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FACULTE DE PHARMACIE
Initiation au cadre d'exercice professionnel du service
de santé des armées (Pharmacie militaire)
Année universitaire 2007/08
LES ARMES
BIOLOGIQUES
MODERNES
Rapport rédigé par messieurs :
BAUM Thomas
et
DOERPER Sébastien
Dans le cadre de la formation optionnelle de deuxième cycle des études pharmaceutiques
SOMMAIRE
1 INTRODUCTION.............................................................................................................. 1
2 LES AGENTS DE BIOTERRORISME DE CATEGORIE A........................................... 3
2.1 LA TOXINE BOTULIQUE....................................................................................... 3
2.2 LA VARIOLE............................................................................................................. 4
2.3 LA PESTE................................................................................................................. 4
2.4 LE CHARBON.......................................................................................................... 4
2.5 LA TULAREMIE ....................................................................................................... 4
2.6 LES FIEVRES HEMORAGIQUES VIRALES...................................................... 4
3 LES AGENTS DE BIOTERRORISME DE CATEGORIE B........................................... 4
3.1 LA RICINE ................................................................................................................ 4
3.2 LA TOXINE EPSILON............................................................................................. 4
3.3 LA BRUCELLOSE ................................................................................................... 4
3.4 LA MORVE ............................................................................................................... 4
3.5 LA PSITTACOSE (OU CHLAMYDIOSE)............................................................. 4
3.6 LA FIEVRE Q ........................................................................................................... 4
3.7 L'ENTEROTOXINE B.............................................................................................. 4
3.8 LES ENCEPHALITES VIRALES........................................................................... 4
4 LES AGENTS DE BIOTERRORISME DE CATEGORIE C........................................... 4
4.1 LE VIRUS NIPAH .................................................................................................... 4
4.2 LES HANTAVIRUS ................................................................................................. 4
5 L'AGROBIOTERRORISME ............................................................................................. 4
6 CONCLUSION .................................................................................................................. 4
1
1 INTRODUCTION
De tout temps, l'homme a utilisé l'arme biologique dans ses conquêtes belliqueuses.
Depuis Alexandre, qui contaminait l'eau potable des villes qu'il assiégeait avec des cadavres
d'animaux en putréfaction, jusqu'à Sir Jeffrey Amdherst, commandant des troupes
britanniques en Amérique du Nord, qui aurait suggéré d'utiliser la variole pour lutter contre la
rébellion de la population au 18ème siècle, ce qui constitue certainement la 1ère attaque
biologique consciemment avérée.
Mais c'est avec la 1ère Guerre Mondiale (inoculation par les allemands de la morve et
du charbon aux chevaux et bovins français sur le Front) et le développement industriel,
technologique et scientifique que les états vont s'intéresser véritablement à ce type d'arme
potentiellement très dangereuse.
Aujourd'hui, on peut définir une arme biologique comme étant une association de tout
agent infectieux avec un vecteur, quel qu'il soit (obus d'artillerie, bombes, missiles,
aérosols...) dans le but de nuire à d'autres personnes (d'après Michael Mates, rapport pour la
commission des sciences et des technologies de l'Assemblée parlementaire de l'OTAN, 1999).
Les agents infectieux utilisés sont soit des organismes vivants (bactéries, champignons, virus)
soit des toxines.
Malgré la «Convention sur l’interdiction de la mise au point, de la fabrication et du
stockage des armes bactériologiques ou à toxines» signée par 144 états le 10 avril 1972 (mais
entrée en vigueur le 26 mars 1975), il ne fait aucun doute dans les esprits que la recherche sur
les armes biologiques continue, que ce soit par des états signataires, non signataires de la
Convention ou par des groupements terroristes: en effet, fabriquer une arme biologique
efficace nécessite bien moins de moyen que réaliser une infrastructure permettant de faire une
bombe atomique. Ne dit-on d'ailleurs pas que l'arme biologique est l'arme nucléaire du
pauvre? La réalité du risque de bioterrorisme a été confirmée après le 11 Septembre 2001,
avec les attaques à la poudre contenant des spores de charbon.
Le CDC (Center for Disease Control) a classé les agents biologiques potentiellement
utilisables dans le bioterrorisme en plusieurs catégories, en fonction du risque:
2
Catégorie A : Ce sont les agents présentant un risque parce que :
* Ils peuvent être aisément disséminés ou transmis de personne à personne.
* Ils sont responsables d'une mortalité élevée et ont un impact potentiel majeur en
terme de santé publique.
* Ils pourraient être responsable de troubles de l'ordre public et de paniques.
* Ils nécessitent des actions spécifiques et une capacité de réaction adaptée.
Catégorie B : La deuxième priorité en terme de risque concerne les agents qui :
* Sont modérément aisés à disséminer.
* Sont responsable d'une morbidité modérée et d'une mortalité faible.
* Nécessitent une amélioration des capacités de diagnostiques et de surveillance.
Catégorie C : La troisième priorité en terme de risque concerne les pathogènes émergents qui
pourraient faire l'objet d'une dissémination de masse dans le future en raison de leur :
* Disponibilité.
* Facilité de production et de dissémination.
* Fort taux de morbidité, mortalité potentielle et de leur impact majeur en terme de
santé publique.
C'est cette classification que nous allons utiliser pour développer le début de notre
exposé sur quelques-uns des agents utilisés comme armes biologiques.
Il existe actuellement une nouvelle forme de terrorisme: le bioterrorisme agricole.
Cette fois, la cible n'est pas l'homme lui-même, mais les cultures ou les animaux (cas du
Charbon de Blé découvert en Irak en 1995). Cette arme biologique est beaucoup plus facile à
mettre en oeuvre et comporte aussi moins de risques pour ses auteurs.
SOURCES: CDC, Frank Bally; Patrick Francioli; De la guerre biologique au bioterrorisme :
l'enseignement de l'histoire, le passé peut-il prédire le futur ? Swiss-NOSO Volume 8,
N°3, sept 2001.
3
2 LES AGENTS DE BIOTERRORISME DE CATEGORIE A
2.1 LA TOXINE BOTULIQUE
Le botulisme est une affection neurologique grave mais rare, causée par une toxine
(dipeptide) produite par la bactérie Clostridium botulinium. Cette toxine est la plus puissante
connue capable d'affecter les être humains, mais aussi les animaux (40 000 000 de fois plus
que le cyanure). Le botulisme est généralement dû à une toxi-infection alimentaire contractée
lors de la consommation de conserves contaminées par la toxine.
En France, l'incidence de la maladie est rare. Il n'y a en outre pas de contagion
interhumaine. Les symptômes apparaissent après une durée d'incubation courte (de quelques
heures à quelques jours suivant les cas): asthénie, signes oculaires (mydriase, presbytie
aiguë), difficulté d'élocution et difficulté à avaler, sécheresse buccale. L'atteinte neurologique
entraîne une paralysie aiguë observable au niveau du visage, de la tête, de la gorge, de la
poitrine et des extrémités (paralysie descendante bilatérale et symétrique sans fièvre).
L'insuffisance respiratoire peut entraîner la mort. Une contamination massive peut être à
l’origine d’un arrêt cardio-respiratoire brutal sans prodrome. Le botulisme est mortel dans 5 à
10% des cas.
La toxine botulique inhibe la libération de l'acétylcholine au niveau de la plaque
motrice et au niveau du système parasympathique, en agissant au niveau de la fusion des
vésicules d'acétylcholine avec la membrane de la cellule nerveuse. Elle provoque ainsi une
paralysie des nerfs moteurs et induit une paralysie flasque.
En médecine (esthétique), la toxine botulique (Botox®) est utilisée en injections
locales à faible dose pour provoquer des paralysies musculaires ciblées (muscles du front par
exemple) afin d'atténuer temporairement les rides (pendant 5 à 6 mois). On utilise aujourd'hui
également la toxine botulique pour traiter les problèmes de transpiration excessive
(hyperhidrose), mais également dans le traitement de dystonies.
Utilisées comme arme biologique les toxines sont dispersées par aérosol, inhalées par
voie respiratoire, elles passent ensuite dans la circulation sanguine.
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Pour ce qui est du traitement, on administre par intraveineuse une antitoxine et on
réalise un traitement symptomatique (ventilation assistée pour l'insuffisance respiratoire). Une
antibiothérapie permet de prévenir une infection bactérienne secondaire. Il existe un vaccin
antibotulique uniquement réservé aux personnels exposés à la toxine (laboratoires).
Les conseils que le pharmacien est susceptible de dispenser à l'officine dans le cadre
de la santé publique est de:
* Faire bouillir les aliments mis en conserve pendant 10 min (en effet, la toxine
botulique est détruite à des températures de l'ordre de 100-120°C)
* Proscrire le miel avant l'âge de 1 an: les abeilles peuvent recueillir des spores
botuliques (provenant des fleurs ou du sol) qui ne sont pas détruites pendant la
préparation du miel. Avant 1 an, l'acidité de l'estomac des enfants n'est pas suffisante
pour détruire les spores.
SOURCES: Institut Pasteur, Agence de la Santé Publique du Canada, AFSSAPS.
2.2 LA VARIOLE
La variole (ou Smallpox) est une maladie due à un virus à ADN de la famille des
orthopoxviridae (pox virus). Elle est contagieuse mais fébrile, caractérisée par des éruptions
cutanées vésiculaires et pustuleuses qui peuvent être graves. Après une campagne de
vaccination intensive, la maladie a été déclarée éradiquée par l'OMS en 1979.
La variole se propage par contact direct (1 à 2 m) avec
un malade dès que l'éruption est apparue et pendant
environ une semaine. La transmission se fait via des
gouttelettes des Pflüdge d'une personne infectée (voie
respiratoire) ou par inoculation du liquide des papules
(voie cutanée). L'incubation est de 10-14 jours. Les
premiers symptômes sont la fièvre, des maux de dos,
des céphalées, un malaise sévère, des troubles digestifs
voire un délire. Ensuite vient l'éruption cutanée:
pustules qui se concentrent surtout aux extrémités
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(mains, pieds, visage) et sont extrêmement contagieux. Contrairement à la varicelle, où
l'éruption apparaît principalement sur le visage et le corps et se développe graduellement,
l'éruption de la variole se développe à la même vitesse sur toutes les parties du corps. Les
complications comprennent la pneumonie, la cécité, l'infection des articulations ou des os. La
forme hémorragique est invariablement fatale. De manière globale, la variole est fatale dans
30% des cas.
C'est la dispersion par aérosol du virus de la variole qui serait utilisée comme arme
biologique. Dans ces conditions, l'incubation de la maladie serait alors de 12 à 14 jours.
Il n'y a ni traitement, ni antidote. Le moyen le plus efficace reste la vaccination et
l'isolement pour prévenir la propagation. Toutefois, l'administration du vaccin contre la
variole dans les quatre jours suivant l'exposition au virus peut freiner le développement de la
maladie dans la quasi-totalité des cas. Une fois les symptômes apparus, la meilleure conduite
à tenir est un traitement symptomatique et antibiotique pour prévenir les infections
bactériennes secondaires.
Les conseils à dispenser parle pharmacien d'officine en cas d'attaque par l'agent de la
variole sont de:
* Isoler les patients susceptibles d'être contaminés.
* Vaccination des personnes saines.
SOURCES: Institut Pasteur, AFSSAPS.
2.3 LA PESTE
La peste est une maladie causée par le bacille Gram négatif Yersinia pestis. C'est une
maladie des rongeurs (rats, marmottes) transmise aux humains par une piqûre de puce de
rongeurs infectés. Après ingestion de rongeurs infectés, le chat reste un réservoir domestique
de la peste bubonique et pulmonaire. En 2006, le pou du corps humain (Pediculus humanus) a
été confirmé comme vecteur possible. De plus, une persistance tellurique de la peste est
probable. La transmission interhumaine par inhalation au contact d'un patient présentant une
peste pulmonaire est également possible (transmission d'aérosols par la toux).
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C'est une maladie qui sévit toujours de nos jours, notamment en Afrique et en Asie.
Une des caractéristiques des épidémies de peste est leur capacité à s'éteindre pendant des
années puis de réapparaître brutalement sous forme d'épidémie. Elle est à déclaration
obligatoire à l'OMS.
Il existe 3 formes cliniques de la peste (incubation de 1 à 7 jours):
* La peste bubonique: forme la plus fréquente (incubation de quelques jours). Elle est
caractérisée par une forte fièvre et une atteinte profonde de l'état général, ainsi qu'une
hypertrophie du ganglion lymphatique (bubon) drainant le territoire de la piqûre de
puce. En général, le malade guérit après un temps de convalescence long. Il peut y
avoir suppuration du ganglion.
* La peste septicémique: elle est consécutive à la première forme. Les symptômes sont
les mêmes qu'une septicémie classique à bacille Gram négatif qui est très rapidement
mortelle.
* La peste pulmonaire: elle est due à la pénétration du bacille dans les poumons par
inhalation. Elle se manifeste par un syndrome grippal avec fièvre élevée, puis survient
une pneumopathie avec toux et expectoration hémoptoïque. Il convient de faire une
culture des expectorations pulmonaires pour confirmer ou non le diagnostic. Elle est
mortelle en 3 jours sans traitement.
En cas de bioterrorisme, c'est vraisemblablement une inoculation par aérosol qui serait
utilisée. Le développement de la pathologie surviendrait alors entre 1 et 6 jours après
l'inhalation. Par extrapolation de rares cas de peste pulmonaire primitive naturelle publiées, la
mortalité estimée est de l'ordre de 50%. Toutefois, ce chiffre est à corréler au délai de mise en
route de l'antibiothérapie. Dans l’hypothèse la plus pessimiste, il est estimé qu’un aérosol ne
reste virulent dans le milieu extérieur qu’une heure.
Le traitement de la peste consiste en l'administration parentérale de streptomycine,
chloramphenicol ou tetracycline en première intention. Ce traitement est efficace s'il est
administré à temps. L'administration de fluoroquinolone est recommandée en deuxième
intention. Il n'existe qu'un seul vaccin, commercialisé en Australie, Il s'agit du vaccin CSL
(Commonwealth Serum Laboratories Limited, Parkville, Australie). La vaccination est
7
recommandée pour les personnes ayant un risque d'exposition professionnelle (laboratoire de
bactériologie, vétérinaire)
Le pharmacien d'officine doit informer la population sur les conduites à tenir en cas de
suspicion de peste:
* Yersinia pestis ne sporulant pas, il n'existe pas de réservoir inerte nécessitant une
décontamination des surfaces et des locaux.
* Isoler le patient au moins 2 jours après le début de l'antibiothérapie pour la peste
bubonique.
* Isolement respiratoire pour les patients atteints de peste pulmonaire au moins 2 jours
après le début du traitement antibiotique.
* Autoclavage des vêtements en vue de l'éradication du pou humain ou des puces,
vecteurs de la maladie.
De plus, pour les personnes résidant en zone d'enzootie il convient de préciser:
* Supprimer les abris et les sources de nourriture pour les rongeurs.
* Prévenir l'accès des maisons aux rongeurs.
* Traiter les chiens et chats domestiques par insecticide.
* Ne pas rentrer en contact avec des rongeurs sauvages morts.
* Manipuler les chats malades avec précautions.
SOURCES: Institut Pasteur, OMS, Agence de la Santé Publique du Canada, AFSSAPS.
2.4 LE CHARBON
La maladie du charbon (ou anthrax dans les pays anglo-saxons) est une maladie
infectieuse causée par la bactérie Bacillus anthracis. Cette bactérie peut vivre durant des
années sous forme de spores dans le sol. C'est pourquoi elle touche principalement les
animaux herbivores. Il existe encore des foyers animaux de charbon en France, liés à un
réservoir tellurique.
C'est une maladie rare chez l'homme mais elle peut lui être transmise, notamment par
des animaux infectés. Il n'y a pas de transmission interhumaine. Chez l'homme, elle est à
déclaration obligatoire depuis 2001 en France.
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IL existe 3 formes de charbon. Pour toutes ces formes, l'incubation est courte (2 à 6
jours):
* la forme cutanée (photo ci-contre) est due au contact de
spores sur une peau lésée (coupure, plaie…). L'évolution est
habituellement localisée et se manifeste par une petite bosse
indolore sur la peau qui se transforme en pustule, puis en
ulcère dont le centre est noir. Cette lésion est due à la
libération bactérienne et la libération de toxine. C'est le type
d'infection le plus courant. Elle est mortelle dans 20% des
cas sans traitement.
* la forme intestinale est due à l'ingestion de spores via une viande ou lait contaminé.
Il se forme un ulcère buccal ou oesophagien accompagné d'une adénomégalie régionale, d'un
œdème et d'un septis intestinal. Elle se manifeste par une fièvre, une anorexie, une diarrhée
sanglante et des vomissements. Elle est mortelle dans 25 à 60% des cas.
* la forme pulmonaire, due à l'inhalation de spores en suspension de 1 à 5 µm qui se
déposent dans les alvéoles. Les spores sont ensuite phagocytées par les macrophages.
Certaines sont lysées, d’autres, sont transportées dans les ganglions médiastinaux. Après
germination des spores, les bactéries produisent une toxine entraînant hémorragie, œdème et
nécrose pulmonaire. Cette forme pulmonaire se manifeste au départ comme une grippe
(fièvre, céphalées, toux, frissons,…), mais évolue en quelques jours avec l’apparition
d’importants troubles respiratoires, avec toux, maux de tête, douleurs musculaires, qui
s’aggravent et évoluent vers un choc septique. Il semble exister un seuil critique, au delà
duquel la maladie continue a évoluer même après stérilisation du foyer. La dose infectante
(DL50) est estimée à 2500 à 55000 spores. Un aérosol de charbon est inodore et incolore.
C'est le type le plus grave. Elle est toujours mortelle sans traitement, le délai moyen entre
symptômes et décès est de 3 jours.
La physiopathologie du charbon pulmonaire associée à une difficulté de diagnostic en
fait une arme redoutablement efficace et bon marché. En 1970, l'OMS estimait que 50 kg de
spores Bacillus anthracis aérosolisées et dispersées dans de bonnes conditions
9
météorologiques, par un avion sur deux kilomètres sur une ville de 500 000 habitants non
protégés, pourrait aller jusqu'à plus de 20 km du lieu dispersion et tuer 95 000 personnes.
Le traitement de cette maladie repose sur une antibiothérapie à base de
fluoroquinolones en première intention, prise suffisamment tôt. Les vaccins destinés aux
animaux sont efficaces, alors qu'ils le sont peu pour l'homme. Ils sont réservés aux
professionnels exposés ainsi qu'au personnel militaire spécialisé.
En cas d'attaque terroriste, le pharmacien joue un rôle central dans les consignes à
dispenser à la population:
* L’application d’hypochlorite de soude sur une surface particulièrement contaminée
par le charbon est suffisante (javel du commerce dilué au 10ème).
* En cas d’exposition cutanée possiblement due au charbon, il est recommandé de
procéder à un lavage soigneux du corps à l’eau et au savon, ainsi qu'un lavage à la
lessive du commerce pour les vêtements. Une prophylaxie antibiotique doit être
proposée par le médecin jusqu'à confirmation microbiologique de la présence de
charbon.
SOURCES: Institut Pasteur, OMS, Agence de la Santé Publique du Canada, AFSSAPS.
2.5 LA TULAREMIE
La tularémie est une maladie infectieuse due au coccibacille à Gram négatif
Francisella tularensis. C'est une bactérie extrêmement contagieuse, qui est facilement
transmissible par contact direct avec un animal infecté. Le réservoir est représenté en France
par des petits mammifères comme les rongeurs (campagnols, mulots, écureuils, rats
musqués…) et les lagomorphes (lièvres…) mais aussi les chiens, les chats, les renards, les
sangliers et des insectes comme les tiques, les taons et les moustiques. L'eau et le sol peuvent
être contaminés par les déjections animales ou des cadavres d'animaux infectés.
C'est une maladie principalement animale atteignant accidentellement l'homme. La
voie de contamination principale est alors la voie cutanée, même sur une peau saine, par
contact direct avec un animal infecté ou par une piqûre de tique par exemple. Une
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transmission par aérosols liée à la manipulation d'animaux infectés ou de produits
contaminées est également possible tout comme la transmission par voie digestive par
ingestion d'eau contaminée ou de viande insuffisamment cuite. Aucun cas de transmission
interhumaine n'a été décrite. En France la tularémie est une maladie à déclaration obligatoire
depuis 2002.
Les premiers symptômes apparaissent 3 à 5 jours après la contamination, le début est
brutal et associe une fièvre, des frissons, des maux de tête, une sensation de malaise, une perte
d'appétit et une fatigue. Parfois se rencontre une toux, des douleurs musculaires, des
vomissements, des douleurs abdominales et une diarrhée.
Il existe 7 formes de tularémie:
* La forme ulcéro-glandulaire (photo ci-contre) est due à une piqûre
de tique infectée. C'est une association d'une lésion cutanée ulcérée
(voire un escarre) et un ganglion (dans le territoire de drainage).
* La forme cutanée pure peut être confondue avec le charbon ou la
rickettsiose.
* La forme glandulaire pure (sans lésion): elle peut être confondue
avec la maladie des griffes du chat. Les ganglions peuvent s'abcéder voire se fistuler.
* La forme occulo-glandulaire (photo ci-contre): la bactérie est
apportée par les mains à travers la conjonctive. Il se forme des
ulcères de la cornée.
Ces 4 formes sont en général bénignes.
* La forme septicémique est aussi appelée pseudo-thyroïdienne, et se traduit par une
fièvre, sans aucun autre signe. Elle peut aller jusqu'au choc septique, voire au coma.
* La forme pulmonaire ou typhoïdique sévère est due à l'inhalation de la bactérie. Elle
provoque une toux sèche allant jusqu'à la détresse respiratoire.
* La forme digestive est due à l'ingestion d'eau ou d'aliments contaminés, qui vont
provoquer des douleurs abdominales et des diarrhées.
Ces 3 dernières formes sont très graves avec une mortalité dans 30 à 60% des cas.
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Le traitement recommandé en première intention est la gentamicine, ou alors la
doxycycline en seconde intention. En cas de fistulisation du ganglion, un traitement
chirurgical est associé à l'antibiothérapie. Il n'existe actuellement pas de vaccin.
L'agent de la tularémie peut être employé comme arme biologique (par inhalation ou
ingestion), et dans ce cas précis un traitement préventif à base de doxycycline ou de
ciprofloxacine est recommandé chez l'enfant, l'adulte et la femme enceinte.
Dans un cadre préventif de santé publique concernant la tularémie, les conseils que le
pharmacien doit dispenser à l'officine sont:
* Eviter de toucher les cadavres d'animaux morts, les lièvres en particulier.
* Eviter de boire de l'eau stagnante.
* Porter des vêtements longs si randonnée en forêt.
* Utiliser des répulsifs anti insectes.
* Moustiquaires pour tentes.
* Ne pas se coucher à même le sol ou sur de la paille.
2.6 LES FIEVRES HEMORAGIQUES VIRALES
Ces virus provoquent toujours de la fièvre, mais pas systématiquement des
hémorragies. Leur période d'incubation varie de 3 à 21 jours. La maladie évolue en deux
phases, la première étant un syndrome grippal (douleurs musculaires, articulaires ou
abdominales, nausées). Celle succédant la période fébrile est soit un rétablissement spontané,
soit une dégradation rapide de l'état général pendant laquelle les saignements peuvent se
produire. Les hémorragies superficielles se manifestent par des pétéchies, ecchymoses, taches
cutanées rouge foncé (purpura). Des complications cardio-vasculaires, digestives,
neurologiques ou rénales peuvent survenir. Dans les cas les plus graves, le malade meurt
d'hémorragies internes, de déshydratation ou de défaillance multiviscérale. La mortalité est
généralement supérieure à 10% et peut atteindre 80% dans le cas d'Ebola. Ces virus sont
relativement nombreux sur notre planète (Ebola, Marburg, Machupo, Dengue, Lassa…) et
appartiennent à différentes familles de virus.
12
Exemple de la fièvre de Lassa.
Cette maladie est due à un virus à ARN simple brin de la famille des Arenaviridae. IL
se transmet à l'homme via un contact direct avec des excréments de son hôte naturel: un rat
péri-domestique (Mastomys natalensis). Le virus peut alors se transmettre d’homme à homme
par contacts cutané-muqueux avec les fluides biologiques (surtout le sang) d’un patient, cette
transmission survenant le plus souvent en milieu hospitalier.
L'incubation du virus après infection est de 6 à 21 jours.
Les symptômes sont variables: le plus souvent, la
maladie est asymptomatique mais peut aller jusqu'à un
stade hémorragique fatal. Les premiers signes sont
souvent peu spécifiques: fièvre, vomissements, nausées,
douleurs abdominales, céphalées, asthénie. Par la suite,
on note l’apparition d’oedèmes, de signes
hémorragiques et plus rarement d’encéphalites. Enfin, le
patient décède dans un contexte de choc hypotensif,
hypovolémique et de défaillances rénale et hépatique.
Les patients qui survivent à l'infection peuvent présenter des séquelles graves comme la
surdité et des myocardites. Chez une femme enceinte, la maladie provoque toujours la mort
du foetus in-utero et souvent celle de la mère aussi. Malheureusement, comme les symptômes
de la fièvre de Lassa sont si divers et si peu spécifiques, le diagnostic clinique est souvent
difficile à poser, notamment à un stade précoce. Après guérison, le virus persiste jusque 3
mois dans le sperme.
Le traitement consiste en une perfusion intraveineuse de ribavirine administrée très
précocement après infection. Mais du fait du diagnostic difficile à établir, elle est souvent
administrée trop tardivement. Il n'existe à ce jour pas de vaccin, ce qui fait de la fièvre de
Lassa un des agents potentiellement utilisables pour le bioterrorisme.
Toutefois, quelques candidats vaccins ayant montré une efficacité chez le primate sont à
l’étude.
Dans l'hypothèse d'une attaque terroriste avec l'agent de la fièvre de Lassa, ou dans les
zones endémiques, les conseils dispensés par le pharmacien d'officine sont de:
* Isoler les malades.
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* Conserver des aliments dans des conditionnements résistants aux rongeurs.
* Avoir des chats pour éliminer les rongeurs.
SOURCES: Institut Pasteur, OMS, AFSSAPS
3 LES AGENTS DE BIOTERRORISME DE CATEGORIE B
3.1 LA RICINE
La ricine est une toxine hydrosoluble de nature protéique produite par Ricinus
communis et Ricinus sanguineus. On en trouve dans les graines de ricin à des concentrations
variant de 1 à 10%. La ricine est 6000 fois plus toxique que le cyanure, ce qui en fait un
poison redoutable, la dose létale étant de 1 mg/kg. La ricine est un poison cellulaire qui inhibe
la synthèse protéique au niveau ribosomal. La ricine est dénaturée par chauffage pendant 10
minutes à 80°C ou une heure à 50°C.
Il existe 2 types d'exposition à la ricine:
* Par ingestion. Les premiers symptômes apparaissent généralement dans un délai de 3
à 6 heures (vomissements, gastralgies, crampes abdominales, diarrhée). On observe
également des signes neurologiques (crampes, faiblesse musculaire, altération de la
conscience, visions troubles).
* Par inhalation. La ricine dispersée sous forme d'aérosol occasionne dans un délai
variant de quelques minutes à quelques heures des signes d'irritation oculaire et
respiratoire (toux, dyspnée, œdème pouvant conduire à un syndrome de détresse
respiratoire aigu). Il existe également un risque de réaction anaphylactique.
On confirme le diagnostic en réalisant un dosage toxicologique dans le plasma ou les
urines par un test ELISA. La mort peut se produire entre 36 et 72 heures après l'exposition,
selon le mode d'exposition et la quantité de ricine absorbée.
La ricine est une arme biologique facilement utilisable, car elle peut se présenter sous
la forme d’une poudre blanche. Elle pourrait être dissoute dans l’eau de distribution sans en
modifier le goût, contaminant cette eau, ou introduite dans des aliments. Elle peut être
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dispersée par aérosol. De plus la ricine est une arme redoutable, car tous les moyens
d'exposition sont dangereux.
Il n'existe aucun traitement lors d'un empoisonnement à la ricine, ni de vaccin. La
seule chose à faire est un traitement symptomatique: maintient des fonctions vitales,
réanimation hydroélectrolytique. L'ingestion de charbon activé est utile si elle se pratique
dans les minutes, voire les heures qui suivent l'ingestion de ricine.
Les conseils que le pharmacien doit dispenser en cas de suspicion d'exposition à de la
poudre ou du liquide contenant de la ricine est de:
* Se laver avec de l'eau et du savon.
* Enlever tous les vêtements qui pourraient être rentrés en contact.
SOURCES: AFSSAPS, Ministère de la Santé, Agence de la Santé Publique du Canada,
3.2 LA TOXINE EPSILON
La toxine epsilon est une toxine de nature protéique produite par la bactérie
Clostridium perfringens. Elle augment la pression sanguine, possède une activité dermo-
nécrotique et létale. Cette toxine agit par un mécanisme particulier de formation de pores.
Pour l'heure, il n'y a pas eu d'intoxication référencée avec cette toxine, mais vu sa
dangerosité, elle pourrait être employé comme arme biologique.
SOURCES: Institut Pasteur, Effect of Clostridium perfringens epsilon toxin on the cardiovascular system of rats ; SAKURAI J., NAGAHAMA M., FUJII Y., 1983.
3.3 LA BRUCELLOSE
La brucellose est une maladie bactérienne transmise par voie digestive via des produits
laitiers non pasteurisés provenant d'animaux contaminés (vaches, chèvres...) par un
coccobacille Gram négatif du genre Brucella ou par voie cutanéo-muqueuse via un contact
direct avec un animal contaminé. La contamination peut se faire par inhalation de poussière
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de litière, d’aérosol contaminé dans un laboratoire, un abattoir ou encore dans une étable vide
à cause de la transhumance par exemple.
Certaines professions étant particulièrement exposées tels agriculteurs, éleveurs,
vétérinaires et personnel d’abattoir, il s’agit d’une maladie professionnelle à déclaration
obligatoire en France.
Après pénétration dans l'organisme, les bactéries gagnent par voie lymphatique le
premier relais ganglionnaire. Elles se multiplient et disséminent dans tout l'organisme par voie
lymphatique et sanguine. On distingue 3 phases dans la maladie:
* Primo-invasion aiguë (brucellose aiguë septicémique ou fièvre sudoro-algique):
syndrome grippal associée à des myalgies s’accompagnant de sensations de malaise.
* Phase secondaire (brucellose sub-aiguë focalisée) avec constitution de foyers isolés
ou multiples au niveau ostéo-articulaire, hépatosplénique, ou cardiaque.
* Phase tertiaire (brucellose chronique ou état afocal): sueurs avec bon état général:
c’est la " patraquerie brucellienne ".
Il s'agit plus d'une infection incapacitante que létale, car la mortalité est faible (< 5%),
même en l’absence de traitement. Il y a donc peu de chance que l'agent de la brucellose soit
utilisé comme arme biologique.
Les brucella étant des germes intra-cellulaires, il est nécessaire de réaliser un
traitement bithérapeutique associant deux antibiotiques: de la rifampicine associée à la
doxycycline ou de la rifampicine associée à une fluoroquinolone en première intention chez
l'adulte. Chez la femme enceinte on préconisera l'association cotrimoxazole rifampicine, alors
que chez l'enfant de moins de 8 ans on associera le cotrimoxazole et la gentamicine. En cas de
brucellose afocale, on réalise un traitement symptomatique sans antibiotiques. Il n'y a pas de
vaccin efficace bien toléré par l'homme.
Dans un cadre préventif de santé publique concernant la brucellose, les conseils que le
pharmacien doit dispenser à l'officine sont:
* La pasteurisation du lait,
* Le port de gants (en milieu rural et vétérinaire)
SOURCES: OMS, AFSSAPS, http://medecinetropicale.free.fr/.
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3.4 LA MORVE
La morve est une maladie infectieuse causée par la bactérie Burkholderia mallei. Elle
affecte principalement les chevaux. L'infection de l'homme se produit rarement et de façon
sporadique chez les travailleurs de laboratoire et ceux qui sont en contact direct et prolongé
avec des animaux infectés. La transmission interhumaine est peu probable.
Les principales voies de contamination sont la voie cutanée via une lésion, la voie
respiratoire (via un aérosol) ou la voie oculaire. Les types d'infection peuvent se présenter
sous la forme d'une infection localisée, d'une infection pulmonaire, d'une infection
septicémique et d'une infection chronique. L'incubation de la maladie est généralement de 10
à 14 jours. Les symptômes généralisés de la morve comprennent la fièvre, les douleurs
musculaires, les douleurs de la poitrine, la raideur musculaire et les céphalées. Si la bactérie
est entrée par une lésion cutanée, il peut s'ensuivre un ulcère dans les 5 jours après l'infection.
Une infection pulmonaire peut survenir, et les septicémies entraînent généralement la mort en
7 à 10 jours. La forme chronique de la morve est caractérisée par la formation d'abcès
multiples dans les muscles des bras et des jambes ou dans la rate ou le foie.
La morve a, normalement, disparu de la surface du globe. Néanmoins il existe quelque
cas très rare chez les équarisseurs, les vétérinaires et les bouchers. Dans un contexte de
bioterrorisme, on peut envisager une exposition par inhalation de l'agent de la morve.
Le traitement repose sur une antibiothérapie à base de streptomycine associée à de la
tétracycline ou éventuellement au thiamphénicol.
SOURCES: AFSSAPS, http://www.bacteriologie.net/medicale/burkholderia.html, http://www.bacterio.cict.fr/bacdico/bb/mallei.html.
3.5 LA PSITTACOSE (OU CHLAMYDIOSE)
La psittacose (ou chlamydiose) est une maladie infectieuse touchant essentiellement
les oiseaux mais pouvant être transmissible à l'homme. Elle est due à la bactérie Clamydia
psittaci. Les volailles, pigeons, perroquets qui sont infectés, rejettent la bactérie dans leurs
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excréments. Les personnes étant en contact de ces excréments peuvent à leur tour être
infectées par la bactérie. La transmission interhumaine de la maladie est rare.
Les animaux domestiques sont souvent responsables de la transmission de cette
maladie. Le mode de transmission est généralement une inhalation de poussière provenant
d'excréments contaminés séchés. De plus, la manipulation de volaille infectée dans les
animaleries, industries avicoles, abattoirs constitue également un mode de transmission de la
maladie (plume, contact bouche à bec, morsure d'oiseau).
Les premiers symptômes apparaissent de 4 à 15 jours après l'exposition à l'agent de la
psittacose. On observe souvent un syndrome pseudogrippal (fièvre, céphalées, frissons),
associé parfois à une pneumonie. La maladie peut entraîner dans de rares cas la mort, en
particulier chez les sujets âgés non traités.
L'antibiothérapie aux tétracyclines est un traitement efficace de la psittacose.
Les conseils dispensés à l'officine pour prévenir la psittacose sont:
* Nettoyer les cages d'oiseaux domestiques pour éviter l'accumulation d'excréments.
* Désinfecter régulièrement les cages (éthanol 70%, eau de javel diluée 1%).
* Porter des gants quand on manipule des oiseaux.
* Se laver les mains après chaque contact physique avec les animaux.
* Acheter ses oiseaux auprès de distributeurs fiables.
SOURCES: Centre Canadien d'Hygiène et de Sécurité au Travail, Ministère de la Santé.
3.6 LA FIEVRE Q
La fièvre Q est une zoonose, transmissible de l'animal à l'homme. Elle est due à la
bactérie à Gram négatif intracellulaire Coxiella burnetii. Les bovins, les moutons et les
chèvres peuvent porter la bactérie dans les tissus de leur appareil reproducteur: l'utérus, le
placenta et les liquides produits lors de la mise bas. Les animaux infectés éliminent également
la bactérie dans leur lait et leurs excréments.
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Le mode de contamination le plus fréquent est l'inhalation de la bactérie sous forme
d'aérosol, qui est très infectieuse: une inhalation de seulement une bactérie provoque
l'infection. La contamination peut avoir lieu par voie digestive, après ingestion de lait
contaminé. La transmission par tique a été décrite mais reste exceptionnelle. La transmission
interhumaine est inexistante.
La période d'incubation dure de 2 à 14 jours. La moitié des infections sont
asymptomatiques. Les symptômes les plus courants évoquent un syndrome grippal (forte
fièvre, frissons, transpiration et malaise général). C'est pourquoi on la confond souvent avec
une grippe classique. Dans les cas graves, on observe une pneumonite (inflammation du
poumon provoquant une toux sèche), une hépatite ou une endocardite (5% des cas
d'endocardite en France sont dus à la fièvre Q).
Une modélisation d'attaque bioterroriste avec l'agent de la fièvre Q a été réalisée en
2003. L'épandage de 50 kg de bactéries, 2 km au vent d'un bassin de population de 500 000
personnes entraînerait 150 décès immédiats, 125 000 cas d'infections aigues sévères et 9000
endocardites.
Le traitement est basé sur une antibiothérapie à base de tétracycline, d'ofloxacine, ou
de télithromycine. La guérison est d'autant plus rapide que le démarrage du traitement est
précoce. Il existe un vaccin qui protège les travailleurs exposés à l'agent responsable de la
fièvre Q. Ce vaccin ne doit être administré qu'aux personnels à haut risque qui ne présentent
pas de résistance à la fièvre Q lors des tests sanguins.
Dans un cadre préventif de santé publique, le pharmacien doit alerter la population sur
les risques encourus de contamination par Coxiella burnetii:
* Lorsque les animaux mettent bas.
* Durant le traitement des tissus infectés provenant des animaux abattus.
* Lors de la traite ou durant la transformation du lait.
* Durant des interventions chirurgicales chez des animaux.
SOURCES: OMS, Institut Pasteur, AFSSAPS.
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3.7 L'ENTEROTOXINE B
L’entérotoxine B staphylococcique est l’une des entérotoxines produites par Staphylococcus
aureus. Le réservoir des S. aureus producteurs d’entérotoxines est habituellement humain et
le plus souvent la contamination des aliments se fait lors de leur préparation par un porteur
sain (rhino-pharyngé) ou présentant une plaie infectée. Si l’aliment est laissé à température
ambiante pendant plusieurs heures, le staphylocoque se multiplie et produit l’entérotoxine
thermostable au sein de l’aliment. Les aliments le plus souvent en cause sont des aliments
manipulés et consommés peu ou non cuits après une réfrigération insuffisante (sandwichs,
salades, pâtisseries, viandes tranchées…). L’entérotoxine peut aussi être d’origine bovine et
responsable d’intoxication alimentaire après consommation de produits laitiers crus
(fromages, lait).
Il y a principalement 2 voies de contamination:
* Voie aérienne: après une incubation de 3 à 12 heures, on observe des symptômes
pseudo-grippaux (fièvre, frissons, céphalées, myalgies) et une toux sèche. Dans les formes
graves, on peut observer un œdème aigu du poumon et une décompensation respiratoire.
* Voie digestive: après une courte durée d'incubation (2 à 4 heures), on observe des
diarrhées, nausées, vomissements et douleurs abdominales.
La mortalité est faible, mais la violence des symptômes peut entraîner une hospitalisation. Le
diagnostic clinique doit être confirmé par la biologie (détection des entérotoxines par ELISA
et/ou isolement de Staphylococcus aureus). C'est une infection alimentaire à déclaration
obligatoire.
Le mode de contamination dans le cadre d'une attaque bioterroriste peut être double.
L'entérotoxine B pourrait être dispersée sous forme d'aérosol, la toxine étant alors inhalée.
Elle pourrait aussi être utilisée pour contaminer des aliments ou un réservoir d’eau de
distribution de faible volume.
Le traitement d'une infection par l'entérotoxine B est surtout symptomatique.
Toutefois, en cas de détection avérée de Staphylococcus aureus, on établi une antibiothérapie
à large spectre.
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Le rôle du pharmacien en cas de suspicion d'une intoxication à l'entérotoxine B est de:
* Inactiver la toxine avec de l'eau de javel à 0,5 %.
* Détruire les aliments suspectés.
* Faire une déclaration précoce aux autorités sanitaires.
SOURCES: AFSAPPS, INVS, Ministère de la Santé.
3.8 LES ENCEPHALITES VIRALES
Le virus de l'encéphalite japonaise est la principale cause d'encéphalite virale, frappant
50 000 personnes chaque année dans le monde. C'est un flaviviridae (virus à ARN) qui fait
partie de la même famille que les virus de la fièvre jaune, du Nil occidental et de l'encéphalite
de Saint-Louis. C'est une maladie vectorielle véhiculée par un moustique du genre Culex.
Le virus a pour hôtes de base des oiseaux aquatiques sauvages (aigrettes et hérons) vivant sur
des étendues d’eau, amplificateurs et disséminateurs de virus, et pour hôtes relais les porcs
domestiques, eux-mêmes amplificateurs de virus, à partir desquels il peut se propager à
l’homme dans les zones rurales en Asie. L’homme entre de façon accidentelle dans le cycle,
par piqûre de moustique. Aucune transmission interhumaine n'a été décrite.
La maladie est le plus souvent asymptomatique. Après une incubation de 5 à 15 jours,
elle se caractérise par une fièvre avec frissons, myalgie, confusion mentale avec parfois une
rigidité de la nuque. Chez l'enfant, les convulsions sont fréquentes. Soit elle garde son
caractère bénin, soit elle évolue vers une encéphalopathie grave avec troubles neurologiques,
anomalies motrices et coma. C'est un tableau clinique qui ressemble à une méningite-
encéphalite aiguë fébrile. Elle est mortelle jusqu'à 60% des cas. Les patients guéris conservent
des séquelles neurologiques et/ou psychiatriques. Chez la femme enceinte, l'infection peut
conduire à un avortement spontané. La forte mortalité de ce virus fait qu'il pourrait être utilisé
à des fins de bioterrorisme.
Il n'existe actuellement aucun traitement étiologique. Par contre il existe 3 vaccins en
Asie, et 1 en France (un vaccin inactivé préparé sur tissu cérébral murin, vaccin Biken
correspondant à la souche Nakayama est distribué sous l'appellation commerciale Jevax®). La
vaccination est indispensable pour prévenir la maladie, du fait de son extension actuelle.
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Toutefois, le 15 octobre 2007 le laboratoire Biken a arrêté la production et de ce fait la
commercialisation du vaccin Jevax®.
Les conseils de prévention à dispenser aux personnes se rendant actuellement en Asie
sont l'utilisation de:
* Moustiquaires imprégnées.
* Vêtements longs.
* Répulsifs.
SOURCES: http://ifr48.timone.univ-mrs.fr/, http://medecinetropicale.free.fr/.
4 LES AGENTS DE BIOTERRORISME DE CATEGORIE C
4.1 LE VIRUS NIPAH
Le virus NIPAH est un virus de la famille des Paramyxoviridae. Cette famille de virus
est capable d'infecter un large type d'hôte et de provoquer une maladie entraînant une forte
mortalité chez l'homme. C'est pour ça que cette infection virale émergente est préoccupante
du point de vue de la santé publique. L'hôte naturel du virus est une chauve-souris frugivore
(du genre Pteropus) des Philippines, d'Indonésie, d'Australie et de Malaisie. On ignore
actuellement comment le virus est transmis aux autres animaux avec certitude (des hypothèses
semblent se diriger vers un contact direct avec les fluides corporels d'un animal infecté). Le
porc est aussi suspecté d'être vecteur (on a retrouvé des Ac anti-Nipah chez certains porcs).
L'homme est contaminé via un contact avec des fluides ou déjections d'animaux contaminés
(porcs ou chauves-souris). Mais la transmission est difficile et on ne peut pas exclure d'autres
sources animales (chat, chien...). Aucune transmission interhumaine n'a été décrite.
Le temps d'incubation varie de 3 à 18 jours. La maladie est le plus souvent
asymptomatique ou alors infra-clinique. Dans le cas d'une maladie symptomatique, elle peut
ressembler à une grippe: fièvre, maux de tête intenses, douleurs musculaires, étourdissements
et vomissements. La maladie peut dégénérer en encéphalite ou en méningite. On peut aller
jusqu'au coma. Une fois déclarée, la maladie est mortelle dans plus de 50% des cas.
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Il n'y a à l'heure actuelle aucun traitement contre cette maladie. La ribavirine pourrait
réduire la durée de la maladie et améliorer la survie. Rien n'est moins sûr. Elle a toutefois
montré de bons effets in vitro. Il est donc important que le personnel travaillant sur ce type de
virus prenne toutes les précautions nécessaires.
Le rôle du pharmacien d'officine est de sensibiliser les personnes se rendant dans les
pays endémiques, en insistant sur la nécessité d'éviter tout contact avec un hôte potentiel du
virus (chauve souris, porcs).
SOURCES: Public Health Agency of Canada, OMS, INSERM, Center for Diseases Control
and Prevention, Canadian Food Inspection Agency.
4.2 LES HANTAVIRUS
Les hantavirus sont des virus de la famille des Bunyaviridae qui provoquent des infections
chez différentes espèces de rongeurs. On connaît actuellement plusieurs sérotypes
correspondant à des espèces de rongeurs différentes et provoquant une symptomatologie
spécifique. En Europe occidentale le sérotype habituellement retrouvé est le sérotype
Puumala, transmis à l'homme principalement par le campagnol roussâtre. Il provoque une
fièvre hémorragique avec un syndrome rénal (FHSR) ou une néphropathie épidémique. Il peut
aussi provoquer ce que l'on appelle le syndrome pulmonaire dû aux hantavirus (SPH).
L’homme se contamine par voie respiratoire en inhalant le virus présent dans les excrétas des
rongeurs. Malgré quelques cas de transmissions interhumaines signalés en Argentine, ce
mode de transmission reste extrêmement rare.
La période d'incubation est de 3 à 60 jours, et conduit à deux pathologies distinctes:
* la FHSR: elle est caractérisée par l'apparition
d'une fièvre brutale et persistante (3 à 8 jours).
Les symptômes hémorragiques (photo ci-contre)
apparaissent après 3 jours en général et sont
suivis d'une protéinurie, d'une hypotension et
d'un état de choc. Cette forme n'est pas létale.
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* le SPH: il est caractérisé par de la fièvre, des myalgies, de la diarrhée et d'un accès
soudain de détresse respiratoire et hypotension. Le taux de mortalité est d'environ 40 à
50%.
Le traitement en intraveineuse par de la ribavirine est efficace contre la FHSR (phase
précoce) mais par contre il ne l'est pas pour le SPH. Seul un traitement symptomatique est
préconisé dans le cas d'un SPH.
Le rôle du pharmacien d'officine est de prévenir et de sensibiliser les populations à risque
vivant dans les régions endémiques (Nord-est de la France) ou s'y rendant (Chine, Corée,
Japon, Scandinavie, USA, Brésil):
* Les personnes résidant à proximité des forêts.
* Les personnes ayant des activités en forêt.
* Les professionnels du bois.
SOURCES: Center for Diseases Control and Prevention, INVS, Ministère de la Santé, Public
Health Agency of Canada.
5 L'AGROBIOTERRORISME
En regardant les révoltes de part le monde concernant le manque de nourriture ou
l'augmentation de son prix, aujourd'hui plus que hier l'agriculture est un domaine fondamental
pour la prospérité et la sécurité des états. En effet, les cultures, le bétail et les réserves
alimentaires d'une nation sont des cibles potentielles, stratégiques et vulnérables d'une attaque
par des agents biologiques.
Etant donné que la plupart des maladies qui s'attaquent aux plantes et aux animaux ne
touchent pas les humains, les terroristes limiteraient ainsi les risques liés à la manipulation
d'armes biologiques.
Les armes biologiques utilisées pour l'agrobioterrorisme sont aussi diverses que
variées. Il faudrait bien plus qu'un rapport pour les lister et les décrire. Nous pouvons citer en
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exemple les spores de la rouille des céréales, les agents défoliants, le virus Rinderpest, la
fièvre porcine africaine, la variole ovine, la fièvre catarrhale du mouton, le charbon du blé…
6 CONCLUSION
Depuis la fin de la guerre froide, le monde a vu s'éloigner l'affrontement tant redouté
des deux blocs. Les guerres classiques que nous connaissons depuis l'Antiquité entre pays
sont de plus en plus rares. Aujourd'hui nos états major privilégient les guerres zéro mort. Le
contexte géopolitique international à vu naître ces 20 dernières années une nouvelle forme de
guerre: le terrorisme. Depuis le 11 septembre 2001, le monde est confronté à la terreur, car
personne ne sait où ni quand la prochaine catastrophe va arriver.
Nous avons vu grâce à ce rapport une liste d'agents non exhaustifs pouvant être utilisés
à des fins de bioterrorisme. Bien évidemment de tels agents ne peuvent pas provoquer des
pertes humaines considérables, mais sont capables d'instaurer une psychose, et donc de
bloquer toutes les logistiques d'un pays (transport, santé, alimentation…).
Les agents incriminés dans le bioterrorisme sont des virus, bactéries ou toxines
généralement labiles. Leurs actions étant rapidement décelables dans le temps, on peut donc
intervenir, traiter, et mettre en quarantaine dans un laps de temps assez court la partie de la
population infectée. L'objectif d'une attaque bioterroriste est bien de provoquer la terreur et
non pas de tuer le maximum de personnes. Toutefois, une autre forme de terrorisme qui n'a
pas encore vu le jour, mais dont il faut tout de même se préoccuper, est l'extermination de
masse. C'est possible, mais avec de nouveaux agents que l'on n'a pas l'habitude de côtoyer: les
prions. Imaginez une contamination de l'eau ou d'aliment avec la protéine PRPSc dont les
premiers effets ne seraient décelables qu'au bout de plusieurs mois, voire plusieurs années.
