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https://scienceofsingularity.files.wordpress.com/2015/12/110222_640.gif

Aspects biologiques et physiologiques du vieillissement

Pr. François Herrmann, MD MPh

Médecin adjoint agrégé, Service de GériatrieDépartement de médecine interne, réhabilitation et gériatrie

Hôpitaux Universitaires de Genève

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Vieillir est encore le seul moyen qu'on ait trouvé de vivre longtemps.

Charles Augustin Sainte Beuve

Tout le monde désire vivre longtemps, mais personne ne voudrait être vieux.

Jonathan Swift

Vieillissement - Objectifs

Rappel synthétique sur le vieillissement normal de l’individu et des systèmes physiologiques et de la population..

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Sommaire

• Définitions

• Longévités des espèces

• Vieillissement– Individus

– Molecules – Cellules – Tissus

– Mécanismes

– Systèmes

– Population

Définitions

Vieillissement

1. Fait de devenir vieux, ensemble des phénomènes qui marquent l'évolution d'un organisme vivant vers la mort.

2. État de ce qui vieillit.

– Fait pour un groupe de voir sa moyenne d'âge s'élever

progressivement. Vieillissement de la population.

3. Action de vieillir (qqn, qqch).

4. Fait de se démoder, de ne plus correspondre aux besoins d'une

époque. Vieillissement d'une doctrine.

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Définitions

Gérontologie Étude de la vieillesse et des phénomènes de vieillissement sous leurs divers aspects, morphologiques, physiopathologiques (gériatrie), psychologiques et sociaux.

Gériatrie (grec gerôn, vieillard, et iatreia, traitement) Médecine de la vieillesse; ensemble des moyens préconisés pour retarder l'apparition de la sénilité.

http://www.larousse.fr/dictionnaires/francais/...

Définitions

Sénescence (lat. « senex », vieil homme)

Vieillissement naturel des tissus et de l'organisme. Synonyme de vieillissement

Sénilité

Détérioration pathologique des facultés physiques et psychiques d'une personne âgée.

http://www.larousse.fr/dictionnaires/francais/...

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Where does the longest living (non clonal ) organism live?

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Bristlecones (Pinus longaeva & Pinus aristata) Grow atop the arid mountains of the Great Basin,

from Colorado to California- 5000 ans

http://www.photo.net/ca/sierra

E. Schulman. Science 119, 396, 1954E. Schulman. Nat. Geographic Mag. 113, 355, 1958

C. W. Ferguson. Science 159, 3817, pp. 839-846, 1968

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C. W. Ferguson. Science 159, 3817, 1968, pp. 839-846

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C. W. Ferguson. Science 159, 3817, 1968, pp. 839-846

Why does the bristle cone pine live so long?

• Altitude

• Few competitors

• Acidify the ground

• Pest resistant

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Which is the longest living clonal organism on earth?

The trunk of this « Norway spruce » is less than 600 y —but its clonal roots date back to 9,550 years ago, making it the world's oldest known living tree.

9500-year-old Norway spruce (Piceaabies) clonal colony named "Old Tjikko" in Sweden

Umeå University. "World's Oldest Living Tree -- 9550 years old -- Discovered In Sweden." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 April 2008. <www.sciencedaily.com/releases/2008/04/080416104320.htm>.

• https://www.businessinsider.com.au/longest-living-animals-2017-6

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Jones OR, Nature. 2014;505(7482):169-173.

Diversité des trajectoires du vieillissement dans le

monde du vivant

Jones OR, Scheuerlein A, Salguero-Gomez R, et al. Diversity of ageing across the tree of life.Nature. 2014;505(7482):169-173.

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Jones OR, Scheuerlein A, Salguero-Gomez R, et al. Diversity of ageing across the tree of life.Nature. 2014;505(7482):169-173.

Diversité des trajectoires du vieillissement dans le monde du vivant

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Vieillissement

• Molecules

• Cellules

• Tissus

• Organes

• Systèmes

• Individus

• Populations

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Vieillissement normal

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Page 13

https://parc.pop.upenn.edu/about-population-aging-research-center-parc

https://www.youtube.com/watch?v=KZXt_peBE_w

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F. H. (1882 - 1955)

~1889 ~1893 ~1907 ~1954

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Page 15

http://www.santenaturellement.com/Comment-bien-vieillir.htm

Génération

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Val Kilmer

Différences entre Vieillissement et Maladie

Vieillissement Maladie

Processus biologique universel Selective d’espèces / tissus

En principe lent, mais toujoursprogressif

Taux de  progression variable; regression possible

Finalement délétère Atteinte variable de l’hôte

Niveau moléculaire et  physiologique Quasi toujours altération anatomique

Impact clinique souvent non discernable

Impact souvent détectable

Rarement traitable Souvent traitable

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Augmentation de la prévalence des maladies chroniques avec l’âge (USA 2002-2003)

CDC/NCHS, National Vital Statistics System, Mortality Datahttp://www.senescence.info/aging_definition.html

Vieillissement pathologique

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Syndrome de Werner• Incidence 1 / 1’000’000 (800 Japon, Sardaigne) /1000

• Décès entre 30 et 60 ans

• Cataracte, calvitie, cheveux gris

• Atrophie peau et muscles

• Intolérance au glucose

• Augmentation des cancers

• Génétique autosomal récessif (chr. 8)

• Protéine de Werner (maintenance et réplication DNA)

Muftuoglu M, Kusumoto R, Speina E, Beck G, Cheng W, et al. 2008 Acetylation Regulates WRN Catalytic Activities and Affects Base Excision DNA Repair. PLoS ONE 3(4): e1918 http://wiki.medpedia.com/Werner_Syndrome

15 ans

48 ans

Syndrome de Werner

http://www.pathology.washington.edu/research/werner/

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Progeria (Hutchinson-Gilford)

• Se manifeste dès 6 – 12 ème mois

• Préservation de l’intelligence

• Décès d’arthérosclérose

• Incidence 0.1 – 1 / 1’000’000 naissances

• Génétique autosomal dominant sporadique

• Excès de production d’acide hyaluronique ?

• Abnormal messenger RNA splicing of the lamin A gene leading to changes in the nuclear architecture

Halaschek-Wiener J, Brooks-Wilson A: Progeria of stem cells: stem cell exhaustion in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 62:3-8, 2007.

http://abcnews.go.com/WNT/video/triumphant-story-sam-berns-progeria-math-20640669

17

Conclusions

• Vieillissement normal

Vitesse et effets variables selon individu, conditions de vies et habitudes

• Vieillissement pathologique

Vitesse accélérée, maladies associées au vieillissement

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Vieillissement

• Molecules

• Cellules

• Tissus

• Organes

• Systèmes

• Individus

• Populations

Tissu conjonctif

• Structures– Cellules (fibroblastes)

– Fibres (collagène, élastine, réticuline)

– Substance fondamentale (eau, glycoprotéines, protéoglycanes)

• Rôles– Structure

– Echange métabolique et d’information

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Altérations moléculaires

• Métabolisme protidique – Synthèse et dégradation

• Métabolisme lipidique – Peroxydation

• Métabolisme glucidique– Intolérance au glucose

– Glycosylation

• Modification de la perméabilité des membranes cellulaires

• Calcification

Cellule

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Membranes cellulaires

Oxydation

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Peroxydation des lipides

Glycation

De châtaigne à marron glacé !

http://www.chloeandwines.com/article-petite-serie-d-accord-met-et-vin-1-122047927.html

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Glycosylation

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Page 25

Changement structure du collagène

Le pourquoi du vieillissement

> 300 théories (Zhores Medvedev)

- Pas nécessairement contradictoires

- Mécanique de la sénescence

- 3 théories causales

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Theories : réticulation ou « cross-link »

Bjorksten 1941

• Liaison de macromolécules entre elles

• Inactivation réciproque

• Dégradation

• Dépôts (toxiques? ex : amyloïde, lipofuchsine)

Theories : génétiques

• Vieillissement programmé dans les gènes

• Argument pour : constance et spécificité de la durée de vie des espèces

• Centenaires / Jumeaux

• Maladies associées à un vieillissement accéléré

• Nombre limité de réplication des fibroblastes avec l’âge

• Perte d’information génétique redondante (raccourcissement des télomères)

• Système de protection et de réparation

• Apoptose

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Theories : radicaux libres

1956 Denham HARMAN (U. Nebraska)

• RL issus du métabolisme normal de la cellule

• Molécules très réactives

• Oxydation de proximité

• Liaison aux macromolécules tissu conjonctif

• Limite à la diffusion des substances nutritives

• Peroxyde les lipides membranaires ( perméabilité)

• Liaison à l’ADN

• Accumulation de débris (dépôt de lipofuchsine)

28

Page 28

www.lef.org/magazine/ mag98/april98_cover.html

http://www.alzheimers.org/rmedia/IMAGES/HIGH/FREERADICAL_HIGH.JPG

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Page 29

Longevité & taux de super oxyde dismutase

Conclusions

• Plusieurs théories coexistent

• Traduction :– de l’origine multifactorielle des processus du vieillissement

– de lacunes dans nos connaissances

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Vieillissement

• Molecules

• Cellules

• Tissus

• Organes

• Systèmes

• Individus

• Populations

PeauNormal• Elasticité peau Rides

• Perte cheveux

• Variation pilosité

• Grisonnement - Blanchissement

• Elargissement du nez

• Longueur pavillon de l’oreille

Pathologique• Taches et tumeur cutanées

• Fragilité

• protection mécanique

• phlyctènes et escarres

• Porte d’entrée infections

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Couleur des cheveux

Elle dépend de la concentration, à leur racine, de cellules pigmentaires appelées mélanocytes, qui produisent 2 types de pigments :• Eumélanine noire ou brune• Phéomélanine rouge ou jaune

Le stock des cellules souches qui produisent ces mélanocytes est limité. Avec l’âge, lorsqu’il n’y a plus de réserve, les cheveux n’ont plus de coloration et deviennent blancs.

C’est un phénomène physiologique inéluctable.

https://theawkwardchemist.com/2016/09/09/feeling-complected/

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Page 32

Peau

Vieillissement ( si diabète) Synthèse élastine Elastase

http://replicel.com/product-pipeline/rcs-01-skin-rejuvenation/

http://www.laseresthetique.fr/vieillissement.html

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Page 33

2 Soeurs Jumelles au même âge

http://www.laseresthetique.fr/vieillissement.html

Exposition aux UV : faible surexposée

UnilateralDermatoheliosis

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmicm1104059

Gordon JR et al., N Engl J Med 366, e25 (2012)

34

Page 34

Système locomoteurChangements macro-anatomiques

• Proportion d’eau diminue (60% - > 50%)

• Masse maigre diminue

• Masse grasse augmente

• Taille diminue

• Lordose & cyphose

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Clint Eastwood

Arnold Schwarzenegger

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Système locomoteur

Muscle - Myocytes (cellules post-mitotiques) : – Masse musculaire

– par nombre et masse des fibres musculaires (rapide > lente)

– Hypertophie des cellules musculaires restantes

– taille jonction neuromusculaire performances

– Endurance conservée (hormis exercice violent)

– temps de contraction, période de latence et réfractaire

– coordination

– adaptation à l’effort

John Glenn 1921 - 20161962 (41) 1998 (77)

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Page 37

Mary Wallace Funk (Wally) 1939 -

1961• Mercury 13 21 ans

https://fr.wikipedia.org/wiki/Wally_Funk

2021.07.20New Shepard,

Blue Origin NS-16

82 ans

https://whatsnew2day.com/wally-funk-82-celebrates-her-first-trip-to-space-60-years-after-being-banned/

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https://whatsnew2day.com/wally-funk-82-celebrates-her-first-trip-to-space-60-years-after-being-banned/

https://whatsnew2day.com/wally-funk-82-celebrates-her-first-trip-to-space-60-years-after-being-banned/

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Page 39

Diminution de la masse maigre (SARCOPÉNIE)

Janssen et al. 2000

Explique la grande majorité de la baisse de force (Frontera 2000)

Baisse fibres rapide Baisse nombre fibres

25 ans                       65 ans 

Marathon world record times by age from 5 to 95 years

http://gsnider.blogspot.ch/2014/10/marathons-and-aging.html

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Arthrose et tassement des disques

Système locomoteurOs

– Masse

– ou Minéralisation

– Elasticité

– Fragilité

– Ostéoporose

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Page 41

Ostéoporose

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Page 42

Système cardio-vasculaire

Coeur

• élasticité et contractilité myocardique

• Altération du collagène

• Infiltration amyloïdes - Accumulation lipofuchsine

• nb mitochondries

• 30–40 % débit cardiaque

• nb cellules du système de conduction tr. du rythme

• Calcification anneaux valvulaires souffles

Système cardio-vasculaire

Vaisseaux

• Athérosclérose et calcifications vasculaires• HTA systolique

• Longueur artères déroulement crosse aorte

• Epaisseur paroi

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Page 43

Système respiratoire

• Compliance thoracique (cyphose, faiblesse musc., calcification des cartilages)

• Epaisseur de la paroi des artères pulmonaires• Surface alvéolaire de 0.25 m2/an• Rapport collagène / élastine : 4 -2• Compliance pulmonaire (dV/dP)• Capacité pulmonaire totale inchangée

– Volume Résiduel– Capacité Vitale– Volume expiratoire maximum par seconde (VEMS)

• PO2

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Organe des sensVision

– capacité d’accommodation (presbytie)– Opacification du cristallin (cataracte)– Dégénérescence maculaire– Glaucome (pression intraocculaire)

R. A. Quinlan, Science 350, 636-637 (2015).

45

Page 45

L. Zhao et al., Nature 523, 607-611 (2015)

Organe des sens

• Ouïe– Presbyaccousie (perte d’audition)

» Otosclérose» Pertes cellules cilliées

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Organe des sens

• Olfaction

• Goût

• Toucher

Système nerveux• Cerveau : perte de

– 100’000 neurones / jour dès 20 ans– 8 % masse entre 20 et 80 ans – 10-15 % volume entre 20 et 80 ansAtrophie cérébraleDilatation ventriculaire

– Débit sanguin– Extraction de glucose– Consommation d’oxygène– Neurotransmetteurs (catécholamines, acétylcholine, sérotonine)

• Neurones (cellules post-mitotiques) : – Dépôt de lipofuchsine– Dégénerescence neurofibrillaire– Plaques séniles– Démyélination des fibres nerveuses ( conduction influx nerveux)

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Fonctions cognitives

• Altération sommeil• Temps de réaction• Performances mnésiques mais maintien stock• Capacités d’attention / d’apprentissage• Capacités d’association (idées, connaissances)• Sensibilité à l’alcool• Prévalence

– Démence– Dépression

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Page 48

Système digestif

• sécrétion salivaire, gastrique et pancréatique

• troubles de la déglutition et fausses routes

• surface des vilosités intestinales

• absorption de Ca, Fe

• Altération tissu conjonctif favorise dilatation et fragilité

• constipation

• Altération SN – Modifie péristaltisme

– Seuil de perception des stimuli de la défécation

Système immunitaire

• Macrophages : efficacité – induction immunitaire

– phagocytose

• Lymphocytes B : Immunoglobulines

• Lymphocytes T : capacité mitogène

• surveillance immunitaire– Cancer

– Infection

• tolérance au soi ( autoanticorps)

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Page 49

Conséquences

• réponse aux vaccins – moins efficace et durée de protection

• sensibilité aux antibiotiques

• fièvre (affections apyrétiques)

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Page 50

Système endocrine

• Secrétions

• Intolérance au glucose

• Coordination

Sytème urinaireReins• nombre de néphrons fonctionnels (→ fibrose /graisse)• masse diminue• Capacité de dilution et de concentration

Vessie• élasticité vessie

Urètre• Atrophie muqueuse• Incontinence• Infections urinaires

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Progression du taux de filtration glomérulaire chez 70+

E. S. Schaeffner et al., Ann Intern Med 157, 471-481 (2012).

Sytème génital

♀MénaupauseModification libido

Ø Cycles menstruels Involution utérus / glandes mammairesProlapsus utérin

Atrophie muqueuse

♂Andropause Hypertrophie prostate Testostérone

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Conclusions

• Tous les systèmes sont impliqués dans le vieillissement

• Leur implication dans le processus est variable en fonction des individus

• Rôles et interaction de l’héritage génétique et des expositions à l’environnement

• Perte des réserves physiologiques

• Diminution de la coordination entre les systèmes (hormones, système nerveux autonome)

Vieillissement

• Molecules

• Cellules

• Tissus

• Organes

• Individus

• Populations

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Page 53

Pyramides des âges en

PANORAMA © Office fédéral de la statistique,

février 2013

Swiss Federal Statistical Officehttp://www.bfs.admin.ch/bfs/portal/fr/index/news/publikationen.html?publicationID=3988

Age pyramide in CH

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Page 54

mortalité espérance de vie

fertilité proportion d’âgés

Haute mortalité + Haute fertilité = Population jeune

Basse mortalité + Basse fertilité = Population âgée

Transition démographique

The demographic transition in

Adapted from the Swiss Federal Statistical Office http://www.statistik.admin.ch/

1. Birth2. Death

3. Population growth

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Page 55

SIX MILLIARDS D’HUMAINS Une aventure à déchiffrer Claudine Sauvain-Dugerdil, 1999

Office fédéral de la statistique / Direction du développement et de la coopérationhttp://www.bfs.admin.ch/bfs/portal/fr/index/themen/01/22/publ.Document.90048.pdf

SIX MILLIARDS D’HUMAINS Une aventure à déchiffrer Claudine Sauvain-Dugerdil, 1999

Office fédéral de la statistique / Direction du développement et de la coopérationhttp://www.bfs.admin.ch/bfs/portal/fr/index/themen/01/22/publ.Document.90048.pdf

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Page 56

Forum Med Suisse 2013;13(3):55–56

The epidemiologic transition in Main causes of death per 100'000

1 Cardiovascular Diseases

2 Cancer

3 Violent death

4, 5, 6 PneumoniaTuberculosis

Epidemic infections

https://www.bfs.admin.ch/bfs/fr/home/statistiques/sante/systeme-sante/hopitaux/patients-hospitalisations.html

57

Page 57

Percentage of global deaths by cause and age in 2010, 52.8 millions †

The Lancet 2012 380, 2095-2128DOI: (10.1016/S0140-6736(12)61728-0)

Male Female

http://www.healthdata.org/gbd/data-visualizations

http://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/

58

Page 58

http://vizhub.healthdata.org/le/

Female Life Expectancy in the Record-holding Country, 1840-2000

with trend extrapolation to 2040

Source: Oeppen J, Vaupel JW Broken limits to life expectancy. Science. 2002;296:1029-31.

horizontal black lines = asserted ceilings on LE short vertical line = year of publication

59

Page 59

• Best-practice life expectancy and life expectancy for women in selected countries from 1840 to 2007

• Linear regression trend depicted by solid grey line with a slope of 0ꞏ24 per year. Data from supplementary material

• of reference 12 and the Human Mortality Database.

K. Christensen et al., Lancet 374, 1196-208 (2009).

Comparisonof male and female LE

Life expectancy at birth, Country Comparison to the World". CIA World Factbook. US Central Intelligence Agency. n.d. Retrieved 12 Jan2011.

https://en.wikipedia.org/wiki/Longevity

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Page 60

La mortalité par génération en Suisse Evolution 1900-2150 et tables par génération 1900-2030 RAPPORT TECHNIQUE DECEMBRE 2009 OFS

1900 N = 10

1950 N = 12

2000 N = 796 x 66

2010 N = 1332

2014 N = 1500

2021 N = 1801

Centenaires en Suisse (OFS)

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Mme Jeanne Louise Calment (21.2.1875-4.8.1997)122 ans 164 jours

1895 1915 1935 199520 40 60 120

http://www.grg.org/jcalmentgallery.htm

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26.04.2014 1500 personnes de plus de 100 ans, dont 1200 femmes

http://www.lematin.ch/suisse/50-000-centenaires-en-Suisse-en-2050/story/18546893

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Page 64

Conclusions

Centenaires

• Plus exceptionnels

• Groupe hétérogène

• Survivants

• Effet de cohorte

• Selection de gènes

Elizabeth Angela Marguerite Bowes-Lyon

aka Queen Mother1900-2002

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Birthday boxexpressing longevity wishes

Ming Dinasty (1522-1566)China

Musée Guimet, Paris, France

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Page 66

Références

• Chapitre 1 - Le vieillissement humain. 2000 www.eao.chups.jussieu.fr/polys/geriatrie/tome1/01_vieillissement.pdf

• Rapport sur la Santé dans le monde 2010http://www.who.int/whr/2010/whr10_fr.pdf

• Robine JM, Michel JP, Herrmann FR: Who will care for the oldest people in our ageing society? BMJ 334:570-571, 2007.