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Les AntidépresseursLes Antidépresseurs

M. M. PolosanPolosan

DDéépartement de Psychiatriepartement de Psychiatrie

CHU GrenobleCHU Grenoble

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Les antidépresseurs Les antidépresseurs dans la dépressiondans la dépression

Classification ADMécanismes d’action des ADHypothèses physiopathologiques de la dépressionIndications des ADCritères de choix des ADRéponse au traitement ADIndications de traitement AD au long coursRésistance au traitement ADStratégies de potentialisation des AD

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Classification des ADClassification des AD

ChimiqueADTCIMAO – hydrazinique (iproniazide), non-hydrazinique

IMAO-A (rév.) – toloxatone (Humoryl), moclobémide (Moclamine)

Non-IMAO, non-TC (2ème génération)Maprotiline (Ludiomil) –profil tt, E2 ~ ADTCViloxazine (Vivalan)Miansérine (Athymil)Venlafaxine, milnacipranISRS

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Classification des ADClassification des AD

Biochimique1) Na – 5HT => ADTC ([-] recapture) – IMAO ([-] catabolisme)2) ADTC – puissance inhibition recapture 5HT, Na

Amines tertiaires – imipramine, clomi, amitriptyline –5HT / NaAmines secondaires – désipramine, nortriptyline – Na / 5HT

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Classification des ADClassification des AD

Biochimique3) Briley & Moret, 1991

Classification en fonction de leur activité Na et 5HT (inhibition recapture)

4) Fieve, 1979f (mécanisme d’action sur les

systèmes MA)[-] recapture présyn[-] catabolisme[+] synthèse[+] recapture présyn[+] R/Na pré, post-syn

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Classification biochimique actuelle Classification biochimique actuelle des ADdes AD

AD spécifiques AD non spécifiques

Classification ISRS en fonction de leur puissance et sélectivité

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Classification des ADClassification des AD

En fonction de l’affinité pour les récepteurs

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Classification thérapeutique des ADClassification thérapeutique des AD

Kielholz, 1973 – 3 propriétés des AD : AD, anxiolytique, désinhibitirice

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Classification thérapeutique actuelle Classification thérapeutique actuelle des ADdes AD

1) AD psychotoniques (désinhibiteurs, stimulants)IMAO, AD dopaminergiques => asthénie, RPM

2) AD sédatifs (anxiolytiques)Amitriptyline, miansérine

3) AD intermédiairesImipramine, clomi, ISRS, IRSNa

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Mécanisme d’action Mécanisme d’action des ADdes AD

Systèmes neurotransmetteursDopamineSérotonineNoradrénalineAcétylcholine

Neuroplasticitémais avec des différences entre produits, car un effetsérotoninergique réduit la PLT

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Transmission synaptiqueTransmission synaptique

PA / bouton synaptique =>

canaux voltage-dépendants Ca

=> influx Ca

=> fusion des vésicules (NT) avec la membrane présynaptique = exocytose

Restauration de nouvelles vésicules de stockage de NT

Activation des R / NT postsynaptiques

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Dépression et monoaminesDépression et monoamines

Théorie sérotoninergique

- 5HT et perturbations de comportement chez déprimé (sommeil, appétit, anxiété, sexualité, impulsivité)

- ↓ 5 HIAA dans LCR

- Déplétion TRP

- Anomalies des R 5HT 1A et 2 chez suicidés (cortex F, hippocampe)

- Action des AD

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Dépression et monoaminesDépression et monoamines

Théorie noradrénergique- Interaction étroite avec système 5HT ; action AD sur apathie, attention- ↓ métabolites NA / LCR, urine- Réserpine – effet dépressogène- ↑ Rβ / cortex F des suicidés

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État normal - pas de dépression

Dépression : déficit en NT

Augmentation des NT => retour à l ’état normal

Augmentation des NT => retour à l ’état normal

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Interactions 5HT Interactions 5HT -- NANA

Action excitatrice et inhibitrice de la NA sur la libération de 5HT

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Hypothèse des récepteurs Hypothèse des récepteurs monoaminergiques monoaminergiques dans la dépression dans la dépression

État normal Diminution des NT

Hypersensibilisation des R

par manque de NT

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Hypothèse de lHypothèse de l ’action des AD ’action des AD via les R des neurotransmetteursvia les R des neurotransmetteurs

Début tt ADÉvolution temporelle des 3 effets des AD

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Hypothèse de lHypothèse de l ’action des AD ’action des AD via les R des neurotransmetteursvia les R des neurotransmetteurs

Hypersensibilisation des R => dépression Augmentation de NT => désensibilisation des R

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Hypothèse de lHypothèse de l ’action des AD ’action des AD via les R des neurotransmetteursvia les R des neurotransmetteurs

Augmentation du NT => désensibilisation des R

AD bloque pompe de recapture =>↑ [NT] synapse

IMAO : pas détruire le NT =>↑ [NT] synapse

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Hypothèse Hypothèse monoaminergique monoaminergique de lde l ’action ’action des AD sur ldes AD sur l ’expression génique’expression génique

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Cinétique de la relation Cinétique de la relation 5HT 5HT -- récepteursrécepteurs

dans la dépressiondans la dépression

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Dépression: 5HT ↓, R hypersensibilisés,

signal neuronal ↓ pour libérer 5HT

Augmentation initiale de 5HT qu ’au niveau des régions

somatodendritiques

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Stress Stress -- dépressiondépression

Dépression

??fragilisation

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Vulnérabilité dépressiveVulnérabilité dépressive

«« ToxicitéToxicité » de la dépression» de la dépression

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Arguments épidémiologiquesArguments épidémiologiques

Prévalence de la dépression: 10 à 15 % vie entière en population générale

Épisode dépressif unique est rare58% de récidives parmi les patients asymptomatiques depuis 5 ans

50 à 75 % de récurrence

20 % de chronicisation

Arguments cliniquesArguments cliniques

Trouble de l’humeur - maladie de l’adaptation ?

Événements stressants => modifications personnalité↓ coping↑ vulnérabilité thymique

Stress => modifications physiologiques (hippocampe) => perturbation fonctions cognitives nécessaires à l’adaptation => précipitation de l’épisode thymique

Arguments indirects↓ performances cognitives (mnésiques) chez les patients EDM récurrents versus EDM unique

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Arguments Arguments paracliniquesparacliniques

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Modifications structurales et fonctionnelles cérébrales dans la dépression

Hippocampe

↓ Volume

↓ taille neurone

Cortex Préfrontal↓ Volume ↓ taille neurone & densité ↓ densité gliale

Changements du flux cerebral sanguin et du metabolisme glucose

Amygdale↓ ↑ Volume ↓ densité glialeChangements du flux

cerebral sanguin et du metabolisme glucose

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Arguments Arguments neuropathologiquesneuropathologiques

niveau intracellulaire ↓ « cascades trophiques » dans la dépression (hippocampe, préfrontal) – études post-mortem

niveau cellulaire réduction du neuropile, perte neuronaleréduction de la connectivité intra-hippocampique

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Physiopathologie Physiopathologie des troubles de l’humeurdes troubles de l’humeur

Des monoamines….(données connues)Dysrégulation des systèmes NA, DA, 5HT, Ach et axe HPADéplétion monoaminergique, hypersensibilité des R amines

Aux neurotrophines (données récentes)Anomalies des « cascades » intracellulaires (Adenylyl-cyclase et PKC)Réduction du volume de certaines régions cérébrales et atrophie / perte cellulaire

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Traitement antidépresseurTraitement antidépresseuretet

neuroplasticiténeuroplasticité

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AD rétablissent AD rétablissent le fonctionnement cérébralle fonctionnement cérébral

cortex frontal

cortex cingulaire antérieur

striatum

hippocampe

Neurocircuits - régulation affective

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Les traitements antidépresseurs ontLes traitements antidépresseurs ont--ils des effets ils des effets sur lasur la neurogénèseneurogénèse et la plasticité?et la plasticité?

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Neurogenèse Morphologie/Plasticité

Stress

Antidépresseurs (IRSs)

Stress + IRSs ? ?/

tianeptine ∅ ∅

Stress + tianeptine

RelationRelation entreentre stress,stress, antidépresseursantidépresseursetet plasticité neuronaleplasticité neuronale

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NeuroplasticitéNeuroplasticité –– révolution ? révolution ?

Arguments pour le rôle de la neuroplasticité et la résilience ç dans la pathophysiologie des troubles de l’humeur

Anomalies neurochimiques associées à des modifications structurales dans certains neurocircuits critiques /fonctionnement affectif normal

Imputabilité de la résistance aux traitements

Traitement – objectifs effet trophique (connectivité synaptique)effet neurochimique (optimisation du fonctionnement des

neurocircuits via le signal biochimique)stimulation des processus adaptatifs cognitifs (psychothérapie)

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Critères de choix d’un ADCritères de choix d’un AD

Classification chimique et biochimiqueSituation cliniqueComorbidité somatiqueInteractions médicamenteusesRisque d’IMVAtcd de réponse / ADVoie d’adm°Opinion du patient

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Qualité de la réponse aux ADQualité de la réponse aux AD

• Critères de guérison – période asymptomatique 2 mois (RDC), 4 mois (Beck), 6 mois (HAMD)

• Symptômes résiduels - ! rupture psychosociale

•Critères biologiques ? – test à la dexaméthasone

Stades de la dépression récidivante et de son traitementAnsseau, 1995

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Rechute, récidive, récurrenceRechute, récidive, récurrence

Rechute – réapparition du trouble après une phase de rémission (pendant ou peu après la convalescence) = 2mois > rémission épisode indexRécidive – réapparition du trouble après le rétablissement complet de la santéRécurrence (fr++) – retour du processus pathologique du au réveil du pouvoir pathogène / agent

- idée d’un processus latent (≠ récidive)

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AD au long coursAD au long cours

Risque de rechute(Geddes, Lancet, 2003)

↓ si maintien AD

Risque de récurrence(Geddes, Lancet, 2003)

↓ si maintien AD

Guérison – après rémission Pas affirmer lors d’une

dépression récurrente

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AD au long coursAD au long cours

Justification AD au long cours

Risque récidive ↓Risque vital / récidive

Phases de traitementTt épisodeTt « consolidation »Tt fragilité émotionnelle et cognitive dans un sens plus adaptatif

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AD au long coursAD au long courspopulation population –– cible ?cible ?

• Critères de Frank et Kupfer • 3 EDM / 5 ans• 5 EDM / vie entière• 3 EDM /vie entière + s. résiduels, stresseurs, RS, atcd fam tr. humeur

• Autres auteurs• 2 EDM / vie entière si EDM > 120 j (mauvaise réponse / tt)• Sévérité EDM actuel – HAMD > 24• Âge début maladie : précoce• Atcd fam unipolaires récidivants• Récidive / rechute rapidement après l’arrêt du tt AD• Trouble personnalité, faible estime de soi• Âge > 65 ans• Isolement, deuils, faible niveau socio-éducatif

• N° épisodes, leur durée, durée intervalles libres, s. résiduels

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Dépendance et syndrome de sevrageDépendance et syndrome de sevrage

RaresAD psychostimulants (IMAO, amineptine)Sujets à risque – atcd TCA, toxicophilie, alcoolisme

Sd sevrage ADTC - 12 – 48 h après arrêt; pdt 2 semainesTroubles somatiques généraux (céphalées, asthénie, vomissements, anorexie, douleurs abdo)Anxiété, agitationTroubles du sommeilTroubles moteurs : akathisie, dyskinésieFluctuations émotionnelles (allure maniaque, irritabilité)

20-50% des cas d’arrêt brutal

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Dépendance et syndrome de sevrageDépendance et syndrome de sevrage

Sd sevrage IMAO - 24h après arrêt tt; pdt 1-3 semainesConfusion, agitation, déréalisationTr attentionMalaises, céphalées, nausées, sialorrhée, sueursTremblements, myocloniescauchemars

Sd sevrage ISRS – 24 – 72h après arrêt; 2 semainesVertiges, nausées, céphalées, léthargieAnxiété, paresthésies, tr équilibre, sueurs, insomnie, cauchemars

Sd sevrage IRSNaCéphalées, vertiges, nausées, diarrhée, sensation de choc

Phénomènes de rebond – réapparition symptômes, intensité >, transitoireRetentissement sur l’observance du tt, information du patient

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Efficacité générale des antidépresseursEfficacité générale des antidépresseurs

Résultats des meta-analysestaux de réponse à l’imipramine : 65%pas de différence entre les produits

Résultats d’ensembletaux de réponse (diminution de 50% du score des échelles)

55 à 70%taux de rémission (disparition complète des symptômes)

10 à 20% de moins que les taux précédents

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Facteurs de résistance au traitementFacteurs de résistance au traitement

Comorbiditécomorbidité somatique

antécédents de dysfonction thyroïdiennecomorbidité psychiatrique

troubles de l ’axe IIabus de toxiques

Caractéristiques de la dépressionprédominance fémininedépression de type unipolairecharge familiale de dépressionévénements de vie négatifs

Caractéristiques du traitementretard au traitement initialtraitement inadéquattraitements associés dépressogènes

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La résistance peut se définir comme La résistance peut se définir comme ll ’échec à un traitement’échec à un traitement

50% répondent complètement = guérison30% répondent incomplètement = rémission partielle (symptômes résiduels)Environ 20% des patients déprimés ne répondent pas au traitement

(Nierenberg, 1990 ; Thase, 1998)

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Stades de résistanceStades de résistance((Thase Thase et Rush : 1997)et Rush : 1997)

Stade I : échec d ’un ATD majeur

Stade II : I + échec d ’un 2ème ATD de classe différente

Stade III : II + échec d ’un ATD tricyclique

Stade IV : III + échec d ’un IMAO

Stade V : IV + échec d ’une ECT bilatérale

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En pratique : quelle attitude adoptezEn pratique : quelle attitude adoptez--vous ?vous ?

Échec d ’un 1er ATD

2ème ATD de même classe

2 ème ATD d ’une autre classe

Maintien de l ’ATD et potentialisation

Associations d ’ATD

ECT

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Traitement des dépressions Traitement des dépressions résistantesrésistantes

Stratégies de substitution pas de profil clinique prédisant une bonne réponseefficacité dans 1/3 - 1/2 des cas (même classe)

1/2 - 2/3 des cas (classe différente)

Stratégies de potentialisationassociations (ADTC + IRS ; ADTC + miansérine ; AD + NLP)stratégies d ’augmentation

lithiumhormones thyroïdiennespindolol

Autresanticonvulsivants ; neuroleptiques atypiques ; psychostimulantsstratégies non médicamenteuses