ANXIOLYTIQUES ET ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUESHYPNOTIQUES

Dr. Hanène GHOZZILaboratoire de Pharmacologie

Faculté de Médecine de Sfax

INTRODUCTION• Le recours aux médicaments pour l’anxiété

ou pour favoriser le sommeil est assez répandu.

• BZD: principale classe utilisée.

• leur efficacité et sécurité lors d’un traitement prolongé est surestimé

• Problèmes: de toxicité, d’abus, de tolérance et de dépendance, avec toutes les BZD.

LES BENZODIAZEPINESmécanisme d’action• Fixation GABA:

– GABA: Acide aminé inhibiteur majeur SNC– Augmentation conductance Cl- – Hyperpolarisation cellule post-synaptique– Diminution potentiels d’action

• Fixation BDZs (site allostérique):– Augmente la fréquence d’ouverture canal Cl- en

présence du GABA – Augmente Affinité et puissancedu GABA– Mais pas son efficacité maximale

GABAA

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques

• 5 Effets BDZs:– Anxiolytique– Hypnotique (sédation)– Anti-convulsivant– Amnésie (antérograde)– Myorelaxant

LES BENZODIAZEPINESHypnotiques Anxiolytiques Anticonvulsivants Myorelaxants

Triazolam (HALCION*) (3h)

Chlordiazepoxide (LIBRIUM*)

Clonazepam(RIVOTRIL*)

Nitrazepam (MOGADON*)

Clorazépate de K+ (TRANXENE*) (> 24h)

Tetrazepam(MYOLASTAN)

Flunitrazepam (ROHYPNOL)

Clobazam URBANYL*

Loprazolam(HAVLANE*)(8h)

Bromazépam LEXOMIL

Prazépam (> 24h) LYSANXIA*

Oxazépam (SERESTA*)

Lorazepam TEMESTA*

Diazepam (VALIUM*) Diazepam Diazepam

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques

Effet Sédatif  ou hypnotique • Loprazolam Havlane* : ½ vie intermédiaire (8h).• résorption assez rapide => permet une induction

rapide du sommeil.• BZD:

– raccourcissent le temps de latence du sommeil.– diminuent stades III et IV du sommeil – augmentent la durée totale du sommeil (augmentent le

stade II). – et respectent relativement le sommeil paradoxal (SP)

• Diminution de l’effet hypnotique au cours du temps => phénomène de tolérance.

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques

Effet Anxiolytique • tranquillisants les plus actifs (thymoleptiques) • effet est immédiat. • présent en dehors de tout effet sédatif.

Effet Anticonvulsivant • Cet effet est présent aux posologies moyennes

et fortes par voie (IM), (IV) ou rectale. • Le diazépam est fréquemment utilisé dans la

crise convulsive.

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiquesEffet Myorelaxant • BZD: réduisent l’activité poly-synaptique.• Cet effet n’est présent qu’à forte posologie à

laquelle l’effet sédatif apparaît et contribue à majorer l’effet myorelaxant

• 10 mg IV de Diazépam®.• Tetrazépam: Myolastam®.

Effet amnésiant • Utile en anesthésiologie

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques

• Les caractéristiques PK sont très variées et expliquent

les différences d’activité et d’utilisation en clinique.

• La résorption orale est excellente et rapide (bonne

liposolubilité). Le pic plasmatique est de 1à 3 h.

• Par voie rectale : la résorption est rapide mais irrégulière

• Par voie IM : la résorption est irrégulière et plus lente

• Par voie IV : voie d’urgence (anésthésiologie, état de

mal épileptique)

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques• La biodisponibilité  est de 80 à 95 %. Le métabolisme :

• Certaines BZD : promédicaments:

– Clorazepate (Tranxène ®) et prazepam (Lysanxia®):

– complètement métabolisées avant d’atteindre la circulation

générale.

• Certaines BZD : métabolites actifs de ½ beaucoup plus

longue.

– Diazépam (Valium) et Clorazepate (Tranxène®):

métabolisés en N-desmethyldiazepam de ½ vie = 70h.

• Certaines BZD: n’ont pas de métabolites 

– Lorazepam (Témesta ®) et l’oxazepam (Séresta®)

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques• La diffusion: traversent (BHE), le placenta et le lait

maternel. • ½ vie ultracourte (1h30-3h) :

– Triazolam (Halcion*)• ½ vie courte (6 à 8h):

– Loprazolam (Havlane*)• ½ vie intermédiaire 10 – 24h :

– Lorazepam(Temesta*) – Bromazepam (Lexomil*)• ½ vie longue : > 24h :

– Prazepam (Lysanxia*) – Clorazepate ( Tranxène )– (Valuim*). (½ vie a peu de signification)

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques

• On utilise comme hypnotique une BZD de ½ vie courte

pour éviter le problème d’accumulation et l’effet résiduel

• et comme anxiolytique une BZD à  ½ vie longue car

dans ce dernier cas le médicament doit être actif durant

le nycthémère.

• L’élimination est essentiellement rénale sous forme de

métabolites inactifs.

LES BENZODIAZEPINES Effets indésirables• Peu toxiques. doses provoquant des intoxications sont

très supérieures aux doses thérapeutiques.

• Aux doses thérapeutiques elles peuvent entraîner: – Somnolence

– Amnésie antérograde

– Troubles du comportement ; excitation

– Hypotonie musculaire

– Phénomène de dépendance : après traitement prolongé qui

rend le sevrage difficile.

• Le syndrome de sevrage se manifeste par les signes suivants :

– anxiété, insomnie, céphalée, nausées, vomissements...

LES BENZODIAZEPINES Effets indésirables

• Pour éviter syndrome de sevrage

– ne pas prescrire une BZD plus de 3 à 4 mois sans

pratiquer de fenêtre thérapeutique.

– pratiquer une diminution progressive de la posologie

sur plusieurs jours.

• Autres :

– éruption cutanée

– dépression respiratoire (injection IV rapide)

– échappement thérapeutique (Tolérance)

LES BENZODIAZEPINES Intoxication 

• Lors d’un surdosage:

– les BZD entraînent une dépression

respiratoire.

• Leur antagoniste : ANEXATE*(flumazénil)

LES BENZODIAZEPINES Contre indications et Précaution d’emploi  

• Les BZD sont contre indiquées

– Myasthénie

– Insuffisance respiratoire

– Allergie aux BZD

• Des précautions sont nécessaire 

– Femme allaitante

– Conducteurs de véhicules et Utilisateurs de

machine

– Insuffisance hépatique ou rénale

AUTRES HYPNOTIQUESNouveaux hypnotiques  Zopiclone : IMOVANE* (1987)

– chimiquement différente des BZD

– Mais se fixe sur le même récepteur des BZD.

– Engendre un sommeil para-physiologique avec moins de sédation résiduelle.

– EI : sensation ébrieuse (perte de l’équilibre), amnésie, syndrome de sevrage

– Demi vie plasmatique est de 5 à 6 h

Zolipidem : STILNOX*– entraîne un sommeil paraphysiologique.

AUTRES HYPNOTIQUESDivers hypnotiques 

Barbituriques :– Délaissés: problème d’interactions

médicamenteuses

Antihistaminiques de 1ere génération :

– THERALENE*(alimémazine)

PHENERGAN*(prométhazine)

ATARAX*(hydroxyzine)

– Ils sont utilisés surtout chez l’enfant.

AUTRES HYPNOTIQUESDivers hypnotiques 

Neuroleptiques sédatifs (NLP) : – NOZINON* (lévomépromazine)

LARGACTIL*(chlorpromazine) à faible dose

Antidépresseurs sédatifs : – ATHYMIL* (miansérine)– LUDIOMIL*(maprotiline)

L’hypnotique idéal serait une substance qui• Augmente la quantité de sommeil et améliore sa qualité

(sommeil paraphysiologique).

• Améliore le bien être et les performances diurnes.

• Possède une durée d’action correspondant aux besoins

en sommeil.

• Entraîne le moins d’EI possibles.

• N’entraîne ni pharmacodépendance ni syndrome de

sevrage.

• Durée traitement: doit être limitée (7 – 40j)

AUTRES ANXIOLYTIQUES

Carbamates : Méprobamate : EQUANIL*Alpidem : ANANXYL*

– se fixe sur récepteur GABA. retiré du marché (toxicité hépatique).

Buspirone : BUSPAR* – agit sur R 5 HT1 A et entraîne une diminution du tonus

sérotoninergique. – n’est pas anti-convulsivant, ni myorelaxant. – engendre une sédation moins importante sans

phénomène de dépendance. – Le délai d’action est tardif supérieur à une semaine. – EI: tachycardie, palpitation, agitation, troubles gastro-

intestinaux et des paresthésies.

CONCLUSION

• Les BZD sont parmi les anxiolytiques les

plus utilisés du fait d’une meilleure efficacité

et d’une bonne tolérance.

• Néanmoins, il faut limiter la durée de leur

prescription afin d’éviter le risque de

tolérance et de dépendance.