Annales de dermatologie et de vénéréologie (2008) 135, 217—221

Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com

CAS CLINIQUE

Aspergillose cutanée, pulmonaire etosseuse chez un malade ayant un lupusérythémateux cutané subaigu sans déficitimmunitaire associéCutaneous, pulmonary and bone aspergillosis in a patient presumedimmunocompetent presenting subacute cutaneous lupus erythematosus

V. Domerguea, V. Orlandini a, H. Begueretb,B. Coupriec, M. Huerred, M. Tunon de Larae,M. Beylot-Barrya, M.-S. Doutrea,∗

a Service de dermatologie, hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, 1, avenue de Magellan,33604 Pessac cedex, Franceb Laboratoire d’anatomopathologie, hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, 1, avenue deMagellan, 33604 Pessac cedex, Francec Laboratoire de parasitologie, hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux, 33604 Pessac cedex,Franced Unité d’histopathologie, Institut Pasteur, Paris, Francee Service de pneumologie, hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, 1, avenue de Magellan,33604 Pessac cedex, France

Recu le 25 aout 2006 ; accepté le 13 avril 2007Disponible sur Internet le 4 mars 2008

MOTS CLÉSAspergillose ;Lupus érythémateux

RésuméIntroduction. — Nous rapportons un cas d’aspergillose cutanée, pulmonaire et osseuse trai-tée avec succès après plusieurs années d’évolution chez un malade atteint d’un lupus cutanéérythémateux subaigu, sans déficit immunitaire associé.Observation. — Un homme de 43 ans, suivi pour un lupus subaigu, traité de facon séquentielle

par thalidomide, souffrait de douleurs thoraciques avec hémoptysies et dyspnée. Les examenscomplémentaires mettaient en évidence un nodule pulmonaire dont l’analyse histologique mon-trait des granulomes pyoépithélioïdes contenant des formations arrondies, non identifiées.Trois ans après, de facon concomitante à une récidive pulmonaire, apparaissaient des lésionscutanées du visage. Aspergillus fumigatus était isolé et identifié dans la peau et le poumon.Le diagnostic d’aspergillose disséminée était posé, tandis qu’une spondylodiscite étagée se

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : marie-sylvie.doutre@chu-bordeaux.fr (M.-S. Doutre).

0151-9638/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.annder.2007.04.009

218 V. Domergue et al.

développait. Un traitement associant voriconazole et capsofungine permettait une améliorationrapide des lésions.Discussion. — Les aspergilloses sont habituellement localisées chez l’immunocompétent, alorsque la dissémination par angiotropisme suppose une immunodépression cellulaire. La recherched’une immunodépression est restée négative chez le malade présenté. Nous discutons lerôle possible du thalidomide comme facteur favorisant la dissémination mycélienne, sachantqu’il n’existe actuellement qu’un cas dans la littérature d’aspergillose cutanée secondaire àA. fumigatus chez un immunocompétent. Nous insistons également sur l’aspect particulier desimages histologiques associant in vivo filaments mycéliens et structures rondes de type conidies.Le pronostic vital est rapidement mis en jeu en cas d’aspergillose invasive mais actuellementde nouveaux antifongiques augmentent les chances de guérison.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSAspergillosis;Lupus erythematosus

SummaryIntroduction. — We report a case of cutaneous, pulmonary and bone aspergillosis successfullytreated after many years of progression in a patient presumed immunocompetent presentingsubacute cutaneous lupus erythematosus.Case-report. — A 43-year-old man, treated with thalidomide for subacute cutaneous lupus ery-thematosus, presented chest pain with haemoptysis and dyspnea. A pulmonary nodule wasdetected but the microbiological investigation was negative. The histological examination sho-wed granuloma with round structures. No cause was found. Three years later, skin lesionsappeared on the patient’s face concomitantly with a pulmonary relapse. Histopathological exa-mination of these lesions demonstrated septate hyphae. Aspergillus fumigatus was isolatedin skin and lung. Disseminated aspergillosis was then diagnosed as spondylodiscitis develo-ped. Treatment with combined voriconazole and caspofungin produced significant and rapidimprovement of lesions.Discussion. — While aspergillosis is commonly seen in immunocompetent patients, angiotropicdissemination points to cellular immunodepression. Our patient, however, was not presentingimmunodepression. We discuss the possible contributory role of thalidomide in disseminationof aspergillosis given that the literature to date contains only one reported case of cutaneousaspergillosis secondary to A. fumigatus in an immunocompetent patient. We would also pointout the specific histopathological pattern of this disseminated aspergillosis with both septatehyphae and round structures. Invasive aspergillosis is highly lethal but the chances of recovery

ew a. Tou

Aqsdoclpaam

ndn

O

Upéq

lsrcssnupdms

dcmpd

are now greater thanks to n© 2008 Elsevier Masson SAS

spergillus fumigatus est un champignon filamenteux ubi-uitaire dont la contamination se fait soit par inhalation despores, avec atteintes respiratoire et ORL, soit directementans la peau (sur zone de macération ou site d’injection)u dans l’œil. Les formes de l’immunocompétent restentlassiquement localisées (aspergillome, asthme aspergil-aire, alvéolite allergique) tandis que l’aspergillose invasivear effraction vasculaire, puis l’aspergillose disséminée parngiotropisme, supposent une immunodépression cellulairevec dysfonction des polynucléaires neutrophiles et desacrophages [1,2].Nous rapportons un cas d’aspergillose cutanée, pulmo-

aire et osseuse, traitée avec succès chez un malade atteint’un lupus érythémateux cutané subaigu sans déficit immu-itaire associé.

bservation

n homme de 43 ans, ouvrier agricole, tabagique à 70aquets par année, était suivi depuis 1985 pour un lupusrythémateux cutané subaigu, cliniquement et histologi-uement typiques, sans anomalie immunologique. Devant

(udmm

ntifungal agents.s droits réservés.

’inefficacité des antipaludéens de synthèse, un traitementéquentiel par thalidomide était instauré. En 2001, appa-aissait une symptomatologie pulmonaire associant toux,rachats hémoptoïques, dyspnée et douleur thoracique. Lecanner thoracique objectivait un nodule spiculé du lobeupérieur gauche dont l’exérèse chirurgicale à visée diag-ostique était effectuée. L’examen histologique éliminaitne tumeur maligne et montrait de nombreux granulomesyoépithélioïdes dont certains comprenaient en leur centrees formations arrondies. La coloration de Gomori-Grocottettait en évidence des éléments d’allure mycotique encap-

ulés. L’enquête microbiologique était cependant négative.Trois ans plus tard, le malade développait une réci-

ive pulmonaire avec altération de l’état général et lyseostale de contiguïté. Une ponction sous scanner ne per-ettait pas d’en préciser l’étiologie bien qu’une mycoseulmonaire fût évoquée. Quelques semaines plus tard,es lésions papuloverruqueuses apparaissaient sur le visage

Fig. 1). L’examen histologique de leur biopsie montraitn aspect de granulome inflammatoire identique à celuiu poumon trois ans auparavant, avec la présence de fila-ents septés à paroi claire. Les examens mycologiquesettaient alors en évidence A. fumigatus à l’examen direct

Aspergillose cutanée, pulmonaire et osseuse

to

pdcpcp

mrlot

D

Ccam

aridCVl

Figure 1. Lésions papuloverruqueuses du visage.

et en culture depuis la peau et le poumon. Le diagnos-tic d’aspergillose disséminée était posé sur la présence duchampignon dans des sites normalement stériles, avec signeshistologiques d’infection. La sérologie aspergillaire étaitpositive (réaction d’électrosynérèse positive et réactiond’hémagglutination passive au 1/640) tandis que les hémo-cultures et la recherche d’antigène soluble par techniqueElisa étaient négatives. De facon concomitante, le maladesouffrait de dorsalgies invalidantes, motivant la réalisationd’une IRM. Celle-ci montrait une spondylodiscite étagéesévère T6—T9 (Fig. 2). La ponction-biopsie vertébraletrouvait également A. fumigatus. La recherche d’une immu-nodépression sous-jacente réalisée à plusieurs reprises était

négative (numération-formule sanguine, électrophorèse desprotéines et dosage pondéral des immunoglobulines, répar-tition des sous-populations lymphocytaires, lymphocytes Bet T, T CD4 et CD8, lymphocytes NK, dosage du complément

Figure 2. IRM : spondylodiscite T6—T9 avec syndrome de massevertébral et périvertébral.

rlPdess4csdlsathrt

te

nfapcdts

219

otal, des fractions C3 et C4, phagocytose et métabolismexydatif des phagocytes).

Après mise en place d’un corset rigide, un traitementar capsofungine intraveineux (70 mg le premier jour enose de charge, puis 50 mg/j pendant huit jours) et vori-onazole per os (800 mg en deux prises le premier jour,uis 400 mg/j) entraînait en une semaine une améliorationutanée significative. Le traitement par voriconazole étaitoursuivi pendant quatre semaines.

Le malade était revu régulièrement avec un suivi de 26ois. Aucune récidive de lésion cutanée ne survenait et les

adiographies des poumons ne montraient pas de lésion évo-utive. Sur les radiographies du rachis dorsolombaire, onbservait des images séquellaires au niveau des vertèbreshoraciques.

iscussion

ette observation est, à notre connaissance, le premieras publié d’aspergillose disséminée à A. fumigatus avectteinte cutanée secondaire traitée avec succès chez unalade sans déficit immunitaire identifié.A. fumigatus est un champignon opportuniste. Les

tteintes systémiques (cerveau, os, peau, cœur, foie,ate. . .) sont l’apanage des malades ayant un déficitmmunitaire. Dans cette population, A. fumigatus est leeuxième agent responsable de mycoses profondes, aprèsandida albicans [3]. Chez les sujets infectés par leIH, l’aspergillose disséminée est moins fréquente depuis

’utilisation des antirétroviraux.Depuis 2002, de nouvelles molécules, mieux tolé-

ées et plus efficaces, sont disponibles en alternative à’amphotéricine B, voire après échec de celle-ci [4—6].armi les azolés de dernière génération, le voriconazole,isponible par voie orale et intraveineuse, montre unexcellente activité sur A. fumigatus tant dans les locali-ations pulmonaires qu’osseuses [7]. Les principaux effetsecondaires sont des troubles visuels transitoires chez 30 à5 % des malades, une toxicité hépatique et des réactionsutanées, principalement à type de rash ou de photosen-ibilisation. La capsofungine est le premier représentantes échinocandines, nouvelle famille d’antifongiques donte mode d’action par inhibition de la bêta-(1,3)-d-glucaneynthétase est original. La molécule, fongistatique, n’estdministrable que sous forme intraveineuse. Des cas dehrombose veineuse au site de perfusion sont décrits et uneépatotoxicité possible justifie une surveillance biologiqueégulière. Aucune de ces deux molécules n’est néphro-oxique. À ce jour, elles n’ont pas de résistance croisée.

L’observation que nous rapportons appelle deux commen-aires, quant au statut immunitaire du malade, d’une part,t quant aux images histologiques des biopsies, d’autre part.

La recherche d’une immunodépression s’étant révéléeégative chez ce malade, quels sont les facteurs ayant puavoriser l’aspergillose invasive ? L’antécédent de lupus sub-igu avec un bilan auto-immun négatif ne compromet a

riori pas le statut immunitaire de ce malade. En revanche,elui-ci recevait régulièrement du thalidomide depuis uneizaine d’années à des doses variant de 100 mg/j à 50 mgrois fois par semaine, en fonction de l’importance des pous-ées lupiques.

220 V. Domergue et al.

Le thalidomide a une action immunomodulatrice,anti-inflammatoire et antiangiogénique [8]. Les effetsindésirables hématologiques sont connus : leucopénie dose-dépendante modérée dans 3 à 14 % des cas et neutropéniefébrile. La molécule inhibe la sécrétion de TNF� par lesmonocytes activés en accélérant la dégradation du ARNm[9] et engendrerait un switch de la réponse immunitaire dupôle Th1 vers le pôle Th2 [10]. Ces propriétés immunomo-dulatrices pourraient expliquer la survenue de l’aspergilloseinvasive chez ce malade. Il a en effet été démontré dansl’aspergillose murine que la progression de l’infection étaitassociée à une réponse TH2 [11] et que le TNF� avait unrôle protecteur vis-à-vis de sa dissémination [12]. Cepen-dant, aucun cas d’aspergillose disséminée n’a été rapportédans la littérature au cours d’un traitement par thalidomideet il n’y a que d’exceptionnelles observations d’infectionsbactériennes ou virales, attribuées à ce traitement[13,14].

Il est démontré depuis peu qu’A. fumigatus produitune mycotoxine, la gliotoxine, inhibitrice des cellules pré-sentatrices de l’antigène et de la réponse immune deslymphocytes T [15].

Il faut noter que parmi les cas d’aspergillose invasivedécrits dans la littérature chez des immunocompétents[16—22], un seul cas était dû à A. fumigatus avec localisa-tions cutanées secondaires, le diagnostic ayant été portépost-mortem [16].

Dans notre observation, les images histologiques étaienttrès particulières, associant deux types d’éléments (Fig. 3) :des filaments mycéliens septés, agencés en touffes, visiblesau sein des lamelles de kératine, typiques d’A. fumigatus(Fig. 4) et des formes rondes, de 8 à 15 �m, coloréespar le PAS et le Gomori-Grocott, présentes dans le dermeet le poumon, au sein des granulomes pyoépithélioïdes(Fig. 5). Ces structures à paroi hyaline, épaisse, étaiententourées d’un manchon éosinophile spiculé, correspondantau phénomène de Splendore-Hoeppli pour former un nodulemycotique typique. Celles-ci pourraient correspondre àdes « conidies » d’Aspergillus mais beaucoup plus volumi-neuses que normalement, ce qui n’a jamais été rapporté

Figure 3. Biopsie cutanée, examen histologique : granulomeinflammatoire dermique.

Figure 4. Filaments mycéliens septés au sein des lamelles dekératine, en surface de l’épiderme (HES × 400).

FdS

ji

R

igure 5. Granulome pyoépithélioïde intradermique renfermantes éléments sphériques entourés d’un manchon éosinophile deplendore-Hoeppli (HES × 400).

usqu’à maintenant ou à un autre agent mycotique nondentifié.

éférences

[1] Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;26:781—805.

[2] Levitz SM. Overview of host defenses in fungal infections. ClinInfect Dis 1992;14(Suppl. 1):S37—42.

[3] Milpied N. Diagnostic des infections fongiques en oncohéma-tologie. In: Réanimation en oncohématologie. Paris: Elsevier;2004, pp : 332—51.

[4] Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, GreeneRE, Oestermann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin

B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med2002;347:408—15.

[5] Kirkpatrick WR, Perea S, Coco BJ, Patterson TF, BennettJE, Greene RE, et al. Efficacy of capsofungine alone andin combination with voriconazole in a guinea pig model of

[

[

[

[

[

[

[

[

Aspergillose cutanée, pulmonaire et osseuse

invasive aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2564—8.

[6] Perfect JR, Marr KA, Walsh TJ, Greenberg RN, Dupont B, Dela Torre-Cisneros J, et al. Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections. Clin InfectDis 2003;36:1122—31.

[7] Mouas H, Lutsar I, Dupont B, Fain O, Herbrecht R, Les-cure FX, et al. Voriconazole for invasive bone aspergillosis:a worldwide experience of 20 cases. Clin Infect Dis 2005;40:1141—7.

[8] Franks ME, Macpherson GR, Figg WD. Thalidomide. Lancet2004;363:1802—11.

[9] Moreira AL, Sampaio EP, Zmuidzinas A, Frindt P, Smith KA,Kaplan G. Thalidomide exerts its inhibitory action on tumornecrosis factor alpha by enhancing mRNA degradation. J ExpMed 1993;177:1675—80.

[10] Mchug SM, Rifkin IR, Deighton J, Wilson AB, Lachmann PJ,Lockwood CM, et al. The immunosuppressive drug thalidomideinduces T helper cells 2 (Th2) and concomitantly inhibits Th1cytokine production in mitogen-and antigen-stimulated humanperipheral blood mononuclear cell cultures. Clin Exp Immunol1995;99:160—7.

[11] Cenci E, Perito S, Enssle K, Mosci P, Latge JP, Romani L,et al. TH1 and TH2 cytokines in mice with invasive aspergillosis.Infect Immun 1997;65:564—70.

[12] Nagai H, Guo J, Choi H, Kurup V. Interferon � and tumor necrosisfactor-� protect mice from invasive aspergillosis. J Infect Dis

1995;172:1554—60.

[13] Curley MJ, Hussein SA, Hassoun PM. Disseminated herpes sim-plex virus and varicella zoster virus coinfection in a patienttaking thalidomide for relapsed multiple myeloma. J ClinMicrobiol 2002;40:2302—4.

[

221

14] Wölfer A, Bauer F, Zollner G, Weber K, Sill H, Linkesch W.Fatal sepsis after thalidomide/dexamethasone treatment intwo patients with multiple myeloma. Haematologica 2004;88:12.

15] Stanzani M, Orciuolo E, Lewis R, Kontoyiannis DP, Martins SL,St John LS, et al. Aspergillus fumigatus suppresses the humancellular immune response via gliotoxin-mediated apoptosis ofmonocytes. Blood 2005;105:2258—65.

16] Orem J, Mpanga L, Habyara E, Nambuya A, Aisu T, Wamukota W,et al. Disseminated aspergillus fumigatus infection: casereport. East Afr Med J 1998;75:436—8.

17] Khatri ML, Stefanato CM, Benghazeil M, Shafi M, Kubba A.Cutaneous and paranasal aspergillosis in an immunocompetentpatient. Int J Dermatol 2000;39:853—6.

18] Javier RM, Sibilia J, Lugger AS, Natarajan-Ame S, Kuntz JL,Herbrecht R. Fatal Aspergillus fumigatus myositis in animmunocompetent patient. Eur J Clin Microbiol Infect Dis2001;20:810—3.

19] Ribeiro SC, Santana AN, Arriagada GH, Martins JE, Taka-gaki TY. A novel cause of invasive pulmonary infection inan immunocompetent patient: aspergillus candidus. J Infect2005;51:e195—7.

20] Mohan A, Guleria R, Mukhopadhyaya S, Das C, Nayak A,Sharma SK. Invasive tracheobronchial aspergillosis in an immu-nocompetent person. Am J Med Sci 2005;329:107—9.

21] Garcia RJ, Troya P, Edwards C. Invasive aspergillosis withcentral nervous system dissemination in a presumably immuno-

competent, non neutropenic patient: case report and review.South Med J 2006;99:607—10.

22] Donoso FA, Camacho AJ, Alarcon LP, Cruces RP. Aspergilosisinvasora multisistemica en un nino inmunocompetente: comu-nicacion de un caso. Rev Chil Infectol 2006;23:69—72.