l’antibiothérapie (h)

mortalité

morbidité-+mortalité

187 méningites

bactériennes

Décès :

- 33% adultes

- 3% enfants

Koster-Rasmussen JID 2008

286 méningites

bactériennes

Morbidité 43%

Lepur, Infection 2007

Administration : quand ?

Dans l’idéal : moins de 1 h après l’entrée aux urgences

Consensus SPILF 2008, actualisé 2017


• Scanner avant PL :– Si troubles focaux

– Si comitialité

– Si troubles de conscience (GS≤11)

• ATB avant PL :– Purpura fulminans

– PEC hospitalière > 90 min

– CI à la PL (hemocultures+++)


• Pas de PL aux purpura fulminans – Le prélèvement est inutile : le patient souffre de la bactériémie, pas de la

méningite

– Tableau quasi pathognomonique

– Traitement à doses méningées de toutes façons

– CIVD = CI

– Antibiothérapie avant tout prélèvement !!!!!!!!!!

• ATB avant résultats de PL (< 30 mn) :– Si LCR trouble macroscopiquement (= GB>500/mm3)

L’espace méningé et sonImmune privilege

• Un site dit d’immunoprivilège

– « Pour » éviter une inflammation délétère

– Mécanisme multiples• Barrière physique

• Absence de draînage lymphatique classique

• Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la génération de Treg

• Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB

• Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL)

• Mais bactéricidie très limitée

– PNN : < 1/mm3 (sang : 4-8000/mm3…)

– Immunoglobulines : < 0,1g/l (plasma : 6-12g…)

– Absence de complément

Bactéricidie rapide des antibiotiques indispensable

Craft AAC 1979

Après

50mg/kg

d’amox

LCR et antibiothérapieDifficulté de la diffusion

serum

LCR

Ricard CID 2006

Paramètres idéaux pour une diffusion méningée

• Faible ionisation et haute lipophilie

– FQ, linézolide, rifampicine

– Pas des -lactamines et aminosides (Amélioré par l’inflammation)

• Poids moléculaire < 800

– Obstacle à l’utilisation des glycopeptides (Amélioré par l’inflammation)

• Faible liaison aux protéines– Ceftriaxone : 90% !

• Pas d’efflux actif

– Dont les FQ et certaines -lactamines sont la cible

Diffusion des antibiotiques dans le LCR

• Bonne ou très bonne : FQ, Rifampicine, Fosfomycine, phénicolés, cotrimoxazole

• Diffusion moyenne mais efficace : Beta Lactamine

• Diffusion médiocre : aminosides, glycopeptides

• Diffusion nulle : macrolides

Dose et diffusion méningée

Classe antibiotique posologie Conc. dans

le LCR

(mg/L)

% pénétration points critiques (mg/L) (S. p. comme exemple)

-lactames pénicilline G 2.4 g 6 x / jr 0.8-10 8 0.06

ampicilline 2 g 6 x / jr 0.3-38 4-65 0.06

céfotaxime 2 g 3 à 6 x / jr 1-83 4-55 0.5-2

ceftazidime 2 g 3 x / jr 2-30 14-45

ceftriaxone 2 g 2 à 3 x / jr 2-7 1.5-7 0.5-2

méropenème 2 g 3 x / jr 1-32 11 2

fluoroquinolones moxifloxacine 400 mg 1 x / jr 3-4 80 0.5

glycopeptides vancomycine 60 mg/kg / jr 0.1-5 0-22 4

oxazolidinones linézolide 600 mg 2 x / jr 6 80 2-4

phénicolés chloramphenicol 1 g 4 x / jr 2-23 20-66 8

rifamycines rifampicine 600 mg 1 x / jr 0.3-5 4-21 0.06-0.5

D’après F VanBambeke

Au total, une molécule …

• Rapidement bactéricide

• Toxicité faible même à haute dose

• Diffusion cérébrale au moins médiocre

• Rencontrant peu ou pas de résistance

• Suffisamment testée en études cliniques

Principes thérapeutiques

• Urgence

• Bactéricidie dans le LCR impérative

• Rapidement bactéricide

• Toxicité faible même à haute dose

• Diffusion cérébrale au moins médiocre

• Peu ou pas de résistance

• Suffisamment testée en études cliniques

• Corticothérapie?

Quel antibiotique?

• Amoxicilline ?

• C3G ?

• C3G – Vancomycine ?

• Fluoroquinolones anti-pneumococciques ?

• Rifampicine ?

• Carbapénèmes ?

Antibiothérapie des méningites à pneumocoque• Amoxicilline : NON car PSD/RP (35%)

• C3G (cefotaxime, ceftriaxone) :

• Analyse des échecs : • Implication de souches à très hautes CMI, actuellement non

rencontrées

• Ou sous-dosage (dose administrée)

• Donc utilisation en monothérapie

• Céfotaxime 300mg/kg/J• En au moins 4 fois

• Voire en continu après dose de charge de 50mg/kg

• Ou Ceftriaxone 100mg/kg/j en 1 ou 2 fois

• Pas de synergie C3G-vancomycine

• Pas d’amélioration de la mortalité des méningites à PSDP sous vanco (Auburtin CCM 2006)

• Faible efficacité de la vancomycine seule

• Néphrotoxicité à hautes doses!!!!

«

»

Antibiothérapie des méningites à pneumocoque

Évolution • Si pneumocoque S à l’amoxicilline :

– Passer à l’amox 200mg/kg/j (ou garder C3G)

– Faire PL de contrôle si CMI C3G > 0,5




• Si mauvaise évolution :

– Faire imagerie cérébrale (empyème ? thrombose ?)

– Refaire PL si pas de CI

– Discuter adjonction de• Rifampicine 10 (adulte) ou 20 (enfants) mg/kg/12h

• Ou vancomycine 60mg/kg/j

• Ou fosfomycine 200mg/kg/j




• Si mauvaise évolution :– Faire imagerie cérébrale (empyème ? thrombose ?)

– Refaire PL si pas de CI

– Discuter adjonction de

• Rifampicine 10 (adulte) ou 20 (enfants) mg/kg/12h

• Ou vancomycine 60mg/kg/j

• Ou fosfomycine 200mg/kg/j

• Durée de traitement

– 10 jours si évolution rapidement OK et souche sensible

– 14 jours sinon

Antibiothérapie des méningites à méningocoques

• Pénicilline A : non recommandée du fait des souches à SD (20%)

• Céfotaxime

• 200mg/kg/j

• En au moins 4 perfusions

• Voire en continu après DDC de 50mg/kg

• Ou Ceftriaxone

• 75mg/kg/j

• En 1 ou 2 fois

Évolution

• Durée de traitement :

• 4 jours si évolution rapidement favorable

• 7 jours sinon

• Isolement inutile après 24h de C3G

• Suppression du portage pharyngé

Antibiothérapie des méningites à Haemophilus

• Pénicilline A : non car 20-30% de souches R

• Céfotaxime 200mg/kg/j

• Ou ceftriaxone 75mg/kg/j

• Pendant 7 jours

Antibiothérapie des méningoencéphalites à Listeria

• Bithérapie puis monothérapie

• Amoxicilline 200mg/kg/j• En au moins 4 fois par jour

• Voire en perfusion continue

• Pendant 21 jours

• Gentamycine 5mg/kg/j en 1 fois• Pendant les 7 premiers jours

• Pour assurer la bactéricidie

Si examen direct négatif

• Pas d’argument pour Listeria :

• C3G doses pneumococciques

• Enfant<3mois : ajouter aminoside (car possibilité E. coli)

Si examen direct négatif

• Pas d’argument pour Listeria :

• C3G doses pneumococciques

• Enfant<3mois : ajouter aminoside (car possibilité E. coli)

• Si arguments pour Listeria (terrain, symptomes, cinétique) :

• C3G dose pneumococciques

• + amoxicilline 200mg/kg/j

• + gentamycine 3mg/kg/j

En cas d’allergie?

Ne considérer que les hypersensibilité immédiate à manifestations sévères :

– Anaphylaxie (bronchospasme, hypotension, œdème de Quincke)

• Pneumocoque : Vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine





• Méningocoque : Levofloxacine ou rifampicine






• Listeria :Cotrimoxazole






• Listeria :Cotrimoxazole

• Haemophilus, Escherichia coli : Levofloxacine

Antibiothérapie des méningites à entérobactéries

• Escherichia coli : C3G idem Haemophilus

– 21 jours

• Autres germes : cadre souvent nosocomial

– Dans l’attente de l’antibiogramme : Céfépime voire méropénème + aminoside

Méningites staphylococciques

• 2 grands cadres :

– Endocardite

– Infection d’un site opératoire neurochir ou ORL

• SAMS :

– (cl)oxacilline 200mg/kg/j

– +/- rifampicine +/- phosphomycine

• SAMR

– Vancomycine ... 45mg/kg/j ? + rifampicine

– Linezolide ?

• 17 cas de méningites à SA ou SCN méti-R

• 15 succès microbiologiques à J5

• Pas de décès directement imputable à la méningite dans les 15 succès

Sipahi 2012

Antibiothérapie des méningites à Pseudomonas

• Antibiotiques anti-Pseudomonas :

– Aminosides

– -lactamines (C3G, carbapénèmes, Cpéni, Upéni)

– Ciprofloxacine

– (polymyxine/colimycine ; fosfomycine)

• Meilleur choix au vu du compartiment méningé :

– ceftazidime 6g/j ou méropénème 6g/j

– +/- fosfomycine 12g/j ou Ciprofloxacine 800mg/j

Méningite nosocomiale

Van de Beek, NEJM 2010

• Purpura extensif

• Glasgow < 8

• Signes neurologiques focaux

• Signes souffrance tronc cérébral

• Etat de mal convulsif

• Instabilité hémodynamique

CONCERTATION AVANT MUTATION

Réanimation?

• Etude grenobloise, thèse 2013

• Evaluation de la prise en charge des suspicions de

méningites (T°, signe meningé, PL dans les 48h) :

rétrospective, 68 patients.

• Délais médians après admission :

– PL 5,5h [3,7-9]

– Prescription ATB 5,5h [2-8]

– Administration ATB 6h [3,3-8,75]

En pratique …

Corticothérapie

Corticothérapie : rationnel

But :

Limiter le plus tôt possible cette inflammation ……

en confiant la bactéricidie aux antibiotiques et non à l’immunité

Séquelles +++

• Essai randomisé, double aveugle, multicentrique

européen

• Dexamethasone (10mg) VS placebo

• 15-20min avant ou en même temps que la 1ère

dose d’ATB puis toutes les 6h pendant 4 jours

• 301 patients

De Gans & Van de Beeke NEJM 2002

DXM 10mgx4/j 4j

Stratification selon score de Glasgow à l’admission

Effets indésirables

les pathogènes

Conclusion des auteurs :

Étude vietnamienne (Mai, NEJM 2007)

• Adultes et adolescents

• DXM 0,4mg/kg/12h 4 jours

• 63% des patients avaient déjà reçu au moins une dose d’ATB avant la DXM

25 études, 4121 patientsMéningites bactériennes traitées par ATB et randomisation pour corticothérapie

Corticothérapie : les recommandations

Corticothérapie : les recommandations

MAIS …

Van de Beeke 2010

Métaanalyse

2029 patients

5 études

Van de Beeke 2010

Métaanalyse

2029 patients

5 études

Van de Beeke 2010

Métaanalyse

2029 patients

5 études

Étude vietnamienne : les pathogènes

Effet positif également sur

l’incidence de la surdité

Pas d’influence du timing de DXM

Explication proposée : il s’agirait

de méningites tuberculeuses : la

DXM seule est délétère

Les recommandations

• Adulte : si SP ou NM

• Enfant et nourrissons : si SP ou HI

• Adultes et nourrissons : si dg de méningite purulente

sans microbio

Molécule :

• Dexaméthasone

• 1 administration/6h pendant 4 jours

- Adulte 10mg

- Enfant 0,15mg/kg

- en même temps que la 1ère dose d’ATB

Méningocoque : la prophylaxie de l’entourage

• Instruction N° DGS/RI1/DUS/2014/301 du 24 octobre 2014

• Détermination des sujets à traiter : 1) pas de panique (1 à 2% de cas secondaires / an)

2) bon courage dans votre rôle de décideur

3) lisez la circulaire

– Le traitement n’a pas de rationnel plus de 10 jours après le contact

• Rifampicine 10mg/kg/12h (600mgx2/J adultes) pendant 48h– Pas de CI pour la femme enceinte

• ou Ciprofloxacine DU 500 mg– idem

• ou Ceftriaxone DU 250mg adulte, 125mg nourrisson

Messages

Urgence

Place centrale des C3G (hors Listeria)

Corticothérapie

Merci de votre attention !

Documents

Antibiothérapie des méningites bactériennes · Listeria monocytogenes •50 à 80 as d’infetions neu o-méningées par an, stable ... Polysaccharide capsulaire : facteur de virulence