APERÇU TECHNOLOGIQUE numéro 8 mars 2002

L’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn : évaluation clinique et économique

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Citer le présent document comme suit : Marshall JK, Blackhouse G, Goeree R, Brazier N, Irvine EJ, O’Brien BJ. L’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn : évaluation clinique et économique. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2002. Aperçu technologique no 8. La reproduction du présent document à des fins non commerciales est autorisée sous réserve que l’OCCETS soit dûment mentionné. Dépôt légal 2002 Bibliothèque nationale du Canada ISSN 1203-9365 (version imprimée) ISSN 1481-451X (version électronique) Numéro de la convention de poste-publications : 40026386

Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé

L’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn :

évaluation clinique et économique

mars 2002 Le présent aperçu est fondé sur le rapport technologique commandé par l’OCCETS : Marshall JK, Blackhouse G, Goeree R, Brazier N, Irvine EJ, Faulkner L, Dipchand C, O’Brien BJ. L’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn : étude méthodique et analyse coût-utilité. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2002. Rapport technologique no 24. L’OCCETS assume l’entière responsabilité de la forme et du contenu définitifs du présent document.

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Points saillants Aspects connus • À propos de la maladie de Crohn :

− La maladie de Crohn (MC) est caractérisée par l’inflammation chronique du tube digestif; son évolution est marquée de poussées à répétition. La maladie peut être compliquée d’une sténose intestinale et de fistules et abcès abdominaux.

− Certains patients souffrent de la MC rebelle au traitement classique, voient ainsi leur qualité de vie diminuer et ont énormément recours aux ressources en santé.

− Il est nécessaire d’offrir à cette population de nouvelles options thérapeutiques qui réduisent l’inflammation, atténuent les symptômes et empêchent l’hospitalisation.

• À propos d’infliximab (RemicadeMC) : − L’infliximab est un anticorps monoclonal indiqué dans le traitement de la MC. − Des essais cliniques ont évalué l’infliximab dans le traitement de la MC compliquée de

fistules et de la MC active, rebelle au traitement courant. − Il importe de soupeser les avantages et désavantages de l’infliximab, soit, d’une part, le

coût et la toxicité potentielle du médicament et, d’autre part, son efficacité pratique en matière d’amélioration de l’état de santé des patients et de réduction de l’utilisation des ressources sanitaires.

Objectifs de l’évaluation 1. Examiner les données disponibles sur l’efficacité théorique, l’efficacité pratique et les effets

indésirables de l’infliximab dans le traitement de la MC. 2. Étudier les données disponibles évaluant l’impact économique de l’infliximab dans le

traitement de la MC. 3. Exécuter une analyse coût-utilité primaire de l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la

MC active, rebelle au traitement classique. Nouveaux renseignements mis en évidence par la présente évaluation • Selon toute évidence, l’infliximab est efficace sur le plan clinique dans le traitement de la

MC compliquée de fistules et de la MC active rebelle au traitement habituel. Les constatations indiquent également que l’infliximab dans cette indication est actuellement hors de la limite usuelle de la rentabilité.

• En raison du caractère restreint des données disponibles, l’analyse s’appuie sur des hypothèses élémentaires quant à l’histoire naturelle, à l’utilisation des ressources et au régime posologique. L’horizon analytique est bref, et les coûts et avantages indirects ne sont pas évalués.

• Il se peut que l’impact économique de l’infliximab change au fil des modifications apportées au mode d’administration, à la posologie et au coût du médicament. Les décideurs devraient considérer l’infliximab comme une option thérapeutique utile à certains patients, souffrant de la MC rebelle, pour qui les solutions de rechange sont pour ainsi dire inexistantes.

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Résumé Le sujet La maladie de Crohn (MC) est une affection chronique, d’étiologie incertaine, caractérisée par l’inflammation du tube digestif. La morbidité et les manifestations cliniques de la MC sont diverses, compte tenu de la distribution et de la gravité de la maladie. Son évolution est marquée de périodes de rechute et de rémission, et la maladie peut être compliquée d’une sténose intestinale et de fistules et abcès abdominaux. Malgré la disponibilité d’options thérapeutiques efficaces, certains malades, en nombre limité, réfractaires au traitement classique, jouissent d’une piètre qualité de vie et consomment énormément de ressources sanitaires. Il est nécessaire de mettre au point de nouveaux traitements qui réduiront l’inflammation, atténueront les symptômes et empêcheront l’hospitalisation. L’infliximab (RemicadeMC) est un anticorps chimérique humain/murin monoclonal dirigé contre le facteur de nécrose tumorale (TNF-α), une cytokine pro-inflammatoire; il représente la première thérapeutique biologique à obtenir l’approbation réglementaire dans le traitement de la MC. Des essais cliniques ont évalué l’infliximab dans le traitement de la MC compliquée de fistules et de la MC active, rebelle au traitement habituel. Il importe de déterminer si, dans cette population particulière, l’efficacité pratique du médicament dans l’amélioration de l’état de santé et dans la réduction de l’utilisation des ressources sanitaires l’emporte sur les désavantages que sont le coût et la toxicité potentielle. Objectifs (1) Examiner les données disponibles sur l’efficacité théorique, l’efficacité pratique et les

effets indésirables de l’infliximab dans le traitement de la MC. (2) Exécuter une analyse coût-utilité primaire de l’emploi de l’infliximab dans le traitement de

la MC active, rebelle au traitement classique. Examen clinique Du fait que seuls quelques essais cliniques évaluent l’infliximab dans le traitement de la MC, il était inutile de regrouper de façon quantitative les données pertinentes. Nous avons plutôt effectué une synthèse qualitative des données cliniques disponibles. Un essai clinique comparatif (placebo) achevé et un autre en cours portent sur le traitement de la MC fistuleuse. Les résultats révèlent que la perfusion d’infliximab, à raison de 5 mg ou de 10 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6 est d’efficacité supérieure à celle de la perfusion de placebo dans la fermeture partielle (62 % contre 26 %; p=0,002) ou complète (46 % contre 13 %; p=0,001) des fistules après une période de 18 semaines. On ne constate pas d’écart notable de réponse entre les doses, quoique la dose de 5 mg/kg amène un taux de fermeture numériquement plus élevé. S’agissant du traitement de la MC active, rebelle à l’intervention médicale classique, seul le compte rendu intégral d’un essai clinique sur le traitement aigu et de sa phase de suivi du traitement d’entretien a été publié. Selon les résultats, une seule perfusion intraveineuse d’infliximab est plus efficace que le placebo à provoquer une réponse clinique (65 % contre 16 %; p<0,001) ou une rémission clinique (33 % contre 4 %; p=0,005) après quatre semaines. Le gain sur les plans de la réponse (41% contre 12 %; p=0,008) et de la rémission (24 % contre 8 %; p=0,31) s’estompe dans les 12 semaines du début de l’essai. De nouveau, on n’observe pas

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d’écart de réponse entre les doses, mais un effet numériquement plus élevé à la dose de 5 mg/kg qu’aux doses de 10 mg et de 20 mg/kg. Parmi les personnes ayant répondu à une perfusion d’infliximab à l’aveugle ou à une autre perfusion (10 mg/kg), de façon connue, la perfusion répétée à raison de 10 mg/kg aux huit semaines produit un taux remarquablement plus élevé de rémission clinique (44 % contre 20 %; p=0,013) et un taux numériquement plus élevé de réponse clinique (62 % contre 37 %; p=0,16) à la semaine 44. Les résultats préliminaires d’un vaste essai clinique évaluant des stratégies d’entretien chez des personnes ayant manifesté une réponse clinique deux semaines après la perfusion d’infliximab indiquent également que la perfusion itérative d’infliximab (5 mg/kg ou 10 mg/kg) aux huit semaines s’avère supérieure, du point de vue numérique, au placebo dans l’induction d’une réponse clinique (55 % contre 27 %) ou d’une rémission (42 % contre 21 %) à la semaine 30 (on ne mentionne pas de mesure de la portée des résultats). Les résultats complets seront connus au terme de l’essai. On n’a pas identifié de sous-groupes définis sous l’angle clinique pour qui l’infliximab procure, de façon uniforme, des avantages particuliers. Dans les essais cliniques comparatifs (placebo) sur la MC l’infliximab est bien toléré, la perfusion entraînant des réactions légères et transitoires chez 3 % à 7 % des patients. On note des infections respiratoires aiguës à un taux accru. Étant donné la détection de quelques cas de tuberculose réactivée pendant la phase de surveillance post-commercialisation, on préconise le dépistage de cette maladie chez les candidats au traitement par l’infliximab. On remarque également que les malades traités par l’infliximab présentent de nouveaux marqueurs auto-immuns et anticoprs antichimériques humains, sans que l’on connaisse leur portée clinique. Les risques à longue échéance de l’infliximab, notamment les tumeurs malignes et la maladie sérique, sont inconnus à l’heure actuelle. Examen économique Six analyses économiques antérieures et deux études par observation de l’utilisation des ressources par suite de l’emploi de l’infliximab ont été relevées. La seule analyse publiée conclut que, dans le traitement de la MC fistuleuse, le ratio coût-utilité incrémental (RCUI) de l’infliximab par opposition au traitement habituel est élevé (355 450 $US / QALY). Une analyse coût-utilité, présentée sous forme de résumé, d’une dose simple d’infliximab dans le traitement de la MC rebelle indique que le RCUI varie de 14 200 $US / QALY à 40 000 $US / QALY. Quatre évaluations exécutées par l’industrie mettent en évidence des résultats favorables selon lesquels l’infliximab est rentable dans les deux indications. Analyse économique Nous avons entrepris une analyse coût-utilité de l’infliximab dans le traitement de la MC active, rebelle au traitement classique, mais n’avons pas évalué l’emploi du médicament dans le traitement de la MC fistuleuse. C’est dans le cadre d’un modèle markovien que trois stratégies thérapeutiques faisant intervenir l’infliximab sont comparées au traitement habituel, selon des données quant à la transition provenant d’une étude publiée sur l’évolution naturelle de la MC et de données estimatives sur l’effet thérapeutique tirées d’essais cliniques. Dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial au Canada, aucune stratégie n’est dominante selon l’analyse du scénario de référence. Le traitement habituel se traduit par le moins grand nombre de QALY au plus bas coût sur une période d’un an. Nous estimons qu’une seule perfusion d’infliximab est associée à 0,01524 QALY supplémentaire à un coût médical direct incrémental de 2 762 $CAN (RCUI de 181 201 $CAN par QALY). La réinstitution du traitement chez des

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répondants initiaux accroît les résultats (RCUI de 480 111 $CAN / QALY), alors que l’instauration d’un traitement d’entretien chez des répondants produit les résultats les plus élevés (RCUI de 696 078 $CAN par QALY). Les analyses de sensibilité simples mettent en relief que les résultats varient en fonction de la réduction du coût de l’infliximab et de l’augmentation du taux d’admission médicale pour cause de maladie rebelle au traitement. Une analyse de sensibilité probabiliste révèle que le traitement habituel constitue la stratégie la plus vraisemblablement rentable dans l’optique de QALY de valeur inférieure à 180 000 $CAN. Discussion La présente analyse économique est rigoureuse du point de vue méthodologique et pertinente au regard des milieux de pratique canadiens; elle fait appel à une analyse de sensibilité probabiliste avancée pour étudier l’incidence de l’incertitude liée à la valeur des paramètres. Dans le scénario de référence, l’impact économique de l’infliximab ne peut être désigné par ce qui est généralement considéré comme un bon rapport qualité-prix. Toutefois, il convient de souligner plusieurs limites. D’abord, il a fallu s’en remettre à l’opinion d’experts pour établir des hypothèses explicites quant à l’évolution naturelle de la maladie, à l’utilisation des ressources et au régime posologique. En deuxième lieu, l’analyse s’inscrit dans un horizon bref, en toute conformité avec le caractère restreint des données disponibles sur l’efficacité, et elle ne porte pas sur les coûts, les résultats cliniques et les effets indésirables à long terme des diverses stratégies. En outre, les coûts et avantages indirects ne sont pas évalués. Puis, l’impact économique de l’infliximab pourrait changer si l’on modifie le mode d’administration, la dose ou le coût du médicament. Enfin, il serait judicieux que les décideurs considèrent l’infliximab comme une option thérapeutique envisageable chez certains patients, souffrant de la MC rebelle, pour qui les solutions de rechange sont pratiquement inexistantes. Conclusions Selon toute évidence, l’infliximab est efficace sur le plan clinique dans le traitement de la MC compliquée de fistules et de la MC active, rebelle au traitement classique. Le profil d’innocuité à brève échéance du médicament est acceptable, mais il est nécessaire de déterminer les conséquences à long terme de son emploi. Une analyse coût-utilité de l’infliximab dans le traitement de la MC active, rebelle au traitement, indique que le coût incrémental par année supplémentaire de vie pondérée par la qualité dépasse les points de repère généralement admis en matière de rentabilité (coût par QALY).

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1. Introduction La maladie de Crohn (MC) est une affection chronique récidivante caractérisée par l’inflammation segmentaire et transmurale du tube digestif. Bien que la présentation clinique soit disparate, les personnes souffrant de la MC peuvent être regroupées selon le siège, la gravité et le comportement de la maladie (inflammatoire, fibrosténosée, fistuleuse)1. On peut classer sommairement les stratégies de prise en charge en deux catégories, soit le traitement aigu de la maladie active et le traitement d’entretien visant à maintenir la réponse et à prévenir la rechute en phase de rémission. Aucune des options thérapeutiques disponibles n’est uniformément efficace et nombre d’entre elles, comme la corticothérapie systémique, peuvent causer des effets indésirables graves. La moitié des personnes aux prises avec la MC doivent avoir recours à la chirurgie au moins une fois dans leur vie pour motif de maladie rebelle ou compliquée, mais la récurrence postopératoire est fréquente2. L’amélioration des connaissances sur la réponse immunitaire complexe de l’intestin a rendu possible la mise au point d’options thérapeutiques immunomodulatrices, conçues précisément pour le traitement de la MC et d’autres troubles inflammatoires chroniques. L’infliximab (RemicadeMC, Centocor, Malvern PA) est cependant le seul de ces produits à obtenir la pleine autorisation réglementaire de mise sur le marché en Europe et en Amérique du Nord. L’infliximab, un anticorps chimérique IgG1 monoclonal dirigé contre le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), est indiqué dans le traitement de (1) la MC modérée à grave pour réduire les signes et symptômes chez les malades qui n’ont pas répondu de façon appropriée au traitement classique et (2) la MC compliquée de fistules en vue de diminuer le nombre de fistules entérocutanées avec exsudat. Même si des essais cliniques ont évalué le rôle de perfusions répétées d’infliximab dans le maintien de la rémission de la MC, cette indication n’est pas approuvée au Canada. L’American College of Gastroenterology et l’Association canadienne de gastroentérologie appuient l’utilisation d’infliximab dans leurs récentes lignes directrices3,4. À souligner, toutefois, que le coût de l’infliximab et d’autres agents biologiques est assez élevé. Le présent examen vise à soupeser les avantages cliniques du médicament au regard de sa toxicité potentielle et de son impact économique dans le traitement de la MC. Pour ce faire, nous étudions et résumons les données probantes cliniques et économiques disponibles à l’appui de l’utilisation d’infliximab dans la MC inflammatoire et fistuleuse, puis nous procédons à une analyse économique primaire de l’emploi du médicament dans le traitement de la MC inflammatoire rebelle. 2. Objectifs • Examiner les données probantes publiées ou inédites sur l’efficacité théorique, l’efficacité

pratique et les effets indésirables de l’infliximab dans le traitement de la MC. • Étudier les analyses économiques publiées ou inédites portant sur l’infliximab dans le

traitement de la MC. • Évaluer le rapport coût-utilité de l’infliximab dans la prise en charge de la MC rebelle au

traitement habituel dans un milieu de pratique type au Canada.

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3. Examen clinique Recherche documentaire Nous avons effectué une recherche méthodique dans des bases de données électroniques de référence et des sources de résumés des principales conférences scientifiques. Nous avons communiqué avec les auteurs de résumés pour repérer des manuscrits inédits et avec les sociétés pharmaceutiques qui produisent ou distribuent l’infliximab pour obtenir des données inédites. Nous avons également consulté le site Web d’organismes gouvernementaux pertinents et communiqué directement avec certains d’entre eux pour obtenir plus de renseignements. Nous avons examiné le titre ou le résumé de toutes les mentions pour recenser les données pertinentes. L’examen de l’efficacité clinique tient compte de toutes les mentions conformes aux critères suivants : (1) essai à répartition aléatoire; (2) essai comparatif (placebo); (3) les participants sont des adultes; (4) l’infliximab constitue l’intervention dans au moins un groupe de l’étude; (5) l’essai porte sur le traitement de la MC rebelle ou compliquée de fistules; (6) la mention d’événements cibles cliniques; (7) le compte rendu est en anglais. Les séries de cas, sans répartition aléatoire, ont été prises en considération si elles évaluaient les résultats cliniques du traitement par l’infliximab chez au moins 100 patients consécutifs atteints de la MC et si leur compte rendu était en anglais. Les rapports inédits suffisamment détaillés ont également été examinés. L’examen des effets indésirables porte non seulement sur les essais cliniques admissibles, mais également sur les séries de cas et les études de cohortes, et sur les données provenant d’organismes fédéraux et de l’industrie. Nous avons tenu compte des biais de présentation des données inhérents aux rapports de cas sans contrôle par le placebo. La recherche documentaire a permis de relever six comptes rendus d’essai clinique randomisé et comparatif (placebo) sur l’efficacité du médicament. Parmi ceux-ci, quatre sont des rapports originaux 5-8, alors que les deux autres décrivent des événements cibles secondaires de l’un des essais cliniques9-10. Les principales caractéristiques de conception des quatre essais cliniques originaux sont présentées de façon succincte au tableau 1. Tableau 1 : Sommaire des caractéristiques des essais cliniques sur l’efficacité

Pr esent et collab.6 Tar gan et collab.8 Rutgeer ts et collab.7 ACCENT15

Type de maladie MC compliquée de fis tules (traitement aigu)

MC rebelle au traitement usuel (traitement aigu)

MC rebelle au traitement usuel (traitement d’entretien)

MC rebelle au traitement usuel (traitement aigu et d’entretien)

Centre (n) Amérique du Nord, Europe (12) Amérique du Nord, Europe (18) Amérique du Nord, Europe (17) Amérique du Nord, Europe, Israël (55)

Intervention (n) Inflix imab 5 mg/kg iv (31); Inflix imab 10 mg/kg iv (32) aux semaines 0,2,6

Inflix imab 5 mg/kg iv (27); Inflix imab 10 mg/kg iv (28); Inflix imab 20 mg/kg iv (28) à la semaine 0 (option d’une perfusion répétée de10 mg/kg iv de façon connue)

Inflix imab 10 mg/kg iv aux semaines 12, 20, 28, 36 (37)

Inflix imab 5 mg/kg iv aux sem. 0, 2, 6, 14, 22, 30 (113); Inflix imab 5 mg/kg iv aux sem. 0, 2, 6 puis 10 mg/kg iv aux sem. 14, 22, 30 (112)

Comparateur (n) Placebo apparié en iv (31) Placebo apparié en iv (25) Placebo apparié en iv (36) Inflix imab 5 mg/kg iv à la semaine 0, puis placebo apparié iv (110)

Résultat princ ipal F ermeture partielle (50 % de réduction des fis tules avec exsudat lors de deux consultations d’affilée)

Réponse c linique à la semaine 4 (diminution du CDAI >70)

Réponse c linique maintenue à la semaine 44 (diminution du CDAI >70)

Délai de disparition de la réponse clinique à partir de la semaine 2 (diminution du CDAI>70)

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Autres résultats • F ermeture complète (absence de fis tules avec exsudat à deux consultations d’affilée)

• Délai de réponse • Durée de la réponse • Changement du CDAI • Changement du PDAI

• Rémission (CDAI <150) • Durée de la réponse • Changement du CDAI • Scores IBDQ • Niveaux de protéine C réactive • Marqueurs auto-immuns • Effets indésirables

• Rémission (CDAI <150) • Abandons pour cause d’échec

du traitement • Changement du CDAI • Scores IBDQ • Niveaux de protéine C réactive

• Réponse c linique (diminution du CDAI >70)

• Rémission clinique (CDAI <150)

• Util isation de corticostéroïdes • Scores IBDQ

Évaluation des résultats

Semaines 0, 2, 6, 10, 14, 18, 26, 34

Semaines 0, 4, 8, 12 Semaines 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44

Semaines 0, 2, 6, 10, 14, 22, 30, 38, 46, 54, 62, 70, 78, 102

En raison de l’hétérogénéité inter-essais, nous n’avons pas jugé bon de regrouper les données quantitatives des essais cliniques à répartition aléatoire et comparatifs (placebo) dans une méta-analyse; cette hétérogénéité tient à la disparité des caractéristiques des populations à l’étude (maladie fistuleuse ou maladie rebelle au traitement), de l’état de la maladie (maladie active ou maintien de la rémission), des régimes posologiques et des moments d’évaluation des résultats (voir le tableau 1). C’est pourquoi nous présentons un examen qualitatif et un sommaire des études disponibles sur l’efficacité clinique. Parmi les 51 sources de données cliniques ayant trait à des études non randomisées, 13 décrivent des cohortes comptant au moins 100 personnes11,12-23. Nous avons tout de même passé en revue les 38 autres mentions afin de repérer le compte rendu d’effets indésirables rares ou inhabituels. En outre, Schering Canada a transmis les rapports sommaires des données sur l’efficacité et l’innocuité de l’infliximab provenant de tous les essais cliniques sur le médicament24. Maladie de Crohn compliquée de fistules Seule une étude comparative (placebo) porte sur le traitement de la MC fistuleuse6. Cet essai clinique multicentrique, à répartition aléatoire et contrôlé par placebo, compte 94 participants adultes atteints de la MC et présentant des fistules entérocutanées ou périanales avec exsudat depuis au moins trois mois. La prise de 5-aminosalicylate (5ASA), de corticostéroïdes, de méthotrexate ou d’azathioprine et de 6-mercaptopurine (6MP) est autorisée pourvu que la dose soit déjà stabilisée. Les participants sont répartis de façon aléatoire dans trois groupes d’intervention par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6 : l’infliximab à la dose de 5 mg/kg (n=31), l’infliximab à raison de 10 mg/kg (n=31) ou le placebo (n=32) et sont suivis pendant 18 semaines. Six personnes interrompent le traitement à la suite de la deuxième perfusion pour cause d’inefficacité (trois d’entre elles sont sous placebo), de retrait du consentement (dont une personne traitée par l’infliximab) ou de motifs administratifs non précisés (dont une personne sous placebo).

Selon l’analyse en intention de traitement, l’infliximab est d’efficacité supérieure à celle du placebo en matière de conformité au principal critère d’efficacité de l’étude, à savoir une réduction de 50 % du nombre de fistules avec exsudat sous une légère pression à deux consultations d’affilée (62 % contre 26 %; p=0,002). Le médicament se révèle également supérieur au placebo en ce qui concerne le critère secondaire de la fermeture complète de toutes les fistules (46 % contre 13 %; p=0,001). On ne constate pas d’écart de réponse entre les deux doses d’infliximab. Dans les deux groupes d’intervention active, les scores du Perianal Disease Activity Index (PDAI) diffèrent de façon marquée de ceux du groupe du placebo à la semaine 2, mais seuls les scores du groupe de l’infliximab à la dose de 5 mg/kg s’écartent de ceux du groupe du placebo à la semaine 18.

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Un vaste essai clinique multicentrique (ACCENT II) en cours évaluant le traitement de longue durée par des doses répétées d’infliximab confirmera sans doute ces résultats. D’ici là, notons que les résultats de quatre grandes séries de cas démontrent l’efficacité de l’infliximab dans le traitement de la MC fistuleuse. Ricart et collab. observent une amélioration chez 17 des 26 patients (65 %) et la fermeture de toutes les fistules chez 9 d’entre eux (35 %)19. De leur côté, Cohen et ses collègues rapportent une amélioration chez 53 % des 48 personnes à l’étude et la fermeture complète chez 26 % d’entre elles après sept semaines14. Quant à lui, Farrell mentionne que 70 % et 55 % des 33 patients souffrant de la MC compliquée de fistules bénéficient d’une réduction minimale de 50 % des fistules aux semaines 2 et 18 respectivement, et d’une fermeture respective de 64 % et de 48 % des fistules16. Une mise à jour de cette série de cas indique que 84 % des 72 patients jouissent de bienfaits cliniques20. De Vos et collab. constatent que les scores de l’Indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI) et du questionnaire sur la maladie inflammatoire chronique de l’intestin (IBDQ) de 62 patients atteints de la MC fistuleuse s’améliorent de façon notable, mais ils n’indiquent pas le taux de fermeture des fistules15. Quoique le nombre d’essais cliniques évaluant la perfusion intraveineuse d’infliximab dans le traitement de la MC compliquée de fistules soit minime, la documentation disponible mentionne l’efficacité du médicament. On n’a pas établi d’effets particuliers à des sous-groupes définis. Comme on ne constate pas d’écart de réponse entre les doses, la dose de 5 mg/kg est celle qui est appliquée en clinique. Il reste, cependant, à préciser la logique de la série de trois perfusions. La pertinence clinique du principal critère d’efficacité de l’étude (une réduction de 50 % du nombre de fistules avec exsudat à la pression de l’examinateur lors de deux consultations d’affilée) est également indéterminée. Maladie de Crohn rebelle au traitement Targan et collab. rendent compte d’un essai clinique multicentrique, à répartition aléatoire et contrôlé par placebo sur l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement8. Pour être admissibles, les participants devaient souffrir de la MC modérée à grave et obtenir des scores CDAI de 220 à 400 en dépit de la prise de 5ASA (8 semaines), de corticostéroïdes systémiques (8 semaines) ou de 6MP/azathioprine (6 mois). Les participants sont répartis de façon aléatoire dans quatre groupes : le placebo (n=25) ou l’infliximab en perfusion intraveineuse unique de 5 mg/kg (n=27), de 10 mg/kg (n=28) ou de 20 mg/kg (n=28). Le principal critère d’efficacité de l’étude est l’obtention d’une réponse clinique à la semaine 4, définie comme étant une diminution d’au moins 70 points du score CDAI (analyse en intention de traitement). On a offert aux non-répondants à la semaine 4 une perfusion d’infliximab à raison de 10 mg/kg, de façon ouverte. Le suivi se prolonge jusqu’à 12 semaines après la dernière perfusion. L’infliximab, quelle que soit la dose, se révèle supérieur au placebo du point de vue du principal critère d’efficacité de l’étude, et l’on ne constate pas d’écart de réponse entre les doses (voir le tableau 2). Dans les groupes de l’infliximab combinés, les taux de réponse clinique et de rémission clinique à la semaine 4 sont plus élevés que ceux du groupe du placebo. À la semaine 12, le taux de réponse clinique attribuable à l’infliximab est remarquablement supérieur à celui imputable au placebo, mais le gain sur le plan de la rémission clinique n’a plus de portée statistique. Les mesures endoscopiques et histologiques, indiquées de façon distincte concernant 30 Européens, s’améliorent beaucoup par suite du traitement par l’infliximab, ce qui n’est pas le cas chez les personnes sous placebo9.

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Tableau 2 : Étude de courte durée sur l’infliximab dans la maladie de Crohn rebelle au traitement8

Groupe de l’étude Réponse à la semaine 4

Rémission à la semaine 4

Réponse à la semaine 12

Rémission à la semaine 12

Placebo 4/25 (16 %) 1/25 (4 %) 3/25 (12 %) 2/25 (8 %)

Inflix imab 5 mg/kg 22/27 (81 %) p. i. 13/27 (48 %) 8/27 (30 %)

Inflix imab 10 mg/kg 14/28 (50 %) p. i. 8/28 (29 %) 5/28 (18 %)

Inflix imab 20 mg/kg 18/28 (64 %) p. i. 13/28 (46 %) 7/28 (25 %)

Groupes de l’inflix imab combinés 54/83 (65 %)a 27/83 (33 %)b 34/83 (41 %)c 20/83 (24 %)d

p. i. = pas indiqué; ap<0,001; bp=0,005; cp=0,008; dp=0,31 par rapport au placebo. Dans l’étude de Targan, les participants ayant manifesté une réponse clinique à la semaine 8, quel que soit leur groupe d’intervention, ont été invités à se joindre à une phase de prolongation de l’étude, visant à évaluer l’infliximab en doses répétées dans le maintien de la réponse7. Les participants, au nombre de 73, ont été répartis de façon aléatoire dans deux groupes traités par quatre perfusions intraveineuses à intervalle de huit semaines à compter de la semaine 12 de la phase précédente : le groupe de l’infliximab à la dose de 10 mg/kg (n=37) ou le groupe du placebo apparié (n=36). Le traitement est interrompu chez 24 personnes pour divers motifs : inefficacité (12 personnes sous placebo et 4 personnes traitées par l’infliximab), des effets indésirables (6 personnes sous infliximab), retrait du consentement (une personne sous placebo) et infidélité au régime thérapeutique (une personne du groupe du placebo). La proportion de personnes exprimant toujours une réponse clinique à la semaine 44 est plus élevée, du point de vue numérique, dans le groupe de l’infliximab en traitement d’entretien que dans le groupe du placebo (62 % contre 37 %; p=0,16), mais l’écart n’a pas de portée statistique. L’écart entre les groupes sur ce plan n’a une portée statistique qu’à la semaine 36 (72 % contre 44 %; p=0,018). Le pourcentage de personnes en rémission clinique à la semaine 44 est beaucoup plus élevé dans le groupe de l’infliximab que dans l’autre groupe (44 % contre 20 %; p=0,013). Dans le groupe du placebo, le délai médian de disparition de la réponse est de 37 semaines, alors qu’il est de plus de 48 semaines dans le groupe de l’infliximab (c.-à-d., que la plupart des personnes manifestent toujours une réponse clinique à la semaine 48). Les résultats préliminaires d’un vaste essai clinique en cours, multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, évaluant le traitement aigu et d’entretien de la MC active, d’intensité modérée à grave, rebelle au traitement, ont été présentés sous forme de résumé5. L’essai clinique ACCENT 1 compte 573 participants dont le score CDAI médian de référence est 297 (gamme de 193 à 488); 62 % des participants sont soumis à une corticothérapie, alors que 29 % d’entre eux sont traités par d’autres immunomodulateurs. Tous les participants reçoivent une perfusion d’infliximab à raison de 5 mg/kg à la semaine 0. Les personnes ayant répondu à la semaine 2 (diminution de > 70 points du score CDAI jusqu’à un niveau < 75 % du niveau de référence) sont réparties au hasard dans trois groupes : (1) perfusion d’infliximab à la dose de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6, puis aux huit semaines; (2) perfusion d’infliximab à raison de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6, puis à la dose de 10 mg/kg aux huit semaines; (3) perfusion de placebo apparié. À la semaine 10, l’infliximab s’avère supérieur au placebo quant à l’obtention d’une réponse

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clinique (65 % contre 53 %; p<0,05). À la semaine 30, l’infliximab se révèle supérieur au placebo en ce qui concerne : (1) la proportion de personnes manifestant une réponse clinique (55 % contre 27 %; p<0,001), en rémission clinique (42 % contre 21 %; p<0,01); ou bénéficiant d’un effet d’épargne des stéroïdes (34 % contre 11 %; p<0,01); (2) la dose médiane de stéroïdes; (3) l’augmentation médiane du score IBDQ. On ne constate pas d’écart de réponse notable entre les divers régimes d’entretien. L’essai se poursuit jusqu’à la semaine 102. Effets indésirables Au tableau 3 figurent les effets indésirables éprouvés par plus de 10 % des participants des essais cliniques combinés sur l’infliximab dans le traitement de la MC24. Dans certains essais, l’écart de taux de survenue d’effets indésirables entre les groupes de l’infliximab et du placebo accuse une distorsion en raison de la longue durée du suivi des personnes traitées par l’infliximab. On rapporte des effets indésirables graves chez 13 % des personnes sous infliximab et chez 4 % des personnes sous placebo. Il n’y a pas eu de décès. La fréquence des effets indésirables dans ces essais est semblable en général à la fréquence mentionnée dans les essais cliniques sur l’infliximab dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde24. Tableau 3 : Effets indésirables signalés dans les essais cliniques sur l’infliximab dans le

traitement de la MC24

Placebo Infliximab Nombre total de personnes traitées 56 199 Nombre moyen de semaines de suivi 14,7 27,0 Au moins un effet indésirable 35 (62,5 %) 168 (84,4 %)

Infection des voies respiratoires supérieures 5 (8,9 %) 32 (16,1 %) Céphalée 12 (21,4 %) 45 (22,6 %) Nausée 2 (3,6 %) 33 (16,6 %) Douleur abdominale 2 (3,6 %) 24 (12,1 %) Fièvre 4 (7,1 %) 21 (10,6 %) Fatigue 3 (5,4 %) 21 (10,6 %)

Des réactions à la perfusion, à savoir des effets indésirables survenant pendant ou dans les deux heures suivant la perfusion, peuvent se produire par suite de l’administration d’infliximab. Present mentionne des étourdissements, des céphalées, de la fièvre d’intensité faible, de la douleur thoracique ou des bouffées vasomotrices chez 4 (6,3 %) des 63 personnes traitées en raison d’une MC fistuleuse6. Targan ne signale aucun effet indésirable au cours de la première perfusion dans le traitement de la MC rebelle au traitement, mais indique que la douleur thoracique transitoire, la dyspnée ou des nausées ont provoqué l’interruption de la deuxième perfusion chez 2 personnes sur 29 (6,9 %)8. Au cours de la phase de réinstitution du traitement, Rutgeerts et collab. notent l’apparition d’une dyspnée réversible pendant la perfusion chez 1 personne sur 37 (2,7 %)7. Dans tous les essais cliniques publiés sur l’infliximab dans le traitement de la MC ou de l’arthrite rhumatoïde, une réaction est rapportée dans 4,8 % des perfusions d’infliximab (contre 2,1 % des perfusions de placebo) et ces réactions occasionnent une interruption du traitement dans une proportion de 1,9 %24. La plupart de ces réactions sont légères ou modérées et s’estompent à l’arrêt de la perfusion. Trois réactions graves ont été

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signalées, toutes non mortelles; dans les deux heures, la situation est revenue à la normale24. Selon les résultats préliminaires de l’étude ACCENT1, 5,5 % des personnes traitées par l’infliximab présentent des réactions à la perfusion (1,0 % sont qualifiées de « graves »), par rapport à 3,2 % des personnes sous placebo5. Dans trois grandes séries de cas, les taux de réactions à la perfusion varient de 5,4 % à 9,0 %14,16,19. On ne mentionne aucun décès en rapport avec ces réactions. L’infliximab peut provoquer la formation d’anticorps antichimériques humains. Bien que leur portée clinique soit toujours imprécise, ces anticorps accroîtraient le risque de réactions aux perfusions subséquentes ou diminueraient l’efficacité pratique de celles-ci25,26. Dans les trois essais cliniques publiés, contrôlés par placebo, sur l’infliximab dans le traitement de la MC, ces anticorps ont été détectés chez 4 % à 15 % des participants6-8, mais la présence d’infliximab en quantité minime dans certains prélèvements sériques a pu causer de l’interférence lors de l’épreuve de laboratoire8. Ces anticorps se manifesteraient moins souvent chez les personnes soumises à une thérapie immunosuppressive concomitante26. Un petit essai clinique randomisé et comparatif (placebo) laisse entrevoir que la perfusion intraveineuse préalable d’hydrocortisone pourrait réduire la formation de ces anticorps26. Dans les essais cliniques sur l’infliximab dans le traitement de la MC, on signale également plusieurs cas de formation de nouveaux anticorps à l’ADN double brin et un cas d’arthrite lupique réagissant bien à la corticothérapie6-8, alors que le compte rendu d’une série de cas rapporte un titre faible de nouveaux anticorps antinucléaires par suite du traitement24. La portée clinique de la présence de ces marqueurs auto-immuns reste à préciser. Dans les essais cliniques sur l’infliximab dans le traitement de la MC, on note l’apparition de 18 néoplasies, dont cinq lymphomes, dans une période de traitement de trois ans24, et on a déjà signalé la survenue d’un lymphome à cellules NK pendant l’essai ACCENT1 toujours en cours27. Quoique cette incidence de lymphomes soit supérieure à l’incidence prévue dans la population témoin bien portante24, les données quant au risque de base de troubles lymphoprolifératifs dans la population atteinte de MC sont contradictoires28,29. En conséquence, on ne peut conclure à un lien de causalité entre l’infliximab et l’augmentation de cancers30. Au 3 janvier 2001, on avait signalé au fabricant du médicament 33 cas de tuberculose parmi les 115 000 personnes traitées par l’infliximab dans le monde entier31. Ces cas englobent 13 cas d’infection disséminée et trois décès. Même si la majorité de ces cas se sont produits ailleurs qu’en Amérique du Nord, tant le fabricant que les récentes lignes directrices canadiennes à ce sujet proposent le dépistage de la tuberculose latente ou active avant l’instauration du traitement par l’infliximab4,31. Dans le sous-groupe de participants européens de l’essai Targan, 2 personnes sur les 22 traitées par l’infliximab ont présenté une sténose au siège d’un ulcère antérieur. Des séries de cas mentionnent également la présence de nouvelles sténoses intestinales32,33, mais ces renseignements sont difficiles à interpréter à cause de l’absence de personnes témoins et de la présence potentielle de biais de présentation des données. Les lignes directrices canadiennes actuelles préconisent la prudence dans l’administration d’infliximab en présence de symptômes d’obstruction intestinale ou de rétrécissement intestinal documenté4.

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4. Examen économique La recherche documentaire méthodique a permis de repérer neuf études sur l’impact économique de l’infliximab dans le traitement de la MC. Seule une d’entre elles est publiée dans une revue spécialisée approuvée par des pairs34 et quatre autres ont été présentées à des réunions scientifiques internationales sous forme de résumé35-38. Les quatre derniers rapports sont des analyses inédites, préparées et transmises par l’industrie39. Six mentions rendent compte de modèles économiques34,38,39, deux représentent des études par observation de l’utilisation des ressources par les malades traités par l’infliximab36,37 et la dernière est une analyse descriptive des coûts relatifs à la perfusion dans l’optique du remboursement des frais35. Maladie de Crohn compliquée de fistules Un modèle markovien publié compare quatre stratégies thérapeutiques dans la MC compliquée de fistules périanales sous l’angle de leur ratio coût-utilité incrémental dans la perspective d’un tiers payeur aux États-Unis34. Les stratégies en question sont : (1) 6MP/métronidazole; (2) infliximab associé au 6MP/métronidazole en cas d’échec; (3) infliximab suivi d’une autre perfusion en cas d’échec; (4) 6MP/métronidazole accompagnés d’infliximab en cas d’échec. La chirurgie ne constitue pas une option éventuelle, et les non-répondants demeurent dans un état de « fistules persistantes », auquel est attribué un risque fixe de formation d’abcès. Le modèle simule 12 cycles d’un mois, où les coûts et les avantages sont actualisés à un taux annuel de 3 %. Les probabilités de transition sont calculées d’après un examen documentaire méthodique, et les coûts médicaux directs ($US de 1999) proviennent d’une base de données administratives existante, selon le ratio du coût à l’imputation. Un échantillon de commodité de 32 personnes souffrant de la MC a estimé l’indice d’utilité des divers états de santé en vertu de la technique du pari standard. Dans l’analyse du scénario de référence, les stratégies 1, 4, 2 et 3 se traduisent par un nombre croissant de QALY à un coût de plus en plus élevé. À souligner que tous les ratios coût-utilité incrémentaux (RCUI) sont supérieurs à 300 000 $US/ QALY. Une analyse de sensibilité met en évidence que la réduction de 85 % du coût du médicament fait chuter le RCUI à 54 050 $US/QALY dans la stratégie 3 par rapport à la stratégie 1. À l’opposé, une étude inédite de minimisation des coûts, préparée par l’industrie, portant sur l’infliximab dans le traitement de la MC fistuleuse et réunissant un groupe d’experts chargés de dresser le portrait type de l’utilisation des ressources par des malades hypothétiques aux prises avec la MC compliquée de fistules39, révèle que, dans la prise en compte des coûts directs des principales ressources dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial au Canada, l’infliximab amène des économies de 106 $CAN par an. Maladie de Crohn rebelle au traitement Dans une analyse présentée sous forme de résumé, on évalue le rapport coût-utilité de l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement dans la perspective d’un tiers payeur aux États-Unis38. Les auteurs intègrent les données sur l’efficacité établie durant une période de quatre semaines dans l’étude de Targan8 à un modèle de Markov40 existant sur l’évolution naturelle, construit d’après les facteurs de transition et les frais engagés pour les soins dans une cohorte de personnes souffrant de la MC dans le comté d’Olmsted. Les indices d’utilité des états de santé sont adaptés de l’étude de Gregor et collab.41, et les coûts et avantages sont actualisés à un taux annuel de 3 %. Lorsque les rémissions attribuables à l’infliximab correspondent aux rémissions d’origine chirurgicale, l’infliximab amène des économies. Lorsque

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les rémissions imputables au médicament équivalent aux « rémissions médicales » ou à la « maladie d’intensité légère », l’infliximab améliore les résultats cliniques comme en témoignent les RCUI respectifs de 14 200 $US/QALY et de 40 000 $US/QALY. Ainsi, les auteurs concluent que l’infliximab constitue une option rentable. Une étude inédite de minimisation des coûts sous l’égide de l’industrie a rassemblé un groupe d’experts, chargés de comparer l’utilisation des ressources entre des malades réfractaires au traitement habituel à qui l’on prescrit l’infliximab et des malades traités de la manière usuelle39. En tenant compte des coûts médicaux directs dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial au Canada, l’infliximab génère des économies nettes annuelles de 12 336 $CAN. Toutefois, l’analyse suppose que tous les malades non traités nécessitent une admission médicale de 30 jours et l’hospitalisation pour subir une intervention chirurgicale. Deux analyses australiennes, également effectuées par l’industrie, étudient l’impact de l’infliximab dans la perspective d’un ministère de la Santé en Australie39. L’une, fondée sur les données concernant l’efficacité de l’étude de Targan8, estime que le coût incrémental de la rémission clinique après 4 et 12 semaines de traitement est respectivement de 8 965 $A et de 17 929 $A. Mais, le seul coût incrémental pris en considération est celui de la perfusion d’infliximab. L’autre est une analyse coût-utilité qui s’appuie sur les données quant à l’efficacité de Targan8 et de Rutgeerts7 pour évaluer le rapport coût-utilité d’une seule perfusion d’infliximab sur une période de 48 semaines. Le modèle incorpore deux états de santé seulement, et les indices d’utilité qui s’y rapportent sont adaptés de l’essai de Gregor et collab.41 Les auteurs constatent que l’infliximab, au RCUI non actualisé de 45 418 $A/QALY, améliore les résultats cliniques. Lorsque l’horizon analytique s’étend sur 104 semaines et que l’analyse est basée sur diverses hypothèses quant à la durabilité du traitement, le RCUI actualisé varie de 21 932 $A/QALY à 31 770 $A/QALY. 5. Analyse économique primaire Méthode a) Contexte L’analyse économique vise à comparer les coûts et résultats escomptés de diverses stratégies de prise en charge de la MC rebelle au traitement médical courant. Un modèle de Markov, construit pour les besoins de l’analyse, représente les états de santé d’une cohorte hypothétique de personnes souffrant de la MC active, rebelle au traitement. C’est par l’application des principes de l’analyse coût-efficacité que les stratégies thérapeutiques sont comparées sous les angles de la prédominance faible ou forte et du rapport coût-efficacité incrémental. L’incertitude est mise à l’épreuve par des analyses de sensibilité simple et probabiliste. La perspective de l’analyse est celle d’un ministère de la Santé provincial au Canada et les coûts médicaux directs sont pris en considération. Tous les coûts sont exprimés en dollars canadiens de 2001. L’analyse s’inscrit dans un horizon de 52 semaines. Le premier cycle dure 12 semaines, et les quatre cycles subséquents couvrent chacun huit semaines. Le nombre d’années de vie pondérées par la qualité (QALY) constitue la principale mesure de l’effet et le principal résultat mesuré est le coût incrémental par QALY. Comme l’horizon se limite à un an, ni les coûts, ni les effets sont actualisés. Le modèle incorpore quatre stratégies thérapeutiques : Stratégie A (« traitement habituel ») : Absence de l’infliximab. Il n’existe pas de solution de rechange unique et établie à l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle. Les options potentielles comprennent la poursuite du traitement médical ambulatoire (p. ex., une nouvelle

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modalité d’immunosuppression ou une immunosuppression étendue), le traitement médical en milieu hospitalier (p. ex., la corticothérapie intraveineuse) et la chirurgie. Dans une cohorte de malades admissibles au traitement par l’infliximab, ces approches sont adoptées dans une mesure pondérée par certains facteurs (voir ci-après). Stratégie B (« une seule dose ») : Une perfusion intraveineuse d’infliximab à raison de 5 mg/kg à la semaine 0, sans traitement d’entretien par l’infliximab, ni réinstitution du traitement initial. Les malades qui ne répondent pas à l’infliximab ou qui connaissent une rechute subséquente sont soumis au traitement habituel conformément à la stratégie A.

Stratégie C (« réinstitution du traitement ») : Une perfusion intraveineuse d’infliximab à la dose de 5 mg/kg à la semaine 0 sans thérapie d’entretien. Par contre, les malades aux prises avec une rechute subséquente sont traités de nouveau par une seule perfusion d’infliximab à la même dose.

Stratégie D (« entretien ») : Une perfusion intraveineuse d’infliximab à la dose de 5 mg/kg à la semaine 0. Les patients qui répondent au traitement (diminution d’au moins 70 points du score CDAI) sont soumis au traitement d’entretien d’une perfusion d’infliximab à raison de 5 mg/kg aux huit semaines à compter de la semaine 12. Les malades qui ne répondent pas à la perfusion initiale ou connaissent une rechute pendant la thérapie d’entretien sont soumis au traitement usuel conformément à la stratégie A. b) Probabilités de transition Les probabilités de transition proviennent de deux sources : (1) les probabilités observées dans les essais cliniques de Targan8 et de Rutgeerts7; (2) les probabilités constatées dans l’étude de cohorte représentative de longue durée comptant 174 personnes souffrant de la MC dans le comté d’Olmsted40. Les auteurs ont accordé l’autorisation d’analyser de nouveau ces dernières données. L’ensemble de données a servi à la construction d’un modèle antérieur d’évolution naturelle de la MC40, dans le cadre duquel les malades sont regroupés selon huit états de santé distincts : Rémission : Pas de médicaments pour la MC (à l’exception

d’antidiarrhéiques). Maladie légère : Traitement par la sulfasalazine, le 5ASA oral, des antibiotiques

ou un médicament en administration rectale (dont les corticostéroïdes).

Réponse au médicament : Traitement par des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs qui se traduit par une amélioration.

Dépendance au médicament : Traitement par des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs depuis > 6 mois avec amélioration.

Réfractaire au médicament : Traitement par des corticostéroïdes depuis > 2 mois ou par des immunosuppresseurs depuis > 6 mois sans amélioration clinique, ou activité élevée de la maladie malgré le traitement par des corticostéroïdes depuis > 6 mois.

Chirurgie : Intervention chirurgicale en milieu hospitalier. Rémission postopératoire : Absence de traitement médicamenteux de la MC suivant une

chirurgie pour la MC. Décès

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Les mêmes états de santé et définitions sont intégrés au présent modèle markovien sur l’infliximab dans le traitement de la MC rebelle au traitement, sauf que le modèle suppose qu’il n’y a pas de décès dans l’année de l’horizon analytique. Au début, la cohorte du modèle est assignée à l’état réfractaire au médicament. Dans la stratégie A (traitement habituel), les probabilités de transition de l’état réfractaire au médicament à ceux de réponse au médicament et de rémission au cours du premier cycle du modèle sont étalonnées en fonction des taux de réponse clinique et de rémission constatés à la semaine 12 dans le groupe du placebo de l’essai de Targan (0,04 et 0,08)8. En ce qui concerne les stratégies B à D, les probabilités de transition aux états de réponse au médicament et de rémission au premier cycle sont établies d’après les taux de réponse et de rémission des groupes combinés de l’infliximab du même essai (0,17 et 0,24). Dans toutes les stratégies, les probabilités de transition aux autres états de santé sont estimées selon les données sur la transition de l’étude du comté d’Olmsted en effectuant une analyse de survie (méthode SAS 6.12 LIFEREG) pour calculer les taux de risque exponentiel et leur erreur-type. Ces probabilités ont, ensuite, été repondérées en proportions fixes, dont la somme équivaut à un. La transition à l’état de rémission postopératoire n’est possible qu’en provenance de l’état de chirurgie ou de rémission postopératoire. Dans les cycles subséquents de huit semaines, les personnes regroupées sous les états de rémission et de réponse au médicament peuvent soit demeurer dans le même état ou subir une rechute et revenir à l’état de réfractaire au médicament. Dans les stratégies ne comportant pas de thérapie d’entretien (stratégies A, B et C), les probabilités de transition ont été étalonnées d’après les taux observés de rechute clinique de la semaine 12 à la semaine 44 dans le groupe du placebo de l’essai de Rutgeerts, en supposant un taux de risque constant7. Le compte rendu publié ne renferme pas suffisamment de données pour calculer les probabilités conditionnelles distinctes relatives au fait de demeurer à l’état de rémission (rémission à rémission) ou de réponse clinique (réponse au médicament à réponse au médicament). Par conséquent, on estime que la probabilité conditionnelle de demeurer dans le même état de santé est de 0,7963. Selon cette méthode, il n’y a pas de transition entre l’état de rémission et celui de réponse au médicament. Dans la stratégie D, les personnes qui répondent à la dose initiale d’infliximab sont soumises au traitement d’entretien consistant en une perfusion du médicament aux huit semaines. Les personnes qui ne répondent pas à la dose initiale ou qui connaissent une rechute (retour à l’état réfractaire au médicament) pendant la thérapie d’entretien se voient offrir par la suite le traitement usuel. L’effet thérapeutique de la perfusion répétée d’infliximab est représenté par une variable multiplicatrice, qui accroît la probabilité de demeurer dans les états de rémission ou de réponse au médicament (stratégies A, B et C) au niveau des taux de réponse conditionnels constatés de la semaine 12 à la semaine 44 dans les groupes de l’infliximab de l’essai sur la phase d’entretien de Rutgeerts7. Ainsi, la probabilité de demeurer dans les états de rémission ou de réponse au médicament est de 0,9370 selon l’estimation. La stratégie C ressemble à la stratégie B, sauf que les personnes qui subissent une rechute (retour à l’état réfractaire au médicament) par suite d’une réponse initiale reçoivent une autre perfusion d’infliximab. On suppose que les probabilités de transition consécutive correspondent à celles qui s’appliquent à la perfusion initiale (c.-à-d., la stratégie B), mais redressées de façon proportionnelle à un cycle de huit semaines.

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Dans tous les cycles de huit semaines, les probabilités de transition qui ne sont pas calculées d’après les données des essais cliniques ont été estimées à partir des données de l’étude du comté d’Olmsted, comme il est indiqué plus haut. Pour faire en sorte que la somme de toutes les probabilités de transition issues d’un même état de santé soit égale à un, on a établi que la probabilité de demeurer dans un état de santé est égale à la probabilité générée par l’analyse de survie et que les autres probabilités sont repondérées en proportions fixes pour correspondre au complément de cette probabilité. En outre, le passage à l’état de rémission postopératoire ne peut se faire qu’en provenance des états de chirurgie ou de rémission postopératoire. On ne peut quitter l’état de rémission postopératoire que pour passer à l’état de rémission postopératoire ou de réfractaire au médicament. c) Indices d’utilité L’indice d’utilité relatif à chaque état de santé modélisé est adapté des données de Gregor et collab.41 On a demandé à un groupe de personnes atteintes de la MC de coter, selon la technique du pari standard, trois stades hypothétiques de la maladie correspondant à la maladie d’intensité légère, modérée et grave. Ces stades de la maladie ne sont pas identiques aux états de santé représentés dans le modèle. Donc, les états modélisés de rémission, de rémission postopératoire et de maladie légère sont rassemblés dans le scénario de la maladie légère dont la cote d’utilité est de 0,82 (IC de 95 % : 0,80 à 0,85). Les états de santé modélisés de réponse au médicament et de réfractaire au médicament correspondent au scénario de la maladie modérée dont l’indice d’utilité est de 0,73 (0,71 à 0,77). Enfin, les états de santé modélisés de réfractaire au médicament et de chirurgie sont regroupés sous l’étiquette de la maladie grave, pour laquelle la cote d’utilité est de 0,54 (0,50 à 0,59). d) Détermination des coûts Au regard de chaque état de santé modélisé, nous avons établi le schéma d’utilisation de cinq types de ressources : (1) la perfusion d’infliximab; (2) la prescription de médicaments en rapport avec la MC dans le cadre d’un traitement ambulatoire; (3) les consultations médicales externes; (4) l’hospitalisation au service de médecine pour cause de MC; (5) l’hospitalisation en chirurgie pour cause de MC. Nous ne tenons pas compte de l’utilisation d’autres ressources, ni des ressources qui n’ont pas de lien direct avec la prise en charge de la MC. De même, les coûts indirects ne sont pas pris en considération. Le schéma d’utilisation des ressources et la détermination des coûts unitaires quant au personnel, aux locaux et dispositifs, et aux fournitures d’usage unique en rapport avec la perfusion sont fondés sur la vérification des protocoles de perfusion actuels au McMaster University Medical Centre (MUMC). Le coût de l’infliximab est estimé en fonction d’une personne de 70 kg et l’on suppose que le coût d’acquisition est de 1 150 $CAN le flacon de 100 mg. Le modèle prévoit une marge bénéficiaire de 10 % et des honoraires de pharmacien de 4,11 $, conformément aux dispositions du Programme de médicaments de l’Ontario. Par conséquent, le coût total de la perfusion d’infliximab serait de 5 338,41 $CAN. Un groupe d’experts formé de trois gastroentérologues cliniciens (JKM, EJI, KC) a établi, à l’assentiment général, une liste des médicaments couramment prescrits dans cette indication et le nombre de consultations médicales externes nécessaires, d’après la description des états de santé40. La liste des médicaments et le nombre de consultations en rapport à l’état initial réfractaire au médicament sont inspirés des médicaments concomitants énumérés dans les

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deux essais cliniques publiés sur l’infliximab dans la MC rebelle au traitement7,8. Le coût des médicaments est celui qui figure sur la liste des médicaments couverts en 2001 par le ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario ou celui indiqué par la pharmacie d’officine du MUMC. Dans le calcul des honoraires de pharmacien, nous présumons que les médicaments sont tous remis en quantité suffisante pour 12 semaines. Pour chaque cycle passé dans l’état de santé chirurgie, nous supposons une seule hospitalisation en chirurgie. En ce qui a trait à chaque cycle passé dans l’état de santé réfractaire au médicament, nous présumons un taux de 0,20 admission médicale à l’hôpital. Les coûts de l’hospitalisation médicale ou chirurgicale pour cause de MC proviennent de la base de données existante sur les coûts par cas du London Health Sciences Centre (LHSC) à London (Ontario). L’utilisation de toutes les ressources externes dans l’état de santé réfractaire au médicament a été réduite de façon proportionnelle à la quantité et à la durée des soins hospitaliers. e) Analyses de sensibilité Trois paramètres du modèle font l’objet d’une analyse de sensibilité déterministe simple. Vu que l’utilisation de ressources hospitalières dans le cadre du traitement médical ou chirurgical de la MC représente l’un des principaux déterminants du coût de la prise en charge de la MC, nous examinons l’incidence de la variation de 0 % à 100 % (20 % dans le scénario de référence) de la proportion de personnes de l’état de santé réfractaire au médicament soumises au traitement médical en milieu hospitalier. L’analyse met également à l’épreuve le taux d’hospitalisation chirurgicale en variant de 0 % à 100 % (13 % dans le scénario de référence) la probabilité de transition de l’état réfractaire au médicament à celui de chirurgie. Enfin, une analyse de sensibilité examine l’influence du coût du médicament par la variation de 0 % à 100 % de la valeur de référence du coût de la perfusion d’infliximab. Une analyse de sensibilité probabiliste étudie les effets de l’incertitude commune à certains paramètres du modèle. Nous précisons la distribution des valeurs des paramètres pour illustrer l’incertitude suscitée par leur estimation, en procédant à 10 000 simulations de Monte Carlo afin d’obtenir une base de valeurs distribuées pour y sélectionner les valeurs de façon aléatoire42,43. Nous avons établi une distribution bêta des valeurs (encadrée par la limite inférieure de zéro et la limite supérieure de un) pour paramétrer les probabilités de transition et les indices d’utilité. Nous n’avons pas déterminé de distribution de valeurs quant à la plupart des paramètres de coût du modèle. Toutefois, nous avons obtenu la distribution normale des valeurs en ce qui concerne les coûts du traitement hospitalier chirurgical ou médical, en leur attribuant de façon arbitraire une erreur-type correspondant à 20 % de leur moyenne respective . Parce que le seuil minimal acceptable du ratio coût-utilité incrémental ne fait pas l’unanimité, nous avons tracé des courbes d’acceptabilité selon la méthode Monte Carlo pour illustrer les probabilités que chacune des stratégies produise le plus grand bienfait net dans une gamme de valeurs-seuils du rapport $CAN/QALY. Résultats a) Analyse du scénario de référence L’analyse du scénario de référence du modèle révèle qu’aucune stratégie n’est dominante (voir le tableau 4). La stratégie A (traitement habituel) occasionne les coûts les plus bas, comme elle est associée au nombre le plus bas de QALY (9 941 $ et 0,6281 QALY sur un an). Pour leur part, les

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stratégies B, C et D (dans cet ordre) entraînent des coûts croissants, mais elles se traduisent par un nombre croissant de QALY. Les stratégies B (une seule perfusion) et C (la réinstitution du traitement) ne diffèrent entre elles que de façon minime des points de vue des coûts et de l’effet. Les ratios coût-utilité incrémentaux (RCUI) des stratégies selon l’ordre croissant des coûts mais également de l’efficacité sont de : 181 201 $ quant à la stratégie B par rapport à la stratégie A; 480 111 $ en ce qui concerne la stratégie C contre la stratégie B; 696 078 $ au regard de la stratégie D comparée à la stratégie C. Les taux d’admission chirurgicale ou médicale sont les plus bas dans la stratégie D (traitement d’entretien) et les plus élevés dans la stratégie A. De la stratégie A à la stratégie B, les taux d’admission médicale et chirurgicale diminuent respectivement de 40 % et de 26 %. Tableau 4 : Résultats de l’analyse coût-utilité du scénario de référence

Stratégie Coût QALY RCUI ($CAN/QALY) Admission médicale

Admission chirurgicale

A 9 940 $CAN 0,6281 S/O 0,6573 0,4899 B 12 702 $CAN 0,6433 181 201 $CAN 0,3911 0,3640 C 13 739 $CAN 0,6455 480 111 $CAN 0,3290 0,3544 D 21 597 $CAN 0,6568 696 078 $CAN 0,3241 0,3349

b) Analyse de sensibilité déterministe La variation du taux d’admission chirurgicale pour motif de MC rebelle au traitement médicamenteux n’exerce pas d’influence, à toutes fins utiles, sur le RCUI, qui dans tous les cas demeure supérieur à 150 000 $CAN/QALY. Les résultats de la modélisation réagissent à la variation de la proportion des malades réfractaires au médicament qui doivent être hospitalisés (dans le scénario de référence, on suppose un taux de 20 %). L’augmentation du taux d’admission se traduit par la diminution du RCUI quant à la stratégie B par rapport à la stratégie A, et dans la comparaison des stratégies C et B, mais ne produit qu’un effet minime en ce qui concerne la stratégie D par opposition à la stratégie C. Lorsque le taux d’hospitalisation est de 60 %, le RCUI de la stratégie B par rapport à la stratégie A chute à 39 002 $CAN/QALY. Si ce taux passe à 80 %, la stratégie B est alors dominante à l’égard de la stratégie A. Si tous les malades du groupe sont admis à l’hôpital, la stratégie B demeure dominante par rapport à la stratégie A, mais le RCUI de C contre B diminue à 15 824 $CAN/QALY. L’emploi de l’infliximab est donc plus attrayant du point de vue économique dans le sous-groupe de personnes pour qui la probabilité d’hospitalisation est élevée. Les résultats de la modélisation réagissent également à la variation du coût d’acquisition du médicament et de la perfusion. Si ces coûts baissent de 25 %, le RCUI de la stratégie B par opposition à la stratégie A chute en deçà de 100 000 $CAN/QALY. Si la diminution de coût est de l’ordre de 75 %, la stratégie B devient dominante comparativement à la stratégie A, et le RCUI de la stratégie C par rapport à la stratégie B recule à 27 289 $CAN/QALY. À l’élimination des coûts du médicament et de la perfusion, la stratégie C domine les stratégies A et B, et le RCUI de la stratégie D par rapport à la stratégie C est minime, à savoir de 1 810 $CAN/QALY.

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c) Analyse de sensibilité probabiliste La figure 1 présente un diagramme de dispersion des coûts et effets incrémentaux des stratégies B, C et D par comparaison à la stratégie A. Les courbes d’acceptabilité démontrant la probabilité que chacune des stratégies produise l’avantage net le plus élevé dans une gamme de valeurs-seuils de $CAN/QALY sont représentées à la figure 2. Si le niveau maximal de la volonté de payer est inférieur à 180 000 $CAN/QALY, la stratégie A est alors celle qui est le plus susceptible de produire l’effet bénéfique net de plus grande ampleur. Si ce niveau varie de 180 000 $CAN/QALY à 430 000 $CAN/QALY, la stratégie B est celle qui ressort du lot. Lorsque le niveau de volonté correspond à la gamme de 430 000 $CAN/QALY à 690 000 $CAN/QALY, la stratégie C est alors la plus favorable. Enfin, la stratégie D ne prend la tête du peloton que si les décideurs sont prêts à payer plus de 690 000 $CAN/QALY. Discussion et limites Le modèle analytique décisionnel compare quatre stratégies thérapeutiques en cas de MC active, des points de vue des coûts médicaux directs et de la survie pondérée par la qualité escomptés pendant un an. Aucune des stratégies ne se révèle tout bonnement ou constamment dominante par rapport à une autre en vertu de l’analyse du scénario de référence. Le traitement habituel entraîne les coûts les plus bas (9 941 $CAN), mais il est également associé au nombre de QALY le plus faible (0,6281). Les stratégies faisant intervenir l’infliximab se traduisent par un nombre progressivement plus élevé de QALY, mais à un coût qui augmente également. Le ratio coût-utilité incrémental (RCUI) de la stratégie consistant en une seule perfusion du médicament, comparativement à la stratégie du traitement usuel, est de 181 201 $CAN/QALY. Le RCUI rattaché à la stratégie suivante sur le plan du coût, soit une perfusion d’infliximab suivie d’une seule autre au besoin, est de 480 111 $CAN/QALY. Enfin, si l’on passe à la stratégie suivante, à savoir le traitement d’entretien, le RCUI est alors de 696 078 $CAN/QALY. Dans les analyses de sensibilité déterministes limitées, ces estimations ne bronchent pas lorsqu’elles sont confrontées à la variation du taux d’admission chirurgicale en cas de maladie réfractaire au médicament, mais elles réagissent à l’augmentation considérable du taux d’admission médicale et à la réduction importante du coût du médicament. Dans l’analyse de sensibilité probabiliste, la distribution des coûts et effets incrémentaux de la stratégie D par rapport à la stratégie A ne chevauche pas véritablement la distribution d’aucune autre stratégie. Toutefois, les distributions des stratégies B et C se chevauchent considérablement, au point de se confondre l’une avec l’autre. Cela indique que leur relation dans l’analyse du scénario de référence est instable et très sensible à l’incertitude quant à la valeur des paramètres. Les courbes d’acceptabilité représentent graphiquement la probabilité qu’une stratégie soit la plus rentable dans une gamme de valeurs-seuils du RCUI. Elles offrent de l’information précieuse aux décideurs confrontés à l’incertitude quant à la volonté sociale de payer pour obtenir des QALY. L’analyse indique que le traitement habituel constitue la situation de prédilection à toutes les valeurs-seuils inférieures à environ 180 000 $CAN/QALY. Ce seuil dépasse la plupart des seuils de référence proposés quant au RCUI, et laisse entrevoir que l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC ne représente pas une stratégie de premier choix sur le plan de la rentabilité. Toutefois, le choix des seuils de rapport coût-efficacité et leur utilisation dans l’affectation des ressources ne font toujours pas l’unanimité; d’ailleurs, ce sujet déborde du cadre de la présente évaluation. La prise en compte du seul RCUI n’est pas suffisante

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pour déterminer la pertinence de financer des programmes. Il incombe aux bailleurs de fonds, aux patients et aux médecins d’examiner les paramètres et hypothèses du présent modèle, de soupeser le coût d’option, d’étudier les solutions de rechange et de déterminer si l’emploi de l’infliximab dans le traitement de la MC correspond à une utilisation judicieuse des ressources. Il convient de signaler plusieurs limites à la présente analyse. D’abord, pour pallier l’insuffisance de données canadiennes de précision équivalente, nous avons estimé certaines probabilités de transition par l’analyse de données brutes concernant le suivi de longue durée d’une cohorte de malades américains établie. Parce que ces données décrivent l’assignation des malades à divers états de santé en fonction du traitement médical, nous avons dû échafauder des hypothèses pour transposer ainsi les résultats des essais cliniques, définis par le niveau d’activité de la maladie. Il a également été nécessaire d’élaborer des hypothèses pour convertir les indices d’utilité publiés au regard de la MC en cotes d’utilité des états de santé modélisés, qui ne sont pas représentés tels quels dans l’ensemble de données sur l’utilité. De plus, les estimations de l’effet thérapeutique sont tirées d’essais cliniques en nombre relativement petit, et il a fallu s’en remettre à l’opinion d’experts pour préciser plusieurs aspects de l’utilisation des ressources. La présente analyse économique s’inscrit dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial, et ne considère que les coûts médicaux directs. Elle prend en compte que la MC active occasionne une morbidité importante, susceptible de restreindre la productivité. Par conséquent, le fait de réduire l’activité de la maladie pourrait amener des économies indirectes en limitant la baisse de productivité. Ainsi, dans une perspective sociale, le RCUI de l’infliximab par rapport au traitement habituel deviendrait plus attrayant. Que l’on sache, par ailleurs, que peu de traitements médicaux sont disponibles en cas de MC grave, rebelle au traitement classique. Voilà une situation malencontreuse que les conseillers en politique doivent prendre en considération dans l’évaluation des résultats des analyses économiques. De plus, comme le présent modèle ne tient pas compte de la morbidité considérable à long terme qui découle de la résection chirurgicale à répétition de segments d’intestin malade, il peut sous-estimer les avantages cliniques à longue échéance de l’infliximab en matière d’évitement ou de report de la chirurgie. Selon l’analyse du scénario de référence, une seule perfusion d’infliximab dans le traitement de la MC active réduit, sur un an, les hospitalisations en vue d’intervention chirurgicale d’environ 25 %. Il sera nécessaire de mettre à jour la présente analyse afin d’évaluer l’effet des modifications éventuelles du mode d’administration, du coût et de la posologie de l’infliximab; à cet égard, les résultats de l’essai en cours ACCENT1 se révéleront certes utiles. Malgré ce dernier aspect et les autres limites de l’étude, le modèle est tout de même rigoureux du point de vue méthodologique et fondé sur les données cliniques les plus concluantes en ce moment; en outre, il s’applique à un cadre de pratique canadien et fait appel à des techniques à la fine pointe pour mesurer l’impact de l’incertitude liée à la valeur des paramètres. L’analyse de sensibilité probabiliste rend possible la variation simultanée de plusieurs paramètres et offre une estimation de l’incertitude qui entoure les résultats du modèle, notamment les ratios coût-efficacité incrémentaux. À ce titre, les décideurs sont mieux à même d’évaluer les points forts et les limites des conclusions de la modélisation.

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6. Conclusion Les essais cliniques sur l’infliximab dans le traitement de la MC sont trop peu nombreux et trop hétérogènes pour qu’il soit possible de les regrouper pour les examiner sous l’angle quantitatif. Toutefois, la documentation disponible confirme l’efficacité théorique et l’efficacité pratique de l’infliximab dans le traitement aigu de la MC compliquée de fistules, et dans le traitement aigu et d’entretien de la MC rebelle au traitement usuel. Au Canada, l’emploi de l’infliximab dans le traitement d’entretien n’est pas autorisé. D’autres données sur l’efficacité du médicament, provenant de vastes essais cliniques comparatifs (placebo), seront disponibles dans un avenir rapproché. D’après des essais cliniques et l’expérience d’utilisation du médicament depuis sa commercialisation, l’infliximab est en général bien toléré. Les réactions aiguës à la perfusion sont relativement fréquentes, mais elles sont transitoires et rarement graves. On rapporte des cas de tuberculose disséminée et de néoplasie (dont des lymphomes), mais rien ne vient appuyer un lien de causalité avec le médicament. L’utilisation de l’infliximab a également suscité l’apparition de nouveaux marqueurs auto-immuns et anticorps antichimériques humains, mais leur portée clinique est toujours imprécise. L’analyse coût-utilité dans le cadre d’un modèle markovien, comportant des analyses de sensibilité déterministe et probabiliste, révèle que le ratio coût-utilité incrémental d’une seule perfusion d’infliximab dans le traitement de la MC rebelle est de 181 201 $CAN dans la perspective d’un ministère de la Santé provincial au Canada. Ce ratio dépasse la plupart des valeurs-seuils traditionnelles en matière de rapport coût-utilité, mais il réagit à la variation du coût de la perfusion du médicament et du taux d’admission médicale. 7. Références 1. Steinhart AH, Girgrah N, McLeod RS. Reliability of a Maladie de Crohn clinical

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Figure 1 : Diagramme de dispersion des coûts et résultats incrémentaux selon la simulation de Monte Carlo dans le cadre de l’analyse de sensibilité probabiliste. La stratégie A représente la stratégie de référence.

Incremental costs (C$) = Coûts incrémentaux ($CAN) Incremental QALY = Nombre incrémental de QALY

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Figure 2 : Courbes d’acceptabili té produites dans le cadre de l’analyse de sensibili té probabil iste Probability most cost effective strategy = Probabili té qu’il s’agisse de la s tratégie la plus rentable Maximum willingness to pay (C$/QALY) = Volonté maximale de payer ($CAN/QALY)

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