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Lll
ANTIDÉPRESSEURS,etautresantalgiques/dopantsémotionnels
IgorTHIRIEZ(2015)
2
Commentladépressionétaitelletraitéeavantladécouvertedesantidépresseurs?
Quelestlepremierantidépresseurofficiel?CommentontétédécouvertslesIMAOs ?Commentontétédécouvertslestricycliques?Pourquoiuntelsuccès?Quellesensontleslimites?Quelleclassearemportélavictoire?Pourquoi?
ASPECTSHISTORIQUES
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• Traitementsplusoumoinsadaptésàlaséverité etàlaprésentationclinique
• Sédationetcuresdesommeil• (19ème siècle)opium,laudanum, cannabis,puis…• (20ème siècle)…barbituriques, chloral,anti-H1• Peuefficaceetdangereux
• Convulsivothérapie(électrique+++)• Efficacemaisviragesetrechutes
• Psychostimulants• Cocaïnepuisamphétaminespuisisoniazide• Efficaceschezcertains(lesplusapathiquesetralentis)• Aggravantschezd’autres(angoisseetraptus)• Dangereuxetaddictogènes
L’antidépression avantlesATD
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Àlarecherchedel’adrénergie
Usagesmédicaux&détournés• Bronchodilatateurdansl’asthme• Décongestionnant• Antidépresseur
Leseul« officiel »jusqu’à lafindesannées50Largementprescritjusqu’à lafindesannées60
• Dopant/StimulantMilitaires(secondeguerremondiale+++)EtudiantsOuvriers/Chauffeursdecamions/Hommesd’affaireSportifsSexeNarcoleptiques
• Récréatif/Euphorisant/Hallucinogène• Amaigrissant/Obésité• TDAH
Rechercheanalogueactifparvoieorale
Ephedra Vulgarisà éphédrinePlanterare
Synthèse chimiqueà amphétaminePsychostimulantEuphorisantAnorexigène
Commercialisationà Benzédrine®
Dérivéspsychostimulants, anorexigènes,antidépresseurs, décongestionnants etc.
MétamphétamineMDMA:ecstasyBenfluorex :Médiator®PseudoéphédrineBupropion :Zyban®Méthylphénidate :Ritaline®Etc.M
édicam
ents Stupéfiants
?
?
1920
1930
Adrénalineetcocaïne:dégradationdigestive
5
• 1951:l’iproniazide (dérivédel’isoniazide)estmissurlemarchépourletraitementdelatuberculose
• L’efficacitéanti-tuberculeuseestmodestemais…• Deseffetssecondairespsychiatriquessontnotés
• Agitation• Excitation• Euphorie
• Lamoléculeestexpérimentéeenpsychiatrie• Effetscontrairesàceuxdesneuroleptiques• « Psycho-energizer »
• 1957:NathanKlinepubliesesobservationsetrésultats• 1958:400000patientssonttraitésauxUSA
Dejoyeuxtuberculeux…
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• 1956:RolandKuhnveutpoursuivresesétudessurleLargactil®maissonprixesttropélevé(Rhône-Poulenc).
• Ildemandeàunautrelaboratoire(Geigy)deluiprocurerunemoléculeproche.
• Ilobtientl’imipramine,undérivédelachlorpromazine• Premièreétudenonconcluante:absencedeseffetsthérapeutiques
observésaveclachlorpromazinemais…• Convictiond’uneactionantidépressive• Secondeétudesurdespatientsdéprimés:lestroisquartsontguéris
ounettementaméliorés
• 1957:NathanKlinepubliesesrésultats• Retentissementmondial
…et unneuroleptiqueraté
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Commentdifférencierdéprimeetdépression?Quellesdifférencesentrehumeuretémotions?Quellesmonoaminessontlesplusimpliquéesdansladépression?
Qu’est-cequel’hypothèsemonoaminergique deladépression?
Quellesensontleslimites?Quellemonoaminearemportélavictoire?Pourquoi?
HYPOTHÈSESMONOAMINERGIQUES
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Lesmonoaminesimpliquées…
Inhibition dégradation
Inhibition recapture
5-HT↗
DA↗
NA↗
MAO
T
IMAOs
Tricycliques
Amphétaminiques
Cocaïne
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1. Dépression=déficitenmonoamine(s)• ↗monoaminesdansl’espacesynaptiqueà antidépresseurs• ↘monoaminesdansl’espacesynaptiqueà dépressogènes• Hypothèsenonconfirméedepuislesannées60• N’expliquepasledélaid’actionetlanecessité d’unepriseaulongcours
2. Dépression=désensibilisationdesrécepteurspost-synaptiquesauxmonoamines• Déficitenmonoamine(s)à sensibilisationdecesrécepteurs• Densificationdesrécepteursà mauvaisepropagationdusignal• ↗monoaminesdansl’espacesynaptiqueà désensibilisation• Meilleurepriseencomptedudélaid’actiondesantidépresseurs• Hypothèsepassuffisammentconfirmée
3. Dépression=altérationexpressiongénique…
Deshypothèseséchafaudées…
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Deshypothèsesillustrées
↘BDNF
Stressnoncompensé
↘5-HT↘
↗NApuis↘↗DA puis↘
Gènesdevulnérabilité
Cortisol
Atrophieà Apoptose
Dépression
Antidépresseurs
↗BDNF
Neurogénèse
Synaptogénèse
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Amphétaminiques IMAOs Tricycliques
CardiovasculairesCrisehypertensiveHTAPValvulopathies
NeurologiquesHyperthermieConvulsionsComa
PsychiatriquesAgitationDélireHallucination
Addictions
Interactions+++CrisehypertensiveTyramine:IMAOirréversibleà régimeDécongestionnantsPsychostimulantsAntidépresseursNA
SyndromesérotoninergiqueAntidépresseurs5-HTTriptansLithiumCarbamazépineOpiacés
Anti-H1 :antihistaminiquesSédationPrise depoidsAnti-M1 :anticholinergiquesSécheresseConstipation/RétentionurinaireTroublesdel’accomodation visuelleSédation/Confusion/Agitation(âge+)Anti-α1 :hypotenseursHypotension orthostatiqueVertiges/Sédation/MalaisesBlocagecanauxNa+ (surdosage)Cerveau :convulsions,comaCœur :tb rythme,arrêtscardiaques
DA – NA – 5-HT NA – 5-HT – DA 5-HT – NA
…maisunetolérancelimitée
Effortsderecherchedeproduitsplus sélectifs
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↘AFFECTSPOSITIFS :++++à +
↘émotionspositivesAnhédonie - Apathie- ↘libido - Vide
↘volontéAboulie - Apragmatisme
↘fonctionsexécutivesPertede attention/concentration/mémoire
Asthénie
Etsinon,enpratique?
↗AFFECTSNÉGATIFS:–à – – – –
↗émotionsnégativesTristesse
Irrotabilité - HostilitéDégout - Culpabilité - Inutilité
Peur- Anxiété↗Modifications depoids/appétit↘
Idéationsuicidaire
HumeurdépressiveTroublesdusommeil
Ralentissementpsychomoteur ouAgitation
SÉROTONINENORADRÉNALINEDOPAMINE↘affectspositifsetnégatifs↗ affectspositifsetnégatifs
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Quelssontlesinhibiteurssélectifsdelarecapturedelasérotonine(ISRS)?
Quesignifie« sélectif »?Quelssontlesinhibiteursdelarecapturedelasérotonineetdelanoradrénaline(IRSN)?
Sont-ilsplusefficacesquelesISRS?Lesneuroleptiquessont-ilsantidépresseurs?Lesneuroleptiquessont-ilsrégulateursd’humeur?LestricycliquesetIMAOs sont-ilsdépassés?
SECONDEGÉNÉRATION
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• Objectifd’optimisationdestricycliques• Conserverlemécanismesupposéleplusthérapeutique:IRS• Sansleseffetsindésirables:anti-H1,anti-M1,anti-α1 etcanauxNa+
• Résultatplutôtsatisfaisant• Efficacitééquivalente• Meilleuretolérance(sélectif=plussélectif)
• Premièremoléculecommercialiséedanslesannées80• Extensionmassivedesprescriptions• Extensionsdesindications
• Troublesanxieux• Boulimie,dysphorieprémenstruelleetc.
• Idéalisation/diabolisation
ISRS:vraimentsélectifs?
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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• Désinhibitionnoradrénalineetdopamine(DIND):antagonisme5-HT2C• Inhibitionrecapturenoradrénaline (IRN)àdosesélevées
• Profilclinique:leplusactivateur/stimulantdesISRS• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,d’asthénie,
d’hypersomnie,deralentissementetc.• Àutiliseravecprudenceencasd’augmentation importantedesaffects
négatifs,notammentsianxiétéetinsomniesmarquées• Lemoinssédatifetpourvoyeurdeprisedepoids(audébut)
• Longuedemi-vie:sevrageplusfacile(buvable+)• InhibiteurCYP2D6:↗neuroleptiques,↗tricycliques• AMM:EDM(>8ans),TOC,Boulimie
Fluoxétine :Prozac®(1988)
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• Profilpharmacologique• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• Inhibitionrecapturedopamine(IRD):faible• Action récepteursσ1 :caractéristiquespsychotiques?(sigmaenigma)
• Profilclinique:plutôtactivateur/stimulant• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,d’asthénie,
d’hypersomnie,deralentissementetc.• Àutiliseravecprudenceencasd’augmentation importantedesaffects
négatifs
• ↗IRDparassociationaubupropion («Well-oft »)• AMM:EDM(récidives),TPA,TOC(>6ans),TAS,ESPT
Sertraline :Zoloft®(1996)
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• Profilpharmacologique• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• Inhibitionrecapturenoradrénaline (IRN)àdosesélevées• Anticholinergique :antagonismeM1
• Profilclinique:lepluscalmant/sédatif desISRS• Àprivilégierencasd’augmentation importantedesaffectsnégatifs• Àéviterencasderéductionimportantedesaffectspositifsetde
dysfonctionnementsexuel(effetcotonimportant)
• Demi-viecourte:sevrageplusdifficile(buvable+)• InhibiteurCYP2D6:↗neuroleptiques,↗tricycliques• AMM:EDM,TOC,TPA,TAS,TAG,ESPT
Paroxétine :Deroxat®(1992)
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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• Action récepteursσ1 :caractéristiquespsychotiques?(sigmaenigma)
• Profilclinique:calmant/sédatif• Àprivilégierencasd’augmentation importantedesaffectsnégatifs• Moinsavantageuxsiréductionimportantedesaffectspositifs
• Moinsétudié,moinsprescritcar• Pasd’indication pourl’EDMauxUSA• Demi-viecourteà 2prisesparjour• InhibitionCYP1A2:↗tricycliques,↗clozapine,↗olanzapine etc.• InhibitionCYP3A4:↗tricycliques,↗mirtazapine,↗piluleetc.
• AMM:EDM,TOC
Fluvoxamine :Floxyfral®(1984)
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• Profilpharmacologique:2énantiomères(RetS)• Inhibition recapturesérotonine (IRS)(énantiomèresRetS)• Antihistaminique :antagonismeH1 (énantiomèreR)• ÉnantiomèreRinhibeSàfaiblesdoses
• Profilclinique:plutôtcalmant/sédatif• Àprivilégierencasd’augmentation importantedesaffectsnégatifs• Moinsavantageuxsiréductionimportantedesaffectspositifs
• AllongementintervalleQTC :associations• AuxNLdepremièregénération:contre-indiquée• Auxantidépresseurs:déconseillée• Auxantihistaminiques:déconseillée• Auxneuroleptiquesatypiques:déconseillée
• AMM:EDM,TPA
Citalopram :Seropram®(1994)
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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• ÉnantiomèreS/ÉnantiomèreR ducitalopram• Efficaceàplusfaiblesdosesquelecitalopram• LeplussélectifdesISRS,leplus« pur »…
• Profilclinique:leplusneutre desISRS• Convientàlaplupartdessymptomatologiesdépressives• ↗affectsnégatifs• ↘affectspositifs• ↗affectsnégatifs+↘affectspositifs
• AllongementintervalleQTC :associations• AMM:EDM,TPApuisTAG,TAS,TOC
Escitalopram :Seroplex®(2002)
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• Objectifd’optimisationdesISRS• Rajouterunmécanismesupposéthérapeutique:IRN• Puisunautre:IRNà IRDdanslecortexpréfrontal• Doncaugmenterl’efficacitéantidépressive• Rajouteruneindication thérapeutique:douleurphysique• Sansrajouterd’effetssecondaires
• Résultatmitigé• Pasdepreuvessolidesd’uneefficacitésupérieure• Denouveauxeffetsindésirablessympathomimétiques :HTA,sudation
IRSN:2mécanismes>1?
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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS):↗àfaibledose• Inhibition recapturenoradrénaline (IRN): ↗ àfortedose• Inhibitionrecapturedopamine(IRD):↗àfortedose
• Profilclinique:dépendantdeladose• Calmant/Sédatifàfaibledose,siaugmentationprédominantedes
affectsnégatifs• Activateur/Stimulant àfortedose,siréductionprédominantedes
affectspositifs
• HTAdosedépendante(sudationetrétentionurinaire)• SevragedifficilemalgrélaformeLP• AMM:EDM(récidives),TAG,TAS,TPA
Venlafaxine :Effexor®(1998)
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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)+++• Inhibition recapturenoradrénaline (IRN)++• Inhibitionrecapturedopamine(IRD)+
• Profilclinique:plutôtactivateur/stimulant• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,etnotammentsi
ralentissementcognitif (attention/mémoire/concentration)• Àutiliseravecprudenceencasd’augmentation importantedesaffects
négatifs• Àprivilégierencasdedouleurphysique:musculosquelettique,
neuropathiqueoufibromyalgique
• PlandegestiondesrisquesANSM(foie,CYP2D6etc.)• AMM:EDM,TAG,douleurneuropathique(diabète)
Duloxétine :Cymbalta®(2004)
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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)++• Inhibition recapturenoradrénaline (IRN)+++• Inhibitionrecapturedopamine(IRD)++
• Profilclinique:leplusactivateur/stimulantdesIRSN• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,etnotammentsi
ralentissementcognitif (attention/mémoire/concentration)• Àutiliseravecprudenceencasd’augmentation importantedesaffects
négatifs• Àprivilégierencasdedouleurphysique:musculosquelettique,
neuropathiqueoufibromyalgique
• PasdeformeLP:2prisesjournalièresrecommandées• HTAdosedépendante(sudation,rétention)
Milnacipran :Ixel ®(1996)
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• Plusieursmécanismes• IRND:inhibition recapturenoradrénalineetdopamine• DIND:désinhibitionnoradrénalineetdopamine• DINS:Désinhibitionnoradrénalineetsérotonine• Agonisme MT1+MT2 :Agonisme mélatoninergique• Agonisme partiel5-HT1A:stabilisateursérotonine?
• Plusieursclasses• Psychostimulants :bupropion, méthylphénidate• Antidépresseurs:agomélatine,mirtazapine,miansérine• Anxiolytiques:buspirone• Neuroleptiques:quétiapine,aripiprazole, clozapine,olanzapine etc.
Lesautresantidépresseurs
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Profilpharmacologique:• Inhibitionrecapturenoradrénaline (IRN)• Inhibitionrecapturedopamine(IRD)
• Profilclinique:activateur/stimulant• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,d’asthénie,
d’hypersomnie,deralentissementcognitifetc.• Àprivilégiersiréductiondesaffectspositifspersistanteouaggravée
sousISRS:potentialisation(ex.« Well-oft »)ousubstitution• Pasdediminutiondelibidonideprisedepoids,nidesédation
• SurveillancerenforcéeANSM(convulsions,abusetc.)• InhibiteurCYP2D6:↗neuroleptiques,↗tricycliques• AMM:sevragetabagiqueseulement…
Bupropion :Zyban®(2001)
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• Profilpharmacologique:• Désinhibitionnoradrénalineetdopamine(DIND):antagonisme5-HT2C• Resynchronisationcircadienne :agonisme mélatoninergique MT1 et
MT2 (+synchronisationDIND?)
• Profilclinique:plutôtactivateur/stimulant• Àprivilégierencasderéductionprédominantedesaffectspositifs,
notammentsianhédonie, troublesdelalibidoetdusommeil• Àprivilégiersiréductiondesaffectspositifspersistanteouaggravée
sousISRS:potentialisationousubstitution• Àéviterouutiliseravecprudencesiaugmentationimportantedes
affectsnégatifs
• PlandegestiondesrisquesANSM(foie,CYP1A2,etc.)• MauvaiseréputationdeServier…
Agomélatine :Valdoxan®(2009)
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• Profilpharmacologique:• Désinhibitionnoradrénalineetsérotonine(DINS):antagonismeα2à
« sectionducâbledufreinNA »+« appuisuraccélérateur5-HT »• DésinhibitionNAetDA(DIND):antagonisme5-HT2C/5-HT2A• Antihistaminique :antagonismeH1
• Antinauséeux :antagonisme5-HT3(stimulation appétit)
• Profilpharmacologique:sédatif/calmant• Àprivilégiersiinsomnieimportanteet↗desaffectsnégatifs• Moinssédatifetplusstimulantsiladoseaugmente• SynergieavecIRSNetautresinhibiteursderecapturedesmonoamines
(mirtazapine +venlafaxine =« kérosènedefuséecalifornien »)
• Bonnetolérancesexuelleetgastro-intestinale…• …maissédationetprisedepoids!
Mirtazapine :Norset®(1999)
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• Profilpharmacologique:prochemirtazapine• Désinhibitionnoradrénalineetsérotonine(DINS):antagonismeα2à
« sectionducâbledufreinNA »+« appuisuraccélérateur5-HT »• DésinhibitionNAetDA(DIND):antagonisme5-HT2C/5-HT2A• Antihistaminique :antagonismeH1
• Antinauséeux :antagonisme5-HT3• Hypotenseur:antagonismeα1
• Profilpharmacologique:sédatif/calmant• Àprivilégiersiinsomnieimportanteet↗desaffectsnégatifs• Synergieaveclesinhibiteursderecapturedesmonoamines• Principalementutilisécommehypnotiqueet/oupotentialisateur
• Bonnetolérancesexuelleetgastro-intestinale• …maissédation,hypotensionetprisedepoids!
Miansérine :Athymil®(1978)
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• Profilpharmacologique• Agonisme partiel5-HT1A :stabilisationtransmission5-HT• Présynaptique:↗transmission(antidépresseur?)• Postsynaptique:↘transmission(anxiolytique?)
• Profilclinique:anxiolytiqueetpotentialisateurATD• AlternativeauBZDavecmoindresédation• PotentialisateursouventassociéauxISRSetIRSN(peuefficace)• Bonnetolérancesexuelle(restaurationlibidosousISRS?)
• Demi-viecourte:2à3prisesjournalières• Délaid’actionretardé(similaireàceluidesATD)• AMM:anxiété,TAG
Buspirone :Buspar®(1986)
31
• Profilpharmacologique:atypique• Stimulation recapturesérotonine:hypothèseinitiale• Modulationglutamatergique :restaurationneuroplasticité
• Profilclinique:neutre• Délaid’action inférieuràceluidesautresATD• Bonnetolérancesexuelle• Peuvoirepasdesédation• Pasdeprisedepoids
• Demi-viecourte:3prisesjournalières• Réglementationtypestupéfiant
• Abuset/oupharmacodépendance (1/1000)• Prescription limitéeà28jourssurordonnancesécurisée
• AMM:EDM
Tianeptine :Stablon®(1987)
32
• Profilpharmacologique:« multimodal »• Inhibitionrecapturesérotonine(IRS)• Stabilisation5-HT:agonisme partiel5-HT1A (anxiolyse)• Antagonisme5-HT3• Antagonisme5-HT-7:procognitif ?• Agonisme partiel5-HT1B/5-HT1D:?
• Profilclinique:neutre ?• Peut-être« multimodal »maispasplusefficaceni
mieuxtoléré• Noninférioritéfaceàl’agomélatine etladuloxétine• TolérancesimilaireàcelledesISRS
• AMM:EDM
Vortioxétine :Brintellix®(201?)
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Quétiapine Clozapine Olanzapine Aripiprazole
DIND + + + -
5-HT1A + + - +
DINS + + - -
IRN + - - -
Neuroleptiques=antidépresseurs?
• Lesneuroleptiqueslesplus« antidépresseurs »sontlesneuroleptiqueslesmoinsdépressogènes• Ceuxquifreinentlemoinslatransmissiondopaminergique• Ceuxdontl’antagonismeD2 estleplusatténué• Ceuxquisontconsidéréscommelesplus« atypiques »• Antagonisme5-HT2A,Antagonisme5-HT2C (DIND)• Agonisme partiel5-HT1A• Agonisme partielD2,dissociation rapideD2 (H&R)
34
Quelleestladifférenceentreuneréponseetunerémission?
Quelssontlessymptômesdépressifsrésiduelslesplusfréquents?
Lesantidépresseurssont-ilsindiquésdansladépressiond’intensitémodérée?
Quelleclassechoisirenpremièreintention?Faut-ilprivilégierlasubstitutionoulapotentialisation?Combiendetempsletraitementdoit-ilêtremaintenu?Qu’est-cequelerétablissement?
RECOMMANDATIONSPRATIQUES
35
Recommandations?
36
• ATDindiquésidépressionmodéréeàsévère• Priseencomptefacteursspécifiquesaupatient
• ATCDpsychiatriques/somatiques• Efficacité/Tolérance destraitementsprécédents• Préférencesdupatient
• Privilégierlaclasselamieuxtolérée:ISRS• Si↗affectsnégatifs:escitalopram,paroxétine• Si↘affectspositifs:escitalopram, fluoxétine,sertraline
• Caractéristiquespsychotiqueà +ATPatypique• Nepasoublierlestraitementsnonmédicamenteux
• Psychothérapies:TCC,TIP• ECT:indicationsspécifiques
Enpremièreintention…
37
• Rémission=absencedesymptômesrésiduels• 1/3despatientsaprès1traitement• 2/3despatientsaprès4traitements
• Rémission>6mois=rétablissement• Larechutesurvientavantlerétablissement(<6mois)• Larécidivesurvientaprèslerétablissement(>6mois)• Tauxderechute/récidive:
• 10%soustraitement• 50%sousplacebo
• Duréedutraitement:• 6moisà1anaprèslepremierépisode• Illimitéeàpartirdutroisièmeépisode
1.Encasderémission
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• Nonréponse=réductiondessymptômes<50%• 1/3despatientsaprèslepremiertraitement
• Privilégierlasubstitution• PrivilégierunautreISRS• PrivilégierIRSN(ex.venlafaxine)aprèséchecde2ISRS• Puisenvisagermirtazapine/miansérine outricyclique• Sansoublieragomélatine,tianeptine,IMAO
• Avantlapotentialisation• Privilégierquétiapine,aripiprazole, lithium• Puismirtazapine,olanzapine, rispéridone,T3• Enfinbupropion,buspirone, lamotrigine
• Nepasoublierlapsychothérapie(TCC+++)
2.Encasdenonréponse
39
• Réponse=réductiondessymptômes>50%• 2/3despatientsaprèslepremiertraitement• Lamoitiéd’entreeuxn’atteignentpaslarémission
• Symptômesrésiduelslesplusfréquents• Asthénie• Troublesdusommeil• Troublesdelaconcentration
• Attendreencoreunpeu(2à4semaines)• Privilégierlapotentialisation,notammentsi:
• Bonnetolérance• Substitutionpeuounonefficace
• Privilégierlasubstitution simauvaisetolérance
3.Encasderéponseinsuffisante
Symptômes ou effetssecondaires???
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QUELQUESSOURCES