Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, 1 29

M I S E A U P O I N T

Antiplaquettaires et anesthésieSylvie Schlumberger (photo), Claude Dubois

INTRODUCTION

Les agents antiplaquettaires sont trèsutilisés dans la prévention de la réci-dive des accidents thrombotiques coro-nariens et vasculaires, en particuliercérébraux. Ils sont également prescritssystématiquement en cas d’angioplas-tie transluminale coronaire avec ousans endoprothèses, actives ou non

(1). Actuellement, les anesthésistes prennent en charge deplus en plus de patients traités par ces agents, avec un ris-que hémorragique majoré pour les raisons suivantes : cesproduits semblent plus efficaces que l’aspirine, ils sont leplus souvent utilisés en association et de façon plus prolon-gée après la pose d’une endoprothèse. L’urgence rend cettesituation encore plus complexe.Après un rappel bref concernant les principaux agents anti-plaquettaires utilisés, nous décrirons dans un premiertemps les indications actuelles des différents produits et deleurs associations dans les différentes indications cardiolo-giques, en abordant les nouvelles techniques (endopro-thèse à délivrance locale), puis dans un deuxième tempsl’évaluation de leur risque hémorragique.

PRINCIPAUX AGENTS ANTI-PLAQUETTAIRES

L’aspirine agit en inhibant de façon irréversible la synthèsede la prostaglandine H ou cyclo-oxygénase 1 située auniveau des plaquettes : il en résulte un blocage irréversiblede la formation de thromboxane A2, agent vasoconstricteurpuissant et responsable de l’agrégation plaquettaire.Les dérivés de la thiénopyridine (clopidogrel : Plavix® etticlopidine : Ticlid®) se lient au récepteur de l’adénosine(ADP) des plaquettes et bloquent irréversiblement l’activa-tion plaquettaire. L’aspirine et les thiénopyridines agissantde façon irréversible, les fonctions plaquettaires se norma-lisant en 7 à 10 jours, délai nécessaire pour obtenir lecomplet renouvellement des plaquettes. Ce renouvellementconcerne quotidiennement 1/10e de la masse plaquettaire,et la réalisation de l’acte chirurgical dépend donc du risquehémorragique vital ou fonctionnel et du nombre initial deplaquettes.

Les inhibiteurs de la glycoprotéine GP IIb/IIIa utilisésactuellement sont les suivants : abciximab (Reopro®), epti-fibatide (Integrelin®), tirofiban (Aggrastat®). Ils agissent à laphase finale de l’agrégation, en bloquant la fixation des pla-quettes activées au fibrinogène au niveau du récepteur GPIIb/IIIa. Leur durée d’action est courte : 12 à 24 heurespour le premier, 2 à 4 heures pour le second et 4 à 8 heuresavec le tirofiban. Le risque hémorragique ne se pose quepour les patients devant subir en urgence un geste de revas-cularisation myocardique chirurgical (figure 1).

TRAITEMENTS CARDIOLOGIQUES ET EFFICACITÉ DES DIFFÉRENTS PRODUITS ET DE LEUR ASSOCIATION

La France reste encore parmi les pays européens les moinstouchés par la mortalité cardiovasculaire, même si l’écartavec les autres pays tend à diminuer (2). En 1996, les mala-dies cardiovasculaires étaient à l’origine de 32 % des décèsen France. Il existe également d’importantes disparitésrégionales dans l’incidence de l’infarctus du myocarde :en 2000, les données publiées dans le cadre de l’enquêteMONICA retrouvent un taux d’incidence annuel de226 pour 100 000 à Toulouse et 290 pour 100 000 à Stras-bourg, chez les hommes de 35-64 ans (3, 4).L’angioplastie transluminale coronaire (ATC) a été intro-duite dans la pratique clinique il y a plus de vingt ans, pourle traitement de la maladie coronaire symptomatique mono-tronculaire (5). L’essor de cette technique en a fait une nou-velle sous-spécialité en cardiologie et l’ATC, avec ou sansendoprothèse, est maintenant considérée comme le traite-ment de choix des lésions athéromateuses sténosantes, enparticulier au cours des syndromes coronariens aigus (SCA)ou de l’angor invalidant (6, 7).Aux États-Unis, le nombre d’angioplasties par ballonnet aété multiplié par 4 entre 1987 et 1999. En Europe, ce nom-bre a régulièrement augmenté de 15-25 % par an entre 1992et 1996 (8).En France, environ 105 000 angioplasties sont réalisées par an.L’ATC la plus fréquemment réalisée, parfois aux premiers sta-des de la maladie coronaire, est l’angioplastie par ballonnet,associée le plus souvent à la pose d’une endoprothèse (9).Le succès primaire de cette intervention est de plus de90 %, mais les résultats à long terme sont plus décevants et

Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, 130

les patients restent à haut risque d’accidents cardiovasculai-

res.

Ruygrok et coll. ont analysé sur 10 ans la survenue d’acci-

dents cardiovasculaires au sein d’une cohorte de 856

patients ayant subi une angioplastie coronaire. La survie glo-

bale à 5 et 10 ans était respectivement de 90 % et 78 %. En

revanche, seuls 3 patients sur 5 à 5 ans, et 1 patient sur 3 à

10 ans restaient indemnes d’événements cardiaques majeurs

(10). Plus récemment, l’étude de van Dombourg (11) a rap-

porté le suivi à 16 ans de cette même cohorte et montré

que seuls 22 % des patients restent indemnes d’événements

cardiaques majeurs : 39 % sont décédés et 36 % ont pré-

senté un infarctus du myocarde. En revanche, la survie est

bonne pour les patients jeunes (< 60 ans), non diabétiques,

avec une atteinte monotronculaire et une bonne fonction

ventriculaire gauche. Ces données concordent avec celles

des registres de la Mayo Clinic où la mortalité est de 8 et

19 % respectivement à 5 et 10 ans (12). La morbimorta-

lité à long terme est significativement plus élevée chez les

patients diabétiques.

La stratégie actuelle consiste à traiter, souvent en urgence,

la lésion causale par un geste invasif, mais aussi à prendre

rapidement en charge l’ensemble des facteurs de risque et

en particulier les anomalies métaboliques (13). En effet

l’ATC, même si elle est parfois considérée comme un traite-

ment « radical » des lésions, ne s’adresse qu’à un segment

de l’artère alors que la maladie coronaire athéromateuse est

un processus artériel diffus. Ces dernières années, on a

accumulé de plus en plus de preuves d’un bénéfice en pré-

vention secondaire des traitements par l’aspirine, les bêta-

bloquants, les IEC et les statines.

Une méta-analyse des essais randomisés (14) a montré quel’aspirine, donnée le jour de l’infarctus et les semaines sui-vantes à la posologie de 160 mg/j, diminuait la mortalité(21 %, p < 0,0001), réduisait de 44 % le taux d’infarctusmyocardique non mortel (p < 0,0001) et de 36 % celui desaccidents non aigus non mortels (p < 0,01). L’association àd’autres agents anti-plaquettaires, en particulier la clopido-grel, a démontré son intérêt en particulier après l’angioplas-tie, le bénéfice de l’association persistant à 9 mois (15).

Néanmoins, une étude récente qui a comparé sur700 patients, les associations clopidogrel-aspirine versusticlopidine–aspirine a montré à 24 semaines une surmorta-lité significative (p = 0,003) dans le premier groupe. L’étudea également retrouvé, si on associe mortalité cardiovascu-laire et infarctus du myocarde, une différence encore plussignificative en faveur de la ticlopidine (p = 0,005) (16).

D’autres antiagrégants (inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa) utilisés au cours de la phase aiguë se sont égalementavérés efficaces à court terme (17).

Après angioplastie primaire, le bénéfice des statines a égale-ment été établi : l’étude LIPS (18), récente, conduite sur envi-ron 4 ans, a montré une diminution des accidents cardiaquesmajeurs de 22 % sous fluvastatine. Cette réduction atteignait34 % si l’on exclue les re-sténoses à 6 mois, sur lesquelles lesstatines n’agissent pas (19, 20). La population de cette étudeavait à l’inclusion un LDL cholestérol considéré comme nor-mal, à 1,30 g/l. Le bénéfice est d’autant plus important queles patients étaient à haut risque, par atteinte pluritronculaire(– 37 % d’accidents cardiovasculaires majeurs) et diabétiques(– 47 %). Dans l’étude LIPS, le délai moyen séparant le gestede revascularisation et l’initiation du traitement à l’étude aété très court (2,7 jours, extrêmes : 0-22 jours). Au-delà de

Figure 1. Sites d’action des différents agents antiplaquettaires.

Paroiartérielle

Adhésion Activation Agrégation

Athérome

Fibrinogène

Thiénopyridines

Plaquette

Liaison récepteur ADP

ADP

Inhibiteurs GP IIB/IIIa

Liaison plaquettesfibrinog ène

-Aspirine

TX A2

-

Lumièreartérielle

Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, 1 31leurs effets hypolipémiants, les statines exercent égalementune série d’effets favorables sur l’adhésion plaquettaire, lathrombose, la fonction endothéliale, l’inflammation et la sta-bilité de la plaque (21). Or, l’agression vasculaire qui fait suiteau geste de revascularisation entraîne une activation plaquet-taire et une inflammation au sein de la paroi du vaisseau etde la microcirculation plus distale. L’administration précocede statines pourrait donc s’avérer très intéressante sur cesphénomènes très initiaux. Deux études récentes de cohorte(22, 23) ont confirmé le bénéfice d’un traitement par stati-nes, que ce soit en cours lors du geste ou initié immédiate-ment après celui-ci. L’effet anti-inflammatoire des statinesjoue probablement un rôle (24). L’excès de risque despatients présentant un taux élevé de C réactive protéine(CRP) au moment du geste est atténué par un traitement parstatines qui ramène le risque à celui des patients sans statineset avec CRP normale (< 0,6 mg/dl).D’autres études ont également confirméle bénéfice des statines après ATC(25, 26).Les preuves s’accumulent donc quantau bénéfice d’une prise en chargeprécoce et agressive des facteurs derisque après SCA et/ou après ATC.Cependant, il persiste encore undécalage important entre ces don-nées de la littérature et le niveau de prescription observéen pratique, à moyen et long terme.En pratique, concernant le traitement antithrombotique, uneassociation aspirine-thiopyridine est obligatoire durant unminimum d’un mois. On dispose de plus en plus de preu-ves en faveur du bénéfice de l’association sur une duréed’au moins 9 mois au lieu d’un mois, et ce traitementpourrait être encore plus prolongé en cas d’endopro-thèse à délivrance locale car leur endothélialisation estplus longue voir imparfaite au delà de 1 an. Au delà de lapériode de risque de thrombose, on recommande unemonothérapie.

RISQUES PÉRIOPÉRATOIRES LIÉS AUX NOUVEAUX TRAITEMENTS ANTIAGRÉGANT OU À LEUR ARRÊT

L’efficacité des nouveaux agents antiplaquettaires, en parti-culier en association, étant démontrée, la probabilité pourl’anesthésiste de se trouver confronté à ces patients est plusélevée et le problème est plus complexe qu’en présence depatients uniquement traités par aspirine, pour les raisonsexposées en introduction : meilleure efficacité, association,traitement prolongé.Cependant, la problématique reste la même : quel est le ris-que thrombotique cardiovasculaire à l’arrêt de ces nou-

veaux traitements ? Quel est le risque hémorragique si onne les arrête pas ?La littérature à propos de l’aspirine était déjà très pauvre etne concernait en grande partie que la chirurgie cardiaque ;celle se rapportant aux nouveaux traitements antiagrégantl’est encore plus.

Quel est le risque thrombotique à l’arrêt des agents antiplaquettaires ?Dans certaines situations chirurgicales où le risque hémor-ragique vital ou fonctionnel est élevé, il peut être licited’arrêter ou de substituer ces traitements. Dans ce cas, lerisque de thrombose est très vraisemblable mais la preuven’en est pas faite dans la littérature.L’étude de Collet et coll., portant sur 475 patients, a analyséle risque d’infarctus aigu après arrêt de l’aspirine chez des

patients coronariens stables. Cet arrêtest responsable de 5 % des hospitalisa-tions pour syndrome coronarien aigu.Cette étude présente un biais de recru-tement mais renforce l’hypothèse dece risque (27). Seules les données d’unregistre de tous les incidents corona-riens constatés pourraient améliorer leniveau de preuves. Il n’existe pas dedonnées concernant l’arrêt du clo-

pidogrel, de la ticlopidine ou de leur association avecl’aspirine.Le risque thrombotique à l’arrêt du traitement antigagrégantpourrait également être lié à un effet rebond qui apparaît aumoment du recouvrement des fonctions plaquettaires (entrele 3e et le 10e jour). Cet effet serait secondaire à l’augmenta-tion de la production de thrombine et de l’activité de lacyclo-oxygénase 1 responsable de la synthèse de throm-boxane. La résistance à la thrombolyse est également majo-rée (28).Le délai de la chirurgie par rapport à la mise en place d’uneendoprothèse est un facteur qui joue un rôle essentiel,même si le traitement anti-plaquettaire est poursuivi. Laseule étude concernant les risques thrombotiques aprèspose d’endoprothèse est celle de Kaluza et coll. (29) : ellerapporte des résultats dramatiques concernant l’évolutionde 40 patients subissant une chirurgie non cardiaque etopérés moins d’un mois après la pose d’une endoprothèse,sous association aspirine-ticlopidine : 8 patients sont décé-dés, 11 ont présenté un saignement majeur et 7 un infarctusdu myocarde. Les décès et les infarctus du myocarde sonttous survenus chez les patients opérés moins de 14 joursaprès la pose de l’endoprothèse. Ce problème prend encoreplus d’importance avec les nouvelles endoprothèses à libé-ration prolongée de sirolimus dont l’endothélisation sembleplus longue et pour lesquelles les risques de thrombose

Après angioplastie coronaire, une association aspirine-

thiopyridine est obligatoire durant un minimum

d’un mois.

Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, 132peuvent être tardifs. L’étude CURE est en faveur d’un trai-tement de 9 mois en association (30).

Existe-t-il des traitements substitutifs ?Le flurbiprofène (Cébutid®), à la dose de 50 mg deux foispar jour, est largement utilisé car il est responsable, commel’aspirine, d’une inhibition de la synthèse du thromboxane(mais elle est réversible). C’est le seul AINS à avoir une auto-risation de mise sur le marché (AMM) en France pour soneffet sur les plaquettes. Son indication comme relais del’aspirine ou des thiénopyridines n’est pas validée. Uneseule étude incluant 230 patients a porté sur la préventionsecondaire des accidents cardiaques par le flurbiprofènecontre placebo après infarctus du myocarde (31).Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ont fait leurpreuve de leur efficacité dans l’angor instable mais en asso-ciation avec l’aspirine (32). Néanmoins certaines équipesde cardiologie préconisent le rempla-cement du traitement antiplaquettairepar une HBPM à doses curative, éven-tuellement associée au flurbiprofène.

Le clopidogrel ou la ticlopidine, en association ou non avec l’aspirine, font-ils courir un risque hémorragique supérieur au traitement par aspirine seule ?La majoration du risque hémorragique des thiénopyridinesest mentionnée dans la conférence d’experts de la SFAR (1).Les résultats de plusieurs études sont en faveur de cettehypothèse. Le temps de saignement est le plus souventallongé, tant dans les études animales (lapin) (33) que chezl’homme, comme le montre l’étude réalisée chez 7 volon-taires sains de l’adjonction de faibles doses de clopidogrel(75 mg, 2 fois par jour) à 150 mg d’aspirine. Il apparaît éga-lement une chute de l’ADP modifiant à la fois l’activation etl’agrégation plaquettaires. Les effets sont dépendants de ladose de clopidogrel (34).L’analyse des nombreux essais cliniques portant sur l’effi-cacité et le risque de l’association aspirine-thiénopyridi-nes montre que le risque hémorragique et transfusionnelest le plus souvent majoré. Dans l’étude CREDO (35),2 116 patients ont été randomisés en 2 groupes (clopido-grel et aspirine) versus placebo + aspirine. Le suivi à un ana montré que le risque de saignement majeur, y compris lesaignement lors d’actes chirurgicaux en majorité cardiaque(2/3 des saignement), était plus élevé dans le groupe traité(augmentation toutefois non significative). L’étude CURE(30) a analysé ce risque chez 12 562 patients randomisés endeux groupes : le 1er groupe recevait l’association clopido-grel + aspirine et le 2e groupe uniquement de l’aspirine. Lerisque de saignement important était majoré dans le groupe

clopidogrel. Il s’agissait essentiellement d’hémorragiesdigestives et de saignement au point de ponction arté-rielle. Le nombre de patients transfusés était égalementsignificativement supérieur dans le premier groupe :6 pour 1 000 patients traités par clopidogrel ont été trans-fusés. Les patients ayant bénéficié d’une chirurgie cardia-que n’ont pas présenté de majoration du saignement ni destransfusions mais, pour la majorité d’entre eux, le traite-ment a été arrêté en moyenne 5 jours avant la chirurgie.L’étude CLASSICS (36) comparant l’efficacité et la toléranceà court terme de l’association clopidogrel + aspirine à celleticlopidine + aspirine a montré que le saignement étaitmajoré dans le groupe ticlopidine. En fait, ce risque hémor-ragique n’est pas constant et en tout cas moindre que celuide l’association aspirine-HBPM. L’étude CAPRIE (37), rando-misée, portant sur 19 185 patients traités soit par aspirineou clopidogrel, a montré une légère supériorité de l’effi-

cacité du clopidogrel, sans majora-tion du risque de saignement maishors chirurgie. On peut comparer cerésultat à celui de l’étude de BHATT(38) réalisée chez 1 480 patients ran-domisés selon le même protocole etayant subi une revascularisation chi-rurgicale.

L’analyse des études de la littérature concerne essentielle-ment la chirurgie cardiaque et montre le plus souvent unemajoration du saignement, même si elle est modérée, ainsique du nombre de produits sanguins transfusés. Une étudeportant sur 22 patients subissant un pontage coronariendont 59 étaient traités par clopidogrel et 165 ne recevaientpas de traitement a montré que, dans le premier groupe, levolume de saignement et la quantité de produits sanguinslabiles transfusés était plus importants, ainsi que le délaid’extubation et la durée de l’hospitalisation. (39). Deuxautres études ont rapporté les mêmes résultats pour le clopi-dogrel et l’association aspirine-clopidogrel chez des patientssubissant une chirurgie coronarienne (40, 41). Enfin, l’asso-ciation ticlopidine + aspirine semble encore une fois com-porter un plus gros risque hémorragique que l’aspirine seule(42), mais moindre que l’association HBPM + aspirine (43).On peut minimiser le risque hémorragique et transfusionnelen chirurgie cardiaque grâce aux techniques chirurgicalesrécentes comme les pontages à cœur battant et surtout lapossibilité déjà ancienne d’utiliser des antifibrinolytiquesqui ont fait leur preuve sur la diminution du saignementchez les patients traités par aspirine : il s’agit essentielle-ment de l’aprotinine et de l’acide tranexamique (44). Desétudes récentes portant sur de faibles doses d’aprotinineadministrée en postopératoire ont montré une diminutiondu saignement et des transfusions chez les patients traitéspar aspirine (45).

L’adjonction de thienopyridine à l’aspirine augmente

le risque hémorragique.

Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, 1 33Le risque hémorragique des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa sepose essentiellement en chirurgie cardiaque puisqu’elle estréalisée en urgence en cas d’échec d’angioplastie corona-rienne et que la demi-vie de ces produits est courte. Il sem-ble que ce risque soit augmenté et soit proportionnel audélai d’arrêt de ces traitements (risque diminué si l’arrêt estsupérieur à 12 heures) (46, 47).

CONCLUSION

Les nouveaux agents antiplaquettaires et leurs associationsavec l’aspirine semblent augmenter modérément le risquehémorragique et transfusionnel par rapport à l’utilisation del’aspirine seule. Les études portant sur l’association ticlopi-dine-aspirine montrent une majoration du risque hémorra-gique. Mais les risques associés à cette molécule en limitentson indication.

L’attitude à adopter vis-à-vis de ces médicaments est lamême que celle vis-à-vis de l’aspirine, que ce soit enurgence ou non (48) :

– en cas de risque hémorragique, il faut substituer cesagents avec les critiques déjà citées, retarder ou modifier legeste chirurgical, essayer de mieux analyser la fonction pla-quettaire (49), transfuser des plaquettes, prescrire des anti-fibrinolytiques en chirurgie cardiaque ;

– en cas de risque thrombotique, il convient de réduire ledélai d’arrêt de ces agents jusqu’à 3 jours si le taux de pla-quettes initial est correct, utiliser d’autres moyens de pro-tection ischémique, en particulier en maintenant unhématocrite à un niveau correct, et en associant d’autrestraitements tels que les bêtabloquants, les statines, et trans-fuser des plaquettes…

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Tirés à part : Sylvie SCHLUMBERGER,Service d’Anesthésie, Hôpital Foch,

Suresnes.