Biomarqueursduvieillissement:

Quoideneufen2018?

PrClaireFALANDRYUnité d’Oncogériatrie,ServicedeGériatrie

CentreHospitalier LyonSudLaboratoire CarMENdel’Université deLyon

Institut deCancérologie desHCL– FHUONCOAGE

Photo CHLS

Qu’est-cequ’unbiomarqueurduvieillissement?

• Inclut :• marqueurstélomériques• immunosénescence

Falandry etal,CROH2013

Maisd’autresdéfinitions…

• Evaluating the health status of an older cancer patient: thevalue of potential biomarkers of ageing.

AGPallis etal,JGO2014

• Inclutégalement:• Lesmarqueursdel’inflammation:CRP,IL1,IL6,TNFα,IL8,RANTES…• Prédispositiongénétique/polymorphisme:protéinesdel’inflammation,métabolismelipidique,gènesderéparationdel’ADN,derégulationducycleetdelaréparation,signalisationInsuline/IGF1

RelationBiomarkers &fragilité

Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.

Voiesderégulationétudiées Relationavec lafragilité

EquilibreRédox – marqueursdustressoxydatif• Protéinesdedéfenseousensibleà

l’équilibre redox• Lienavecl’immunité innée(TLR)

etl’inflammation chronique

- Anti-oxydants :↘vitamineE,↗GSSG,↗GSSG/GSH↘GSH- AnalysedesmétabolitesROS(d-ROM)↗d-ROM,↘TTL,↘BAP,↘bilirubine- Effetdes ROSsurleslipides :↗ Isoprostane iPF2α-III,α-IV,LpPLA2activity andmass,ICAM-1andMCP-1,andurine8-epi-PGFV isoprostanes- EffetdesROSsurlesprotéines↗(+/-)Protein carbonylation,MDA,HNE- EffetdesROSsurl’ADN↗ 8-hidroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) (urines)

BAP:biological antioxydantpotential,d-ROM:derivatives ofreactive oxygenmetabolites:;GSSG:oxidized glutathione,GSH:reduced glutathione;HNE:;LpPLA-2:lipoprotein phospholipase A2;MDA:malondialdehyde; TTL:totalthiollevels

Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.

Voiesderégulationétudiées Relationavec lafragilité

Terraingénétique (SNPs) - 3healthyageingsites(HAS)dans laregion intergénique 12q13-14(HAS-1and−2àactivité enhancer,HAS-3àactivité silencer).

- Variantsalléliques delavoie métabolique delavitaminB12:MTHFR,MTR,MTRR,CBS,TCN1,&TCN2.56SNPs,2associés àlafragilité (genesTCN2etMTRR)

- Altérations dumtDNA ;- Haplogroupes :pasdecorrelationobservée- Nombre decopies:oui- SNPs:oui (mt146,mt204,andmt228)

- cfDNA (cell-freeDNA):totalcf-DNA,unmethylated cf-DNA,(gene-coding cf-DNA,andAlu repeat cf-DNA,andmtDNA copynumber)

Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.

Voiesderégulationétudiées Relationavec lafragilité

Instabilité génomique - Tailletélomérique :non- Micro-nuclei :non

Epigénétique - Méthylationglobaledel’ADN:oui- smoking-relatedDNAmethylationbiomarkers, CpG islands :oui

Réparationdel’ADN - Dommageàl’ADN :non

Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.

Biomarkers &(onco)gériatrie

- Marqueursdustressoxydatif- SNPs,défautsderéparation

- Inflammation?- Immuno-sénescence?

- Définition radiologique delasarcopénie (TDM,DEXA…)?

- Marqueursdumétabolismemusculaire?

- VO2max?

Sánchez-FloresM,.AgeingResRev.2017Aug;37:1-15.

ALT telomere lengthening

Chromosomal recombinations –telomere healing

Tissue renewal loss

Pro-inflammatory secretory phenotype

Pro-tumorogenic potential

- loss of telomerase activity ?- Higher turn over ?- Inflammaging ? - Oxydative stress ?

Telomerase activation

60

Cancer

Senescence

Telo

mer

e le

ngth

Age

Télomèresetvieillissement

Tailledestélomères(PBMC)

• Mortalité :donnéescontroversées:• CawthonRM&al:Associationbetweentelomerelengthinbloodandmortalityinpeopleaged60yearsorolder. Lancet2003;361:393-5• FitzpatrickAL,Kronmal RA,KimuraM,GardnerJP,Psaty BM,JennyNS,TracyRP,Hardikar S,AvivA:Leukocytetelomerelengthandmortalityinthe

cardiovascularhealthstudy.JGerontol ABiol Sci MedSci 2011;66:421-9.• Martin-RuizC&al:Assessmentofalargepanelofcandidatebiomarkersofageingin thenewcastle 85+study.Mech AgeingDev2011;132:496-502.• EisenbergDT&al:Substantialvariationinqpcr measuredmeanblood telomerelengthsinyoungmenfromeleveneuropean countries. AmJHumBiol

2011;23:228-31.• Willeit P&al:Telomerelengthandriskofincidentcancerandcancermortality.Jama2010;304:69-75.

• Maladiesdégénératives :• Brouillette SW&al:Telomerelength, riskofcoronaryheartdisease,andstatintreatmentintheWestofScotlandprimaryprevention study:anested

case-control study.Lancet2007;369:107–114• vanderHarst P&al:Telomerelengthofcirculatingleukocytesisdecreased inpatientswithchronicheart failure.JAmColl Cardiol 2007;49:1459–1464• vanderHarst P&al:Possibleassociationbetweentelomerelengthandrenaldysfunction inpatientswithchronicheartfailure.AmJCardiol

2008;102:207–210

En2018:quoideneufsurlestélomères?

A.K.Koliada etal,Front.Genet.2015

C.Falandry etal.Aging (AlbanyNY),2015

Jiaetal.Cell Physiol Biochem,2016

Pourallerplusloin:régulationtélomérique

• Activitétélomérasique• Epel ES&al:Accelerated telomere shortening inresponse tolifestress.ProcNatl Acad Sci USA2004;101:17312-5.

• Atzmon G&al:Evolutioninhealth andmedicine sackler colloquium:Genetic variationinhuman telomerase isassociated with telomere length inashkenazicentenarians.ProcNatl Acad Sci USA2010;1:1710-7.

• Ornish D&al:Increased telomerase activity andcomprehensive lifestyle changes:Apilotstudy.LancetOncol2008;9:1048-57.

• lesTIFs (telomere-dysfunction Induced foci)=mesuredirectedel’activationdelaDDR

Gilson et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2007Augereau et al, Blood 2011

Pourallerplusloin:DNA-damagebiomarkers

• Proteins induced bytelomere dysfunction andDNAdamagerepresentbiomarkers ofhuman aging anddisease

Jiangetal,PNAs 2008

Lephénotypeimmunosénescent

• ModificationsdescellulesB• ModificationsdescellulesT:

• ↓ desCD8+naïves• ↑ desTmémoire,↓ durépertoireTCR,↓ fonctionnalité• ↓ desTrégulatrices

• Modificationsdel’immunitéinnée• Profilpro-inflammatoire:« inflammaging»:↑ CRP,↑ IL6,↑ TNF

• Enconséquence:• ↓ immunitéadaptative• → ou↑ immunitéinnée

Implicationssurl’efficacitévaccinale

• Influenza:70-90%=>17-53%• CorréléauphénotypeIRP• Parl’intermédiaired’unesécrétion« IL10-like »

• Modèlesdevaccinationspécifiqueavecco-stimulation

Goodwin, 2006Goronzi, 2001

Jenkins, 2008

Ruby and Weinberg, 2009

Immunitéinnée

MontgomeryRR.JLeukocBiol2015

Unprofilbiologiqueparticulierassociéàl’infectionàCMV• IRP(ImmuneRisk Profile)

• EtudeOCTO/NONA• InfectionàCMV100%(vs85%)• RatioCD4/CD8<1: accumulationdeTdifférenciéesCD27-CD28-CD57+CD8+

spécifiquesdel’antigèneCMV• Rôledélétèredestauxélevésd’Ac anti-CMV

Hadrup,2006

Strandberg, 2010

Pawelecetal,J.Comp.Path,2010

Hypothèsesphysiopathologiques

Immunosénescence etcarenceenZn:approchenutrigénomique

• EtudeZINCAGE• Corrélationentreimmunosénescenceet

• CarenceenZn• GénotypeIL6-174(profildéfavorabledespatientsGGouC-)• GénotypeMT1-647• ↑IL6,↓Znintyracellulaire,↑MT(métallothionine)

• Propositiondesupplémentationsélectivedespatientsàrisque

Mocchegiani E etal.Immun Ageing2006Mocchegiani E etal.AnnNYAcad Sci 2007;1119:129-46Mocchegiani E etal.Biogerontology 2011;12:455-65.

L’avenir:lemicrobiote ?

• Avecl’âge• modificationdesdifférentesespèces• AltérationdesplaquesdePeyer• DysfonctionlocaledescellulesBetT• Activationchroniquedesmacrophages• Augmentationdesentérobactériespathogènes• Réductiondeslactobacilli

L’avenir:lasupplémentationexterne(voieorale,impactneurologiqueparlavoienasale)

García-Peña etal,ArchivesofMedicalResearch,2017

L’impactgérontogénique destraitements

• Accumulationd’ARNdep16etARFdansles12moisaprèsl’administrationdechimiothérapie

Sanoff etal,JNCI,2014

Hurria, J.Clin.Oncol.2016

THOMs

• Biomarqueursduvieillissementenoncogériatrie :• Unrationnelbiologique+++• Desdonnéesépidémiologiquesde+en+solidesengériatrie• Desperspectivesmultiples

• Évaluation delavulnérabilité gériatrique (l’hôte)• Évaluation durisquedetoxicité destraitements• Impactgérontogéniquedestraitements• Maisaussi,desperspectivesthérapeutiques?(interventionssurlemicrobiote)