Embed Size (px)
Citation preview
É
Ae
i
MAMEU
1
Actvssttd
2l
tc
icll(dfcs(i
r
1h
Revue du rhumatisme 80 (2013) 3–5
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ditorial
utorisation de mise sur le marché des médicaments rhumatologiques :xiste-t-il des désaccords entre EMA et FDA ?�
n f o a r t i c l e
ots clés :utorisation de mise sur le marchéédicaments rhumatologiques
uropean Medicines Agency (EMA)S Food and Drug Administration (FDA)
. Introduction
Quand un même dossier est soumis à l’European Medicinesgency (EMA) et à l’US Food and Drug Administration (FDA),omme il est habituel pour les médicaments à vocation interna-ionale développés au cours des dernières décennies [1], la logiqueoudrait que les deux agences aboutissent à des conclusions voi-ines, sinon identiques. Or, il arrive que les avis de l’EMA et de la FDAur l’intérêt de nouvelles substances et, partant, sur leur autorisa-ion de mise sur le marché (AMM) divergent, voire s’opposent. Nousenterons d’en comprendre les raisons en prenant pour exempleses molécules destinées à des affections rhumatismales.
. Autorisation de mise sur le marché accordée ici, refuséeà
Commencons par la situation la plus déconcertante où, confron-ées aux mêmes données, l’EMA et la FDA ont prononcé des verdictsontradictoires.
Ainsi, l’EMA a-t-elle attribué à l’étoricoxib (Arcoxia®), un anti-nflammatoire non stéroïdien (AINS) inhibiteur sélectif de layclo-oxygénase 2, l’indication du traitement symptomatique de’arthrose (30–60 mg/j), de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou dea spondylarthrite ankylosante (90 mg/j) et de l’arthrite goutteuse120 mg/j) arguant que son efficacité et sa tolérance globale ne seémarquent pas de celles des principaux AINS classiques [2]. Deait, si l’étoricoxib entraîne un surcroît de manifestations rénovas-ulaires (hypertension, œdème, insuffisance cardiaque congestive),
on potentiel thrombotique est semblable à celui du diclofénacVoltarène®) et, hormis l’administration concomitante d’aspirine,l endommage moins le tractus gastroduodénal que le diclofénac ouDOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.09.024.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.
169-8330/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Frttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.09.009
le naproxène (Naprosyne®, Apranax®) [2]. En 2007, la FDA refusaen revanche l’AMM à l’étoricoxib en se fondant sur une directivequ’elle venait (opportunément ?) d’édicter : pour prétendre à uneAMM, un nouvel AINS, surtout s’il est présumé plus dangereux surle plan cardiovasculaire que des AINS existants, doit dorénavantdémontrer qu’il est réellement utile, en clair, qu’il couvre un besointhérapeutique dans une population définie [3]. Voilà une décisionen apparence sensée – puisqu’elle vise à prévenir une éventuelleprolifération de « me-too » –, en réalité discutable, à plus d’un titre.Elle manque d’abord de cohérence. D’après le programme MEDAL[4], l’étoricoxib et le diclofénac ont une toxicité cardiovasculairequasi équivalente : dès lors, comment justifier l’interdiction del’un sans remettre en question l’AMM de l’autre [3] ? Elle mécon-naît ensuite une évidence empirique, la variation individuelle dela réponse à un AINS donné, qui rend compte de la nécessité dedisposer de nombreuses spécialités pour satisfaire le plus largeéventail de patients [5]. Elle fait enfin l’impasse sur les limites desessais cliniques qui composent le dossier d’AMM. Certes, les étudesultérieures révèlent généralement des complications graves, sous-estimées, voire ignorées par les essais de phases II–III, d’où lesmodifications ou retraits d’AMM qui ont concerné bien des AINSdans un passé récent [6]. Par bonheur, ces études permettent ausside découvrir des propriétés originales, longtemps insoupconnéesparfois. C’est une trentaine d’années après son lancement que lenaproxène s’est imposé comme l’AINS de choix chez les sujets souf-frant d’une artériopathie chronique parce qu’à la différence desautres AINS non salicylés, son utilisation prolongée ne favorise pas(ou guère) la survenue d’un infarctus de myocarde ou d’un accidentvasculaire cérébral [3]. Au reste, aucune alerte de pharmacovigi-lance ne menace pour l’heure l’AMM de l’étoricoxib, ce qui tend àlégitimer la position de l’EMA.
En matière de coxibs, l’Europe n’a toutefois pas l’apanage de lasagesse ou de la clairvoyance. En 2007, la FDA rejeta égalementla demande d’AMM du lumiracoxib (Prexige®) – que l’EMA avaitapprouvée dans l’arthrose – peu avant que le produit ne fut pros-crit parce que responsable d’hépatites fatales [7]. Le désaccord entrel’EMA et la FDA ne tenait alors pas à une clause réglementaire spé-cifique – dont l’étoricoxib fut la victime aux États-Unis –, mais àune franche divergence de vues sur le rapport bénéfice/risques dumédicament.
La prégabaline (Lyrica®), un anticonvulsivant, la duloxétine
(Cymbalta®) et le milnacipran (Ixel®), des antidépresseurs inhi-biteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine,ont fait l’objet d’une pareille dissidence : la FDA leur octroya uneAMM dans la fibromyalgie (FM), contrairement à l’EMA [8,9].ançaise de Rhumatologie.
4 Éditorial / Revue du rhuma
Tableau 1NNT (number needed to treat) et NNH (number needed to harm) de la prégabaline,de la duloxétine et du milnacipran dans les essais cliniques menés chez des patientssouffrant de fibromyalgie [9].
Prégabaline Duloxétine Milnacipran
NNTa 8,6 (6,4–12,9) 7,2 (5,2–11,4) 19 (7,4–20,5)NNHb 7,6 (6,3–9,4) 14,9 (9,1–41,4) 7,6 (6,2–9,9)
Les valeurs entre parenthèses correspondent à l’intervalle de confiance à 95 %.a Nombre de sujets à traiter pour obtenir une diminution de la douleur de 30 %
chez l’un d’entre eux.b Nombre de sujets à traiter pour que survienne un événement indésirable obli-
g
Epclletldnblqqsssddncpsla
3
l
(Pclqt[pl8dddlpd
dnta
eant à interrompre l’essai.
n l’occurrence, les essais randomisés, menés en double insuendant six semaines à six mois, attestaient que les trois molé-ules sont, de facon statistiquement significative, plus actives quee placebo sur la douleur, maître symptôme de la FM, la qua-ité de vie et, de manière inconstante, sur la fatigue (prégabalinet milnacipran), les troubles du sommeil (prégabaline et duloxé-ine) et la dépression (duloxétine et milnacipran) [9]. Par ailleurs,es effets indésirables étaient analogues à ceux répertoriés danses indications déjà validées (crise épileptique partielle, douleureuropathique, ou dépression). L’EMA jugea, à l’inverse, que lesienfaits de ces médicaments dans la FM ne contrebalancent pas
eurs inconvénients [10]. Les études cliniques en témoignent sitôtue l’on convertit leurs résultats en nombre de sujets à traiter pourue, comparativement au placebo, l’un d’entre eux ressente unoulagement de la douleur de 30 % (NNT) ou que l’un d’entre euxoit obligé d’interrompre l’essai en raison d’un événement indé-irable (NNH) [9]. Il en ressort que les NNH de la prégabaline etu milnacipran sont inférieurs à leurs NNT respectifs ; quant à lauloxétine, ses valeurs de NNH et NNT, a priori flatteuses, laissentéanmoins planer un doute vu que les intervalles de confianceorrespondants se chevauchent (Tableau 1). Somme toute, la FDArivilégia le versant « efficacité » – indéniable, quoique faible (effectize moyen < 0,4, quel que soit le critère d’évaluation) – et dédaignae côté « nocuité » – fâcheuse, mais notoire –, là où l’EMA exigea unvantage des verums sur le placebo qui fût cliniquement pertinent.
. Analyses en partie conflictuelles
En certaines circonstances, l’EMA et la FDA s’entendent sur’essentiel sans pour autant parvenir à un consensus.
En Europe, un antagoniste de l’interleukine-6, le tocilizumabRoActemra®), seul ou associé au méthotrexate, est dévolu auxR actives, modérées à sévères, de l’adulte après l’échec de médi-aments de fond synthétiques ou d’anti-TNF, en conformité aveces travaux entrepris dans la perspective de l’AMM [11], tandisu’aux États-Unis, il s’agit d’une biothérapie de deuxième inten-ion, qui doit obligatoirement venir en relais d’au moins un anti-TNF12]. La FDA recommande en outre de débuter le traitement à laosologie de 4 mg/kg toutes les quatre semaines [12] pendant que
’EMA préconise de recourir d’emblée à la dose de 8 mg/kg (jusqu’à00 mg), la plus performante en termes de taux de réponse ACR oue fréquence de rémission (DAS 28 < 2,6) [11]. En définitive, l’AMMélivrée par l’EMA entérine sans condition, ni réserve, les résultatses essais cliniques alors que celle en vigueur aux États-Unis reflète
es craintes de la FDA vis-à-vis de la sécurité du produit (infections,erforations digestives, hépatites. . .) [11–13]. L’avenir dira laquellee ces attitudes, cartésienne ou circonspecte, était judicieuse.
Le fébuxostat (Adénuric®) est un inhibiteur de la xanthine oxy-
ase que la FDA destine aux malades goutteux, en précisant qu’il’a pas sa place dans la correction des hyperuricémies asymp-omatiques [14]. L’indication de l’EMA, malgré sa formulationlambiquée, en est fort proche : « traitement de l’hyperuricémietisme 80 (2013) 3–5
chronique dans les cas où un dépôt d’urate s’est déjà produit(incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d’arthritegoutteuse) ». Mais les doses unitaires – dont la plus élevée constituela posologie quotidienne maximale – sont de 80 mg et 120 mg enEurope contre 40 mg et 80 mg aux États-Unis [14]. Pour mémoire,le fébuxostat est commercialisé sous la forme de comprimés pel-liculés (non sécables). L’EMA ratifia l’AMM en 2008 sur la foi dedeux essais montrant que le fébuxostat 80 mg/j ou 120 mg/j sur-classait l’allopurinol (Zyloric®) 300 mg/j chez les patients ayant unefonction rénale (sub)normale [14]. Le gain d’efficacité par rapportà l’allopurinol s’accompagnait d’une augmentation des accès gout-teux à l’instauration du traitement, nonobstant une prophylaxie parun AINS ou la colchicine [14]. Parallèlement, on recensa davantaged’accidents cardiovasculaires parmi les malades exposés au fébuxo-stat de sorte que son usage est déconseillé chez les sujets atteintsd’une cardiopathie ischémique ou d’une insuffisance cardiaque[14]. Aussi la FDA préféra-t-elle surseoir à l’examen du dossier dansl’attente des résultats de l’essai CONFIRMS qui compara le fébuxo-stat 40 mg/j et 80 mg/j à l’allopurinol [14]. Le bien-nommé essaiconfirma le remarquable pouvoir hypo-uricémiant du fébuxostat,tout en rassurant sur sa cardiotoxicité [14]. À ce jour, hélas, l’EMAn’a pas tiré les lecons de CONFIRMS, et on est en droit de regretterson peu d’empressement à aligner l’AMM européenne sur celle dela FDA.
4. Conclusion
L’analyse d’un dossier d’AMM est par essence hasardeuse : elleconsiste à apprécier le rapport bénéfice/risque d’un médicament ensachant que le dénominateur n’est pas fiable puisque le contextedes essais de phases II–III (malades sélectionnés et étroitement sur-veillés, durée de traitement limitée) est aux antipodes de la pratiquecourante [15]. Il y a donc nécessairement une part de subjecti-vité, de spéculation, bref, d’irrationalité dans l’évaluation du risque.C’est au demeurant ce qu’illustrent nos exemples de discordanced’opinions entre l’EMA et la FDA.
Il convient enfin de rappeler qu’en Europe, l’AMM ne garantitpas forcément la prise en charge d’une spécialité par le systèmede santé publique ou les organismes sociaux. Au Royaume-Uni,les établissements du National Health Service (NHS) ne délivrentpas les médicaments onéreux dans les indications où le NationalInstitute for Health and Clinical Excellence (NICE) a estimé leurrapport coût/efficacité excessif. En France, c’est la Haute Auto-rité de santé, après évaluation du « Service médical rendu » parla Commission de la transparence, qui propose à l’Union natio-nale des caisses d’assurance maladie (UNCAM) de rembourser (età quelle hauteur) ou non un médicament dans chaque indica-tion de l’AMM. Ainsi l’étoricoxib est-il uniquement remboursabledans l’affection justiciable de la plus faible posologie, à savoir,l’arthrose.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.
Références
[1] Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, et al. Regulatory review of noveltherapeutics – Comparison of three regulatory agencies. N Engl J Med2012;366:2284–93.
[2] European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP) opinion following an article 6(12) referral. Arcoxia.
http://www.ema.europa.eu. (Doc. Ref. : EMA/438258/2008).[3] FitzGerald GA. COX-2 in play at the AHA and the FDA. Trends Pharm Sci2007;28:303–7.
[4] Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovascular outcomes with eto-ricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis
huma
[
[
[
[
[
[
Éditorial / Revue du r
in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–81.
[5] Walker JS, Sheather-Reid RB, Carmody JJ, et al. Nonsteroidal anti-inflammatorydrugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for the concept of“responders” and “nonresponders”. Arthritis Rheum 1997;40:1944–54.
[6] Bannwarth B. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors have a future? DrugSaf 2005;28:183–9.
[7] Burton B. COX 2 inhibitor rejected in North America but retained in Europe.BMJ 2007;335:791.
[8] Bannwarth B. Is there a role for anticonvulsivants in the management of rheu-matic pain? Joint Bone Spine 2008;75:633–5.
[9] Häuser W, Petzke F, Sommer C. Comparative efficacy and harms of duloxetine,milnacipran, and pregabalin in fibromyalgia syndrome. J Pain 2010;11:505–21.
10] European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu. (Doc. Ref. :EMEA/551181/2008 ; EMEA/450208/2009 ; EMEA/464033/2009).
11] Oldfield V, Dhillon S, Plosker GL. Tocilizumab. A review of its use in the mana-gement of rheumatoid arthritis. Drugs 2009;69:609–32.
12] Thompson CA. FDA approves tocilizumab to treat rheumatoid arthritis. Am JHealth System Pharm 2010;67:254.
13] Bannwarth B, Richez C. Clinical safety of tocilizumab in rheumatoid arthritis.
Expert Opin Drug Saf 2011;10:123–30.14] Burns CM, Wortmann RL. Gout therapeutics: new drugs for an old disease.Lancet 2011;377:165–77.
15] Clark DWJ, Coulter DM, Besag FMC. Randomized controlled trials and assess-ment of drug safety. Drug Saf 2008;31:1057–61.
tisme 80 (2013) 3–5 5
Bernard Bannwarth a,∗,b
Driss Berdaï c
Marie Kostine a
a Service de rhumatologie, CHU de Bordeaux, groupehospitalier Pellegrin, place Amélie-Raba-Léon, 33076
Bordeaux, Franceb Laboratoire de thérapeutique, université Bordeaux
Segalen, 33076 Bordeaux, Francec Service de pharmacologie clinique, CHU de
Bordeaux, groupe hospitalier Pellegrin, 33076Bordeaux, France
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail :
(B. Bannwarth)Accepté le 17 septembre 2012Disponible sur Internet le 7 novembre 2012
