Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression

Approche épigénétique du traitement du cancer

Thomas PREBETDépartement d’HématologieInstitut Paoli-Calmettes

Master 2 oncologie 2011

Epigénétique: 1 génotype = plusieurs phénotypes

Régulation épigénétique

DéfinitionVariation de l’expression d’un gène1/ liée à une modification de la structure du nucléosome2/ sans modification de la séquence de l’ADN3/ Transmissible d’une cellule mère à ses cellules filles

Exemples dans des conditions physiologiquesEmbryogenèse: Inactivation du chromosome XHematopoièse: Contrôle des gènes de l’hémoglobine

AcEnzymesP

Ub

Me

su transcriptionnelleactivation

repression

ADN

HISTONES

Nucleosomes

Me

Enzymes Me

Îlots CpG

Méthylation ADN

Modifications histones

Debby et al, biochimica et biophysica, 2007

mi RNA

Mécanismes épigénétiques chez l’homme

Methylation de l’ADN

Methylation des cytosines par des DNA methyltransferases

Préférentiellement dans les ilots CpG

Methylation des promoteurs = répression de l’expression

Recrutement secondaire d’autres mécanismes répresseurs

ATCGGAACGCGTCCGAAT

Le code histone

• Histones contrôlent:– Transcription/Réplication

– Réparation de l’ADN– Organisation chromatinienne

� Rôle crucial des modifications des « queues » des histones

– Acétylation (Histone acetyl transferase HAT/ Histone deacetylaseHDAC) => activation/répression transcriptionelle

– Méthylation (Histone methyl transferase) => répression

– Multiples autres modifications possibles= phosphorylation, sumoylation…

Histone acetylase/ Histone deacetylases

Equilibre dynamique de l’acétylation des histones

Différentes classes d’HAT et d’HDAC

HDAC Classe I (HDAC 1,2,3,8) nucléaires

HDAC Classe II (HDAC 4-7; 9,10) nucléaires et cytosoliques

Effet de ces enzymes non limité aux Histones « proteinacetylase »

Noyau= Histones et facteurs transcriptionnels (P53, STAT3)

Cytosol= Tubuline, beta catenine, Heat Shock proteins, ER, ubiquitines (HDAC6)

activités biologiques HAT/ HDAC

Adapted from Richon et al. Cancer Lett.2009; 280: 2 011

Hsp, heat shock protein

HAT/HDAC

Transcriptional effects Non-transcriptional effects

Histone acetylation Transcription factoracetylation

αααα-tubulinacetylation

Hsp90acetylation

Ac Ac Ac Ac Ac Ac

Ac Ac Ac Ac Ac Ac

AcAc

AcAcAcAcAcAc

AcAcAcAcAcAc

AcAcAc

Cortactinacetylation

Ac

G1

S

G2M

CD40

MHC

MICA

Cell cycle AngiogenesisApoptosis Immune modulation

Differentiation Cell Motility AggresomeFormation

(anti-apoptosis)

Ac

Me

transcriptionnelleactivation

repression

ADN

HISTONES

Me

Enzymes Me

Îlots CpG

• Hypométhylationglobale de l’ADN des tumeurs

• Inactivation des gènes suppresseurs de tumeur (hyperméthylationdes ilôts CpG)

Ac MeHAT

HDAC

Me

Ac

HMT

•Hypoacétylation/hyperméthylation

•TranslocationsChromosomiques/ protéines de fusions(HAT/HMT)

•LAM: Recrutement aberrant d’HDAC

Méthylation ADNModifications histones

Altucci et al, IJBCB, 2005Andrew P. et al, Nature Reviews, 2004

Régulation épigénétique et oncogenèse

Altérations épigénétiques et progression tumorale (modèle cancer cutané)

Esteller, N Engl J Med 2008;358:1148-59.

Modifications génétique et épigénétique durant la cancerogenèse

GGGGéééénnnnéééétiquetiquetiquetique::::

(=irreversible)(=irreversible)(=irreversible)(=irreversible)

mutationsmutationsmutationsmutations

deletionsdeletionsdeletionsdeletions

translocationstranslocationstranslocationstranslocations

EpigEpigEpigEpigéééénnnnéééétiquetiquetiquetique::::

(= (= (= (= potentiellementpotentiellementpotentiellementpotentiellementreversible)reversible)reversible)reversible)

MethylationMethylationMethylationMethylation ADNADNADNADN

histonehistonehistonehistone deacetylationdeacetylationdeacetylationdeacetylation

histonehistonehistonehistone methylationmethylationmethylationmethylation

�� COMPLEMENTAIRES

Figueroa Blood 2009

Applications cliniques

• Diagnostic – Glutathione S transferase (GSTP1) hyperméthylé dans cancer

prostate pas dans adénome

• Pronostic:– Méthylation p15 (SMD), DAPK (poumon), p16 (colorectal), EMP3

(cerveau), – mutation DNMT3a (LAM)– Profils épigénomique (haut débit, LAM)

• Prédiction réponse au traitement– Méthylation MGMT (O6-methyl-guanine DNA methyl-transferase)

prédit réponse à BCNU, temozolomide

Esteller, N Engl J Med 2008;358:1148-59.

Inhibiteurs HDAC:• Vorinostat (lymphome T cutané)• Acide valproïque, MS-275……..

Agents déméthylants:• azacitidine• Decitabine


repression

ADN

HISTONES

Me

Enzymes Me

Îlots CpG

Ac

AcHAT

HDAC

Me

Me

Inhibiteur HMT: • Chaetocine

HMT

Thérapies épigénétiques en cancérologie

Applications dans la prise en charge des hémopathies myéloides

MDS/MPD• CMML-1 (<10% BM blasts)

• CMML-2 (10% to 19% blasts)• CMML-Eos (AEC >1500/µL)• JMML

AML• ≥≥≥≥20% blasts

Harris et al. J Clin Oncol. 1999;17:3835–3849.

MDS*• RA - RA

- RCMD• RSA - RARS

- RCMD-RS• 5q– syndrome • RAEB-1 (5% to 9% BM blasts)• RAEB-2 (10% to 19% ±±±± Auer rods)• MDS-U

*Single-lineage erythroid dysplasia.AEC = absolute blood eosinophil count;AML = acute myelocytic leukemia; Eos = eosinophils;JMML = juvenile myelomonocytic leukemia;MDS-U = unclassified MDS; MPD = myeloproliferative disease; RCMD = refractory cytopenia with multilineage dysplasia;RCMD-RS = RCMD with ringed sideroblasts; RSA = refractory sideroblast anemia

WHO-Revised MDS Classification

Normal stem cell

MDS stem cell

TNF

Progression to leukemia

Stromal cells

T-cell recognition

AML

Ineffective hematopoiesisIneffective hematopoiesis

Angiogenesis

Cell-mediated cytotoxicity

Epigenetic Epigenetic ±±±±±±±± molecular regulationmolecular regulation•• methylationmethylation•• HDACHDAC•• abnormal signalingabnormal signaling

ApoptosisApoptosis

PancytopeniaPancytopenia

Proapoptotic cytokines

Cytoprotection

Clonal CD8 + expansion

VEGF

MDS Pathophysiology

HDAC = histone deacetylase; TNF = tumor necrosis factor; VEGF = vascular endothelial growth factor

Adapted fromHellstrom-Lindberg et al. Hematology. 2000:110–132.

Réponse immune

Apoptose

Angiogenèse

Hyperméthylation

Instabilitégénomique

Early MDS(low WPSS)

Late MDS(Int and high WPSS)

sAML

Biologie des MDS et progression

5%

10%

20%

0%

Jiang blood 2009

Profil de méthylation et évolution des SMD

Genes Hypermethylés dans les MDS

• P15INK4a (~65%) – cell cycle regulation

• DAPkinase (~47%) – apoptosis

• SOCS1 – cytokine regulation

• E-cadherin – cell adhesion

• Calcitonin – calcium and phosphorus metabolism

• Alpha catenin (del 5q)

Methylated

Unmethylated

Time (months) P

sur

viva

l

Methylated

Unmethylated

Time (months) P

sur

viva

lQuesnel et al. Blood 1998;91:2985–90

Bejar et al NEJM 2011

Agents déméthylants l’ADN dans les SMD et les LAM

ara-C

ON

NN

NH2

OHO

HO

Decitabine2'-Deoxycytidine

ON

N

NH2

OHO

HO

HOO

N

N

NH2

OHO

HO

ON

N

NH2

OHO

HO

ON

NN

NH2

OHO

HOOH OH

Cytidine 5-azacytidine

Analoguesnucléosidiques

Agents Hypométhylants

Déméthylants: mécanisme d’action

Agents déméthylants

5-azacytidine

(Silverman, JCO 2001)

Decitabine

(Saba, ASH 2004)

Étude Randomisée vs SC Randomisée vs SC

Nombre de patients 99 89

Réponses:- CR + PR

- HI

7+16 (23%)

37 (37%)

22 (25%)

NA

Response duration 15 months 9 months

Time to AML transf. 21 months 11 months

Survie 20 months NA

Overall Survival: Azacitidine vs CCR ITT Population

Log-Rank p=0.0001HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from RandomizationTime (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

port

ion

Sur

vivi

ngP

ropo

rtio

n S

urvi

ving

CCRCCRAZAAZA

Difference: 9.4 months

24.4 months

15 months

50.8%50.8%

26.2%26.2%

Fenaux, Lancet Oncol, 2009

WIJERMANS et al. ASH 2008, Abs 226

Decitabine

100

80

60

40

20

0

0

Supportivecare

Survie sans progression

2418126 30

Médiane (mois) : 6,6 vs 3HR = 0,68, 65% CI (0,52, 0,88)p=0,004

Mois

10

30

50

70

90

36

100

80

60

Decitabine40

20

0

0

Supportivecare

Survie globale

2418126 30

Médiane (mois) : 10,1 vs 8,5HR = 0,88, 95% CI (0,66; 1,17)p=0,38

Mois

10

30

50

70

90

36 42

Etude de phase III de la Décitabine dans les SMD de haut risque (EORTC)

Etude AZA 001: taux de réponse de 51% (IWG 2000)

Le nombre médian de cycles reçus varie entre 11,5 et 16,5

Le délai médian pour passer d’une RP/HI à une RC est de 3,2 mois

SILVERMAN et al. ASH 2008, Abs 227

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

91

50%(2 cycles)

12

3

9

6

6

12

3

34

15

1

Extrêmes : 1-22 cycles

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

Pro

babi

lité

cum

ulée

18

1

21

1

24Temps (cycles) :

Nombre de cas :

87%(6 cycles)

Importance de la durée de traitement par déméthylant

Azacitidine dans les SMD

Standard de traitement (AMM) dans les SMD de haut risque

mais seulement 50% de réponses

mais une majorité des répondeurs progressent dans les 2 ans

Traitement efficace dans les SMD de bas risque avec amélioration des cytopénies

mais pas d’AMM!

Inhibiteurs d’HDAC dans les SMD/LAM

Inhibiteurs HDAC:• Vorinostat (lymphome T cutanné)• Acide valproïque, MS-275……..

THERAPIES EPIGENETIQUES DES CANCERS


repression

ADN

HISTONES

Me

Enzymes Me

Îlots CpG

Ac

AcHAT

HDAC

Me

Me

Classes pharmacologiques d’HDACi

Chemical class Agent Targeted HDAC Clinical development stage

Sodium Valproate Class 1 1 and 2

Phenylbutyrate Class 1 1

Cyclic peptide Romidepsine (FK 228)

Class 1 and Class 2 1 and 2

Vorinostat (SAHA) Class 1 and Class 2 1 to 4

Panobinostat (LBH 589)

Class 1 and Class 2 1 to 4

Belinostat (PXD 101)

Class 1 and Class 2 1 and 2

Dasinostat (LAQ824) Class 1 and Class 2 1

Entinostat Class 1 and Class 4 1 to 3

MGCD-0103 Class 1 and Class 4 1 and 2

Benzamidederivatives

Hydroxamatederivatives

Aliphatic acids

Prébet et al, COH 2008

HDAC inhibitor activities



HDAC1, 2, 3, 6

+ +




Hsp90acetylation

Ac Ac Ac Ac Ac Ac

Ac Ac Ac Ac Ac Ac

AcAc

G1

S

G2M

CD40

MHC

MICA


Differentiation

AcAcAcAcAcAc

AcAcAcAcAcAc

AcAcAc

Cell Motility


AggresomeFormation

(anti-apoptosis)

+ +

Ac




HDAC1, 2, 3, 6

+ +




Hsp90acetylation

Ac Ac Ac Ac Ac Ac

Ac Ac Ac Ac Ac Ac

AcAc

G1

S

G2M

CD40

MHC

MICA


Differentiation

AcAcAcAcAcAc

AcAcAcAcAcAc

AcAcAc

Cell Motility


AggresomeFormation

(anti-apoptosis)

+ +

Ac

Acide Valproique

Phenylbutyrate




HDAC1, 2, 3, 66

+ +




Hsp90acetylation

Ac Ac Ac Ac Ac Ac

Ac Ac Ac Ac Ac Ac

AcAc

G1

S

G2M

CD40

MHC

MICA


Differentiation

AcAcAcAcAcAc

AcAcAcAcAcAc

AcAcAc

Cell Motility


AggresomeFormation

(anti-apoptosis)

+ +

Ac

Vorinostat

Panobinostat

HDACi en clinique dans les hémopathies

Formes orales disponibles dans la majorité des cas

Demi vie courte (sauf benzamides)

Vorinostat approuvé par la FDA pour le traitement des lymphomes T cutanés évolutif

Développement dans les hémopathies myéloidesciblé LAM en phase avancée et MDS

Prébet et al, EIOD 2010

Profil de toxicité des HDACi

Toxicité hématologique (30-50% des patients)

Thrombopénie

Neutropénie

Toxicité extra hématologique

Symptômes constitutionnels (fatigue)

Toxicité digestiveNausées, diarrhéestroubles du gout

Perturbation du bilan rénal et hépatiquebenzamides et acides aliphatiques= tox neurologique

HDACi: études cliniques en monotherapie

HDACi Nb ORRHI+

MLFSCR+CRi

Kuendgen Cancer 2005 Valproic acid (+ ATRA in 27 pts)

58 16% 11% 5%

Garcia Manero Blood 2008Vorinostat 41 17% 7% 10%

Gojo Blood 2005Entinostat (MS 275) 38 0% NE 0%

Garcia Manero Blood 2008MGCD-0103 23 13% 13% 0%

Byrd, Blood 2005Romidepsine (FK228) 10 0% 0% 0%

Ottman, ASH 2008Panobinostat (LBH589)

65(26 AMLs)

20% 12% 8%


Association HDACi et autres agents

Rationnel in vitro +++

test avec chimio, radiotherapie, therapeutiques ciblees (bortezomib, inh. HSP, …)

Garcia Manero ASH 2009

LAM Haut risque

Combinaison SAHA + Ida CytarabineRC 80%pas de données de survie

Traitements combinés

Combinaisons hypométhylants-HDACi

• Associations méthylation DNA / modifications des histones

• Synergies DNMT inhibiteurs HDACi– In vitro, deméthylation

nécessaire aux effets des HDACi

Cameron, Nat Gent 1999;21:103

Combinaisons déméthylants HDACi

HDACiDemethylaying

agent Phase N ORRCR+CRi AEs

Soriano Blood 2007

VPA (50mg/kg/d) d1-7 5-aza (75 d1-7) 1-2 53 40% 27% neuro

Issa, ASH 2009 VPA (50 mg/kg/d) d1-7 Decitabine (20 mg/m² d1-5)

3 84 56% 41% fatigue

Raffoux, Oncotarget 2010

VPA (35-50 mg/kg/d) d1-7, ATRA (45mg/kg/d) d8-28

5-aza (75 d1-7) 2 65 44%* 22% Fatigue, neuro

SilvermanASH2008

Vorinostat 400 or 600mg/d d3-14

5-aza 55 or 75mg/m² d1-7

1 28 82% 55% fatigue

KirschbaumASH2009

Vorinostat (400 mg/d d1 vs d6, 7-10-14 days)

Decitabine (20 mg/m² d1-5)

1 72 30% UNK QTc

Gore Cancer Res2006

Phenylburyrate(200mg/kg d1-5)

5-aza (75 d1-7) 1 36 38% 0 neuro

Prébet ASH 2010 Entinostat (d3 and d10) 5-aza (50 d1-10) 2 RAND 68 44%* 14%* fatigue

Garcia-ManeroASH2006

MGCD0103 (30-135 MWF d5)

5-aza (75 d1-7) 1 12 30% 25% GI

VPA acide valproique


Combinaisons 5-aza / phenylbutyrate

• Phase I– 36 patients LAM/SMD– Réponses: 11/29 évaluables

• Etudes corrélatives:– Méthylation (MSP sur p15 et CDH1) :

12 pts évalués• Demethylation chez 6/6 répondeurs vs

0/6 NR

– Acétylation H3/H4• Augmentation chez 11/23 après 5-aza

seule• Au total augmentation chez 17/23

Gore, Cancer Res, 2006;66:6361)

ECOG E1905 study

Phase II randomized study in MDS and AML

Arm A= Azacitidine alone 50mg/m 2/d 10 daysArm B= AZA 10 days + Entinostat day 3 and day 106 cycles planned, extension up to 24 cycles for res ponders

Primary objective

To determine the rate of Hematologic trilineage resp onse (TR= CR+PR+ tri lineage HI)

Aim= doubling of TR rate/CALGB9221 (15% ��30%)

Prébet, oral com. ASH 2010

E1905 Response evaluation (IWG 2000)

Arm A Arm A Arm A Arm A

AZA aloneAZA aloneAZA aloneAZA alone

Arm B Arm B Arm B Arm B

AZA+ AZA+ AZA+ AZA+ EntinostatEntinostatEntinostatEntinostat

Complete

Remission12% 7%

Partial Remission 9% 7%

Trilineage HI 10% 10%

HI not trilineage 12% 19%

No response 57% 56%

Prébet, oral com. ASH 2010

Autres approches….

Combinaison AZA + …

Revlimid (Sekeres JCO 2010) + GFMIdarubicin= GFMTNF inhibitor (Raza BJH 2009)Chélateurs du fer, targeting stem cells…..

Autres approches

AZA intensif (GFM)AZA + Ceplene (GFM) �� pour les patients

répondeurs

Conclusions

Épigénétique et hémopathie myéloides

• Mécanisme oncogénique majeur

• Emergence de nouvelles classes thérapeutiques qui ne sont pas de vraies « thérapeutiques ciblées »

• Démethylants= Standard de traitement dans les myélodysplasies de haut risque

HDACi et hémopathie myéloides

• Nouvelles classe thérapeutique– Faible toxicité– Voie orale

• Mécanismes d’action à mieux définir � recherche biomarqueurs

• Efficacité en monothérapie médiocre

• Poursuite du développement de stratégies combinées– LAM et myélome multiple (bortezomib)– Tumeurs solides

Remerciements

Groupe Francophone des

Myélodysplasies

Pierre Fenaux

Johns Hopkins University

Steve Gore

Jim Herman

Centre de recherche en

cancérologie de Marseille

Yves collette

Jean Paul Borg

Département d’hématologie

Institut Paoli Calmettes

Norbert Vey

Christian Chabannon

Complexité des phénomènes

• Rôles de l’hypo versus hyperméthylation

• Effets peu prévisibles:– Modèles animaux DNMT déficients: selon le modèle

diminution des tumeurs (tumeurs solides) ou augmentation (lymphome)

• Hyperméthylation des gène codant pour des miRNA

Déméthylants dans les LAM

• Analyse méthylation diag vs rechute30 patients

• Analyse haut débit, sélection 8 gènesd’intérêt

Kroger, Blood. 2008;112:1366-1373

Hazard Ratio and 95% CI for Overall Survival

ITT Subgroups Total - Event / N

CytopeniasCytopenias : 0/1: 0/1 20 / 5320 / 53

WHO: RAEBWHO: RAEB --11 15 / 3115 / 31

0.1250.125 0.2500.250 0.5000.500 11 22 44

Favors AzacitidineFavors Azacitidine Favors CCRFavors CCR

≥≥≥≥≥≥≥≥ 6565 150 / 258150 / 258

FemaleFemale 61 / 10761 / 107FAB: RAEBFAB: RAEB 95 / 20795 / 207

RAEBRAEB --TT 80 / 12380 / 123

RAEBRAEB --22 102 / 193102 / 193IPSS: INTIPSS: INT--22 71 / 14671 / 146

HighHigh 98 / 16798 / 167Cytogenetics: GoodCytogenetics: Good 80 / 16780 / 167

IntermediateIntermediate 38 / 7638 / 76PoorPoor 67 / 10067 / 100

2/32/3 167 / 290167 / 290

Karyotype: Karyotype: --7/del (7q)7/del (7q) 42 / 5742 / 57

≥≥≥≥≥≥≥≥ 21% to < 31%21% to < 31% 58 / 9958 / 99

AGEAGE : : < 65< 65 45 / 10045 / 100

LDH: LDH: ≤≤≤≤≤≤≤≤ 240 U/I240 U/I 97 / 20897 / 208

RAEB & RAEBRAEB & RAEB --T: AGE T: AGE ≥≥≥≥≥≥≥≥ 6565 138 / 240138 / 240

> 240 U/I> 240 U/I 94 / 14594 / 145

ITTITT 195 / 358195 / 358

≥≥≥≥≥≥≥≥ 7575 50 / 8750 / 87

≥≥≥≥≥≥≥≥ 11% to < 21%11% to < 21% 98 / 19298 / 192

MaleMale 134 / 251134 / 251

BM Blasts: BM Blasts: ≥≥≥≥≥≥≥≥ 5% to < 11%5% to < 11% 34 / 6134 / 61

Compared to CCR, AZA improves response in high-risk MDS patients with -7/del(7q)

0

10

20

30

40

50

60

70

CR + PR CR RBC TI HI-E HI-P

AZA (N = 30) CCR (N = 27)

p = 0.0005

p = 0.03

p < 0.0001p < 0.0001 p = 0.002

Pat

ient

s (%

)

Mufti GJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26 [abstract 7033].

Sub-analysis of AZA-001 study

56

Survie médiane par bras de traitement

Differences

TreatmentK-M OS

Time mosK-M OS

Time mosHazard Ratio

Log-rank P

AZA (N=117)AZA (N=117)

BSC (N=105)BSC (N=105)21.121.111.511.5 9.69.6 0.560.56 0.0020.002

AZA (N=45)AZA (N=45)LDAC (N=49)LDAC (N=49)

24.524.515.315.3 9.29.2 0.580.58 0.00.01155

AZA (N=17) AZA (N=17) Stand Chemo (N=25)Stand Chemo (N=25)

25.125.115.715.7 9.49.4 0.870.87 0.750.75

Supportive care(N=114)

Decitabine(N=119)

Âge médian (extrêmes) 70 (60-86) 69 (60-90)

> 75 ans (%) 30 28

FAB (%)

AR-ARS 9 7

AREB/AREB-t 56/31 51/34

LMMC 4 8

Risque IPSS élevé (%) 37 39

Cytogénétique défavorable (%) 45 48

Réponse globale (%) 2 34

Réponse complète/partielle (%) 0/0 13/6

HI/SD 2/22 15/14

WIJERMANS et al. ASH 2008, Abs 226

Etude de phase III de la Décitabine dans les SMD de haut risque (EORTC)

Rôle du schéma thérapeutique

Etude DACO 020: phase II multicentriqueSchéma 20 mg/m²/j x5 joursMédiane 5 cycles administrés

IWG 2006 ITT n=99 Eval = 84

Réponse ≥ HI (RC+mRC+RP+HI)

51% 60%

RC 17% 20%

mRC 15% 18%

RP 0% 0%

HI 18% 21%

SDSurvie médiane

24% 29%19.6 mois

Steensma et al. EHA 2008 abst 225

Cytogenetic responses to 5-day dosing regimen

• Half of the patients enrolled had abnormal cytogenetics at baseline, including: -Y, del(5q), del(20q), chromosome 7, +8, and complex (≥ 3 abnormalities)

• 33 patients were evaluable for cytogenetic response

– 17 (52%) had a cytogenetic response (11 CR and 6 PR)

– 9 of 17 responders (53%) had poor risk cytogenetics at baseline– Median time to cytogenetic response was 65 days (50-302)

– 13 of 17 responders (76%) were associated with a clinical CR or mCR

Godley LA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:[abstract 7030].

Déméthylant versus Chimiothérapie intensive dans les LAM et SMD-HR avec ano. 5/7 en première ligne

Comparaison historique Déméthylant vs ChimioLAM n=163; SMD n=69

Age médian: 66/61 ansCaryo cpxe: 84% vs 86%

N RC Resistant ED

Déméthylant 81 41% 38% 17%

Chimio 151 35% 38% 17%

Ravandi et al. Cancer 2009

A phase I-II study of vorinostat and low dose cytarabine for patients treated for high risk Myelodysplastic with azacytidine failure: the GFM-VOR2007 study.

Prébet et al, poster ASH 2010

The outcome of patients with AZA failure is poor

50% of the patients treated with AZA will never respond and a majority of responding pts will experience relapse

Outcome is poor with a median OS of 6 months

� Need for developing alternative strategies

Prébet et al, oral com ASH 2010

GFM VOR 2007: study design

Drug schedule (28 days cycle basis)

Cytarabine sc 14d (10mg/m2 cycle1, 20mg/m2 cycle 2+)Vorinostat 200mg bid orally for 7,10 or 14j according t o dose level

Safety evaluated after cycle 1

Efficacy evaluated after cycle 3, possible extension if responder

Vor 400

Vor 400

Vor 400

Vor 400

Vor

Cytarabine

J1 14 20 24 28

Arm AArm AArm AArm A

Cytarabine

Vor

147 10 28J1

Arm BArm BArm BArm B


Patients characteristics

31 patients treated

VariableVariableVariableVariable N= (range)N= (range)N= (range)N= (range)

Median age 71 years (46-88)

Previous line of treatment

2 (1-3)

Median number of AZA cycles

10 (3-25)

BM blast count

<10/10-20/20-30

7/14/10

IPSS Int-2 / high 15/16


Clinical efficacy Assessment

Median number of cycles = 3 (1- 7+)

Overall response rate 17% (2CRi, 1HI, 2 marrow CR)

Median duration of response 3 months (2-6+)

Median overall survival 7.3 months

2 responders in high risk cytogenetic group


Documents

Approche épigénétique du traitement du cancermaster-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/9-PREBET_cours_epigentique_… · Régulation épigénétique Définition Variation de l’expression