Apport de la chémoinformatique à la découverte du médicament · 10ème journée ITS – 6 & 7 novembre 2018 – Strasbourg – Apport de la chémoinformatique à la découverte

10ème journée ITS – 6 & 7 novembre 2018 – Strasbourg – https://its.aviesan.fr

Apport de la chémoinformatique à la découverte du médicament

Didier ROGNAN

Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR7200 CNRS-Université de Strasbourg

http://medchem.unistra.fr

[email protected]

Chémoinformatique: Définition

Discipline à part entière, à l'interface de la chimie et de l'informatique

Communauté bien structurée • Société Savante (SFCi) • GDR • Plateforme de service

Champs d'action

• Pharmacie • Chimie • Matériaux

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Calcul de propriétés (physicochimiques, biologiques)

Fouilles de données Criblage

Chémoinformatique: Définition

Côuts moyens, millions USD

Chémoinformatique et Drug discovery

Di Masi et al. J Health Econ (2016), 47: 20-33 430 900 65

Accélerer … Rationaliser…

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5

1. Validation de cibles

Cartographier

Rask-Andersen et al. Nature Rev Drug Discov (2011), 10: 579-590

BASES DE DONNEES MOLECULES GENES CIBLES RESEAUX

DESCRIPTEURS APPRENTISSAGE SVM RF BAYES

PREDICTION

0

0

1 1

1 1 1 1

DROGUABLE NON-DROGUABLE

Prédire

Rognan, Pharmacol Ther (2017), 175: 47-66


6

73 descripteurs Taille (1) Propriétés physicochimiques (2-9) Topologie (10-73)

Volsite

Krasowski et al. J. Chem. Inf. Model. 2011, 51, 2829-2842

Modèle de classification Jeu d'entrainement (n = 76) 48 cavités droguables

28 cavités non-droguables

SVM

Jeu de test (n = 37) 23 cavités droguables 14 cavités non-droguables

Score

IChem::VolSite: Détection automatisée de sites de liaison droguables

Desaphy et al. J Chem Inf Model (2012) 52: 2287-2299



7

4 cavités détectées Classées par droguabilité décroissante

(PDB ID 1YI4)

1 2

3

4 Nr. Volume, Å3 Druggability

1 499 0.89

2 270 -0.61

4 148 -0.87

3 155 -1.61

IChem::VolSite: Détection automatisée de sites de liaison droguables

Pim-1 kinase



8

2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques

https://github.com/reymond-group/virtual-reality-chemical-space

Criblage à haut débit Pharma: 1-5 millions Académique: 1-50K (ex: Chimiothèque Nationale)

Côut d'un point de mesure: 0.1 -10 €

Quelles molécules choisir ?


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2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques: Représentations moléculaires

SMILES CN1C(=O)CN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C3=CC=CC=C3 InChI 1S/C16H13ClN2O/c1-19-14-8-7-12(17)9-13(14)16(18-10-15(19)20)11-5-3-2-4-6-11/h2-9H,10H2,1H3 InChI key AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N


10

2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques: Similarité/Dissimilarité

Réference

Similarité

Chimiothèque

Similarité décroissante

1.0 0.81 0.65 0.50 0.40 0.31 0.20 0.11

R

X

𝑇𝑐 (𝑅, 𝑋) =c

x + r − c

* * * *

Sous-ensemble CHERRY PICKING


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2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques: Filtres

Chimiothèque annotée

Projection Espace ndim

Sous-ensemble


Chémographie

12

2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques: Filtres


Chémographie

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2. Identification de touches Analyse de donnés de criblage à haut débit (HTS)

Microplaques Criblage robotisé Données brutes (96, 384, 1536 puits)

Touches

Seuil statistique

Lecture Enregistrement


14


Microplaques Criblage robotisé Données brutes (96, 384, 1536 puits)

Seuil statistique


Elaguage chimique

Faux négatifs Touches latentes Vrais positifs

Varin et al. J Med Chem (2012), 55:1161-1170.


15


Essais

Mo

lécu

les Empreinte 1

Empreinte 2

Empreinte 3

Empreinte 4

Empreinte 5

Empreinte n

… … … … … …

inactif actif

Recherche d'empreintes correspondant à des profils pharmacologique/cliniques

Petrone et al. ACS Chem Biol (2013), 7: 1399-1409

Essais (234)

Mo

lécu

les

(1.5

M) …

… … … … …

inactif actif

≥100

Molécules originales

Wasserman et al. Nat Chem Biol (2015), 11: 958-966

DARK CHEMICAL MATTER


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2. Identification de touches Criblage virtuel

Chimiothèque 'Criblage in silico' Données brutes electronique

Filtres


Elaguage chimique

Faux négatifs Touches latentes Vrais positifs

Varin et al. J Med Chem (2012), 55:1161-1170.


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2. Identification de touches Criblage réel/virtuel: Chimiothèques (molécules existantes)

BIOINFODB: http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/bioinfo

21 fournisseurs 7.5 millions de molécules "drug-like" Disponibles en 3-4 semaines

SITES COMMERCIAUX (PAYANTS)


18

2. Identification de touches Criblage réel/virtuel: Chimiothèques virtuelles

S

P

C

C

C

C

O

C

C

Seegler et al. Chem Eur J (2017), 23:6118-6128

Ruddigkeit et al. J. Chem. Inf. Model. (2012), 52: 2864-2875.

Création de molécules par assemblage de graphes moléculaires GDB-11 11 atomes (C, N, O, F): 26.4 millions GDB-13 13 atomes (C, N, O, S, Cl): 970 millions GDB-17 17 atomes (C,N,O,S,F,Cl,Br,I): 166 milliards

Apprentissage profond avec récompense

Activité biologique(molécules nouvelles)

Popova et al., Sci. Adv. (2018), 4: eaap7885


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2. Identification de touches Criblage virtuel: Méthodes

N Méthode Descripteur Métrique Forces Faiblesses

< 109 Similarité 2D Empreinte, vecteur Score de similarité Equation QSAR

Vitesse Domaine d'applicabilité large Précision augmente avec le nombre de références

Nouveauté Brevetabilité problématique Choix de la (des) références

<107 Similarité 3D

Pharmacophore Empreinte 3D Forme & champs

Score de similarité Fitness

id. Méthodes 2D Interpretation intuitive

Calcul des conformères Peu efficient pour des molecules flexibles (peptides)

106 Docking Design de novo

Coordonnées atomiques Energie libre de liaison

Mode de liaison à la cible Nouveauté Brevetabilité

Structure 3D de la cible Prédiction d'énergie libre (affinité)


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2. Identification de touches Criblage virtuel 3D: Docking protéine-ligand

2 problèmes à résoudre: Orientation relative du ligand/protéine Conformation active du ligand Positionnement Régles d'interaction moléculaires (distances, angles, topologie) Evaluation Energie libre de liaison DE = f(Structure)


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2. Identification de touches Criblage virtuel 3D: Association flexible du ligand à sa protéine

Module de Calcul GPU Haute Performance NVIDIA TESLA K80 (4992 Cœurs CUDA)

Constantes cinétiques (association, dissociation)

• Protéine (Phospholipase 2) • Médicament (Atropine) • Boite d’eau (32 680 atomes)

• ≈ 36 h de calcul (GPU) • 30 ns de simulation


2. Identification de touches Criblage virtuel 3D: Identification d'inhibiteurs extracellulaires du récepteur FLT3

Rivat et al. Nature Commun. (2018), 19: 1042


23

2. Identification de touches Criblage virtuel 3D: Identification d'inhibiteurs extracellulaires du récepteur FLT3


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2. Identification de touches Chémogénomique:

Cibles

Liga

nd

s

Affinités(Ki, IC50) Effets fonctionnels(EC50)

Rognan, Br. J. Pharmacol (2007) 152, 38-52

Criblage virtuel

Biprofilage

3. Criblage chémogénomique

Identifier tous les ligands de toutes les cibles d'intérêt thérapeutique

Interactome Proteine-Ligand

BD

3200 Ligands 2400 Cibles

7800 vrais complexes 1.5 M faux complexes

SVM

Ligand 1

Ligand2

Ligandn

1 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n Cibles

Kligand(Li,Lj) Ktarget(ti,tj)

Empreinte Ligands (1024 bits)

Empreinte Cible (4833 entiers)

<complexi , complexj> = Kligand(Li,Lj) x Ktarget(ti,tj)

Jeu externe 14117 ligands 531 cibles

Précision d'appariement = 85 %


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3. De la touche au lead Prédictions de propriétés ADMET: Relations Quantitatives Structure-Propriété (QSPR)

MODÈLE MATHÉMATIQUE (QSAR, MACHINE LEARNING, DEEP LEARNING, IA)

STRUCTURES

DONNÉES EXPÉRIMENTALES

PROPRIÉTÉS

PROPRIÉTÉS ADMET


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Prédictions de propriétés ADMET: Modèles disponibles

3. De la touche au lead


27

Chémoinformatique et Drug design

CYCLE DE LA HYPE

Lancement Techno

1980

Pic des attentes exagérées

1900

Gouffre de la désillusion

2000

Pente de l' illumination

2005

Plateau de productivité

2018 Loughney et al. Drug Discov Today (2011), 16:548-554

IMPACT SUR LES PROJETS DE R&D

aucun données significatif décisif

TEMPS

VISIBILITÉ


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Chémoinformatique et Drug design

Discipline mature et bien structurée Bien adaptée à l'identification de touches

A l'orée de l'ère du big data et de l'intelligence artificielle

Hit2lead plus difficile (pharmacocinétique


Documents

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