Biomarqueurs en endocrinologie

Biomarqueurs

en ligne sur / on line onwww.em-consulte.com/revue/lpmwww.sciencedirect.com

D

Presse Med. 2014; 43: 40–56� 2013 Elsevier Masson SAS.

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ossier thématique
Key points

Biomarkers in endocrinology

TSH assay is the best parameteadults, the normal interval of TS0.4 to 4 mUI/L. At the first trimemust be < 2.5 mUI/L. Normal Tand obesity.The biological diagnosis relies onsecretion of the metanephrinesspecific than those of catecholathe free plasmatic metanephrinetion of tumor. Plasma methoxytof metastatic pheochromocytomSerum IGF1 is a reliable measurtions in patients with acromegalyconcentrations requires age andIGF1 is a sensitive tool for the

efficacy of therapies.Serum AMH assay is more sensreproducible that counting of oAMH level above 5 ng/mL (35 pmof the diagnostic criteria for the

Biomarqueurs en endocrinologie

Michèle d’Herbomez1,2, Catherine Bauters3, Christine Cortet-Rudelli3, Didier Dewailly1,4,Christine DoCao3, Jean-Louis Wémeau1,3

1. Université de Lille II, 59800 Lille, France2. CHRU de Lille, centre de biologie-pathologie-génétique, rue Émile-Laine, 59037

Lille cedex, France3. Clinique d’endocrinologie Marc-Linquette, hôpital Huriez, 59037 Lille cedex, France4. Hôpital Jeanne-de-Flandre, service de gynécologie endocrinienne et médecine de

la reproduction, 59037 Lille cedex, France

Correspondance :Michèle d’Herbomez, CHRU de Lille, centre de biologie-pathologie-génétique, rueÉmile-Laine, 59037 Lille cedex, [email protected]

Disponible sur internet le :15 décembre 2013

r of the thyroid function. ForH concentrations range fromster of pregnancy, TSH levels

SH levels increase with aging

the identification of excessive which are more sensitive andmines. The concentrations ofs reflect the ongoing produc-

yramine is a novel biomarkeras and paragangliomas.

e of integrated GH concentra-. Accurate assessment of IGF1

sex-matched control values.diagnosis of acromegaly and

itive, more specific and morevarian follicles by ultrasound.

ol/L) could be chosen as onepolycystic ovary syndrome. In

Points essentiels

Le taux de TSH circulante constitue l’indicateur le plus précis dufonctionnement thyroïdien. Les normes européennes sont de0,4 à 4 UI/L (< 2,5 UI/L au premier trimestre de grossesse). Lestaux s’accroissent physiologiquement chez le sujet âgé etl’obèse.Les métanéphrines (MN), plasmatiques ou urinaires, sontdevenues les paramètres incontournables du diagnostic desphéochromocytomes et/ou paragangliomes. Les concentra-tions de MN libres plasmatiques constituent le meilleur refletde la production tumorale. La méthoxytyramine plasmatiqueest un nouveau biomarqueur de ces tumeurs.La concentration plasmatique d’IGF1 est le reflet de lasécrétion d’hormone de croissance des 24 heures. C’est lebiomarqueur le plus précieux du diagnostic de l’acromégalieet de l’efficacité des thérapeutiques. Il est indispensablede disposer de normes spécifiques par tranche d’âge et parsexe.Le dosage sérique de l’hormone antimüllérienne (AMH) offredes performances supérieures au comptage des follicules ova-riens par échographie pour le diagnostic des ovaires polymi-crokystiques. Des taux sériques > 5 ng/mL (35 pmol/L)constituent un des critères diagnostiques. Dans les insuffisances

tome 43 > n81 > janvier 2014http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.11.003

http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.11.003

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GAAACCCCCCFF

GHHHHIGIPLLNMNNPrTSSTTTT

T5

early or ‘‘incipiens’’ ovarian failure, the decrease in serum AMHis far ahead of the increase in FSH.Thyroglobulin (TG) and calcitonin (CT) are the sensitive andspecific markers of respectively well-differentiated thyroidcancers of follicular origin and of the medullary thyroid cancers.The same tumour marker assay should be used to monitor agiven patient.Chromogranin A (CgA) is a highly efficient biomarker fordiagnosis and follow-up of various endocrine tumours. Despitethe lack of international standardisation, some CgA assays arereliable.

ovariennes débutantes, la diminution du taux d’AMH précèdelargement l’augmentation de la FSH.Thyroglobuline (Tg) et calcitonine (CT) sont des biomarqueurssensibles et spécifiques des cancers différenciés de la glandethyroïde et des cancers médullaires. Il est conseillé d’utilisertoujours les mêmes réactifs de dosage pour le suivi d’un cancerthyroïdien.La chromogranine A (CgA) est le biomarqueur général le plusperformant pour le diagnostic et le suivi de différentes tumeursendocrines (concentrations proportionnelles à la masse tumo-rale). Malgré le manque de standardisation internationale,certains dosages de CgA sont performants.

Biomarqueurs en endocrinologieBiomarqueurs

Les biomarqueurs sériques occupent une place majeuredans le diagnostic et la surveillance des dysfonctions ettumeurs endocriniennes. Sept exemples ont été choisis pour

lossaireCE antigène carcino-embryonnaireMH hormone antimüllérienneMHR récepteur de l’AMHDT cancer différencié de la thyroïdeFA compte des follicules antrauxgA chromogranine AMT cancer médullaire de la thyroïdeOMT catéchol-O-méthyltransféraseT calcitonineIV fécondation in vitroSH follicle stimulating hormone ou follitro-

pineH hormone de croissanceAMA human anti-mouse antibodiesCG hormone gonadotrophique chorioniquePO hyperglycémie provoquée par voie oraleP Helicobacter pyloriF insulin-like growth factorP inhibiteur de la pompe à protons

H luteinizing hormone ou lutropineT4 L-thyroxineMN normétanéphrineN métanéphrineEM néoplasie endocrine multipleSE neuron specific enolaseP polypeptide pancréatiqueSH TSH recombinante

eF sensibilité fonctionnelleOPK syndrome des ovaires polykystiquesg thyroglobulineGF transforming growth factorNE tumeur neuro-endocrineSH hormone thyréostimulante ou thyrotro-

pine4L T4 libreHIAA acide 5-hydroxyIndole acétique

tome 43 > n81 > janvier 2014

illustrer ce propos : l’hormone thyréostimulante ou thyrotropine(TSH), biomarqueur sensible du fonctionnement thyroïdien ; lesmétanéphrines plasmatiques et urinaires évaluant la productiondes phéochromocytomes et des paragangliomes ; l’insulin-likegrowth factor, biomarqueur de l’acromégalie ; l’hormone anti-müllérienne, indicateur de la réserve fonctionnelle ovarienne ;les marqueurs de cancers thyroïdiens différenciés de souchevésiculaire et médullaire (thyroglobuline et calcitonine) ; et lachromogranine, marqueur général le plus performant destumeurs neuro-endocrines.Ces paramètres sont devenus très sensibles et spécifiquesdepuis l’amélioration des technologies. Les dosages sont effec-tués par techniques immunométriques d’analyse parfois auto-matisées utilisant un marqueur enzymatique luminescent ouradioactif, ou par techniques de chromatographie couplée ounon à la spectrométrie de masse. Ces outils performantsnécessitent l’établissement de normes appropriées, et peuventêtre mis en défaut du fait d’artéfacts méthodologiques.

Hormone thyréostimulanteLa TSH est une hormone glycoprotéique constituée d’une sous-unité a commune à LH (luteinizing hormone), FSH (folliclestimulating hormone), HCG (hormone gonadotrophique chorio-nique) et d’une sous-unité b spécifique. L’abondance ducontenu oligosaccharidique influence à la fois le métabolismede l’hormone (une TSH asialylée est rapidement détruite parune lectine rénale) et sa liaison au récepteur de la TSH (lasialylation réduit l’affinité pour le récepteur). Ainsi, dans l’hypo-thyroïdie centrale ou périphérique est produite une TSH hau-tement sialylée qui réduit sa bio-activité et prolonge sa demi-vie ; de ce fait, le rythme nycthéméral de la TSH disparaît.L’apport de LT4 améliore l’activité de la sialyltransférase,restaure l’activité biologique de TSH et rétablit son rythmenycthéméral.La TSH apparaît ainsi comme un complexe hétérogène,constitué d’isoformes d’activité biologique différente. Leursactivités sont aussi dépendantes des particularités structurales

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M d’Herbomez, C Bauters, C Cortet-Rudelli, D Dewailly, C DoCao, J-L Wémeau

du récepteur de TSH, dont des mutations sont susceptiblesd’amplifier ou de minorer la transmission hormonale [1,2].

Relation linéaire entre T4 libre et TSH

Dans les populations témoins et même au cours des dysfonc-tions thyroïdiennes, les taux de TSH sont corrélés à ceux deT4 libre (T4L) (et à un moindre degré de T3 libre). Cette liaisons’établit selon une courbe exponentielle : une réduction demoitié de T4L multiplie la TSH par un facteur supérieur à 100,son doublement la réduit au centième de sa valeur [3,4].Autrement dit, les valeurs de T4L sont corrélées avec cellesdu logarithme de la TSH (figure 1). Cette corrélation apparaîtgénétiquement déterminée, liée à l’activité des désiodases,mais dépendant aussi de facteurs environnementaux [5].Cette corrélation explique pourquoi T4L et TSH représentent lemême paramètre, au point que leur dosage conjoint est habi-tuellement redondant. De plus, en raison de cet extraordinairemécanisme d’amplification, TSH apparaît plus informative queT4L : 90 % des dysfonctions thyroïdiennes sont actuellementrepérées par l’abaissement ou l’augmentation isolés de TSH,alors même que les concentrations sanguines de T4L et T3L sontnormales. L’utilisation exclusive de TSH pour l’interprétation dela fonction thyroïdienne présuppose toutefois deux impératifs :il faut être certain de l’intégrité fonctionnelle antéhypophy-saire, car tout processus pathologique de la fonction hypotha-lamo-hypophysaire est susceptible de modifier la production deTSH ; il faut de plus que l’évaluation soit effectuée en étatd’équilibre : un blocage de la production de TSH persisteplusieurs semaines ou plusieurs mois au décours d’un étatthyrotoxique, même si l’hyperhormonémie thyroïdienne s’estréduite. À l’inverse, l’équilibre de T4L et TSH ne peut s’évaluerqu’au-delà de 6 à 8 semaines après un changement de

Figure 1

Relation linéaire entre le logarithme de l’hormonethyréostimulante ou thyrotropine (TSH) et la T4 libre

D’après Spencer CA et al. [3]

posologie de l’apport hormonal des patients hypothyroïdienssubstitués.

Normes de TSH et facteurs d’influence

Les valeurs « normales », usuellement observées chez les sujetsjeunes, sains, ambulatoires, indemnes d’affection aiguë ouchronique, et non soumis à des prises médicamenteuses,sont proches de 0,4 à 4 mU/L [2]. Si on s’intéresse à despopulations n’ayant aucun anticorps antithyroïdien circulant,aucune anomalie de la morphologie thyroïdienne en échogra-phie, les valeurs sont plutôt proches de 0,3 à 2 mU/L. Mais cecritère restrictif est apparu d’un intérêt douteux chez la plupartdes observateurs notamment européens [6]. De plus, lesvaleurs « normales » sont aussi dépendantes de l’origineethnique [7], et surtout du poids : il existe une corrélationpositive entre la TSH et l’indice de masse corporelle, indépen-dante de toute hypothyroïdie, ce qu’expliquent sans doute desparticularités du thyréostat chez l’obèse [8,9]. Enfin, la TSHs’élève avec l’âge [10] (encadre 1). Il est même établi que laTSH est presque constamment accrue jusqu’à 10 mU/L chez lessujets très âgés et les centenaires [11,12].Fait important, la TSH n’est pas un paramètre fixe : il est soumisà un rythme nycthéméral. La concentration de TSH s’accroîtdurant la nuit avec un pic qui double environ une heure aprèsl’endormissement. Celui-ci peut être décalé en cas de travailposté, en période de stress et d’activités physiques ou intel-lectuelles intenses [10]. Il existe des variations circadiennesavec des valeurs un peu plus hautes durant l’été et l’hiver [13].Enfin, la surveillance individuelle, mensuelle durant un an, amontré chez les mêmes individus d’importantes fluctuations,par exemple entre 1,8 et 5,4 mU/L [14].La grossesse est un facteur qui réduit les taux de TSH lors dupremier trimestre et jusqu’au quatrième mois. Il existe en effetune corrélation inverse entre TSH et HCG placentaire dont lestitres s’accroissent particulièrement en cas de grossesse gémel-laire, lors de vomissements gravidiques. L’HCG possède un effetthyréostimulant qui explique la réduction des taux de TSH. Unevaleur de TSH supérieure à 2,5 mU/L doit sans doute êtreconsidérée comme une valeur excessive au cours du premiertrimestre de la grossesse [15]. Dans les 30 minutes qui suiventl’accouchement, se produit un pic sécrétoire néonatal de TSHdont la valeur s’élève jusqu’à plus de 100 mU/L, ce qu’expliqueimparfaitement la chute de la température ambiante. L’accrois-sement de la TSH contribue à la majoration des concentrationsd’hormones thyroïdiennes chez l’enfant nouveau-né. La valeurde TSH est réduite vers le 3e ou 4e jour lorsqu’est effectué ledépistage néonatal de l’hypothyroïdie.

Artéfacts biologiques dans les dosages de TSH

Les trousses actuelles de dosage immunométrique en excèsd’anticorps, adaptées à l’automatisation, possèdent une bonnesensibilité et une bonne spécificité. Les résultats sont toutefois


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Encadre 1

Hormone thyréostimulante ou thyrotropine (TSH) en fonction del’âge : limites du 97,5e percentile

� 3,6 mU/L entre 20 et 30 ans

� 5,9 mU/L entre 50 et 59 ans

� 7,5 mU/L au-delà de 80 ans

D’après Surks et al. [7].


exceptionnellement faussés par l’interférence d’anticorpshétérophiles humains dirigés contre les immunoglobulinesanimales (dont les HAMA : human anti-mouse antibodies).Ils sont potentiellement présents dans un tiers des sérums,mais en principe neutralisés par les immunoglobulines spéci-fiques ajoutées aux trousses de dosage. Malgré tout des inter-férences existent, observées dans moins de 0,1 % des cas [16],dépistées par une discordance avec les données cliniques,l’augmentation d’autres dosages comme ceux des gonadosti-mulines. L’activité de ces anticorps est bloquée lors d’utilisationde tubes spéciaux HBT (heterophilic blocking tube). De même,exceptionnellement, des individus ont pu constituer des anti-corps anti-TSH dirigés contre des TSH bovines ou les extraitshypophysaires, ou même contre la TSH humaine [2].

Variations pathologiques

L’augmentation comme l’abaissement isolé des taux de TSHconstituent des indices sensibles dans la détection des hypo- etdes hyperthyroïdies, même dans leurs formes frustes. Cepen-dant, de nombreux facteurs médicamenteux et pathologiques

Tableau I

Facteurs responsables d’augmentation ou d’abaissement de l’horm

Causes d’augmentation

Hypothyroïdies prothyroïdiennes

Certaines hypothyroïdies centrales

Certaines hyperthyroïdies centrales

Pic néonatal

Surcharge pondérale

Grand âge

Insuffisance surrénale

Prise d’amiodarone

Adénome thyréotrope

État de résistance aux hormones thyroïdiennes


(intervenant dans des modifications du tonus catécholami-nique, dopaminergique, les cytokines. . .) font considéreravec prudence les valeurs de TSH, notamment des sujetsâgés hospitalisés. Elles s’établissent alors plutôt entre 0,1 et10 mU/L. Les différents facteurs pouvant rendre compte del’augmentation ou de l’abaissement de la TSH sont détaillésdans le tableau I.

La TSH est-elle définitivement le meilleur marqueurde l’imprégnation par les hormones thyroïdiennes ?

Certes, la TSH s’est avérée un biomarqueur commode, fiable,reproductible du degré d’imprégnation par les hormones thy-roïdiennes. Mais c’est un marqueur particulier (figure 2) : d’unepart, sa production est liée au rétrocontrôle par les hormonesthyroïdiennes, mais aussi à la stimulation par la TSHhypothalamique ; d’autre part, elle dépend directement etindirectement via la TRH (de l’interférence de neuromédiateurs[dopamine, somatostatine. . .]), de stéroïdes (glucocorticoïdes,oestrogènes, androgènes), de cytokines, d’adipokines. . . Enfin,au niveau antéhypophysaire, la production de TSH dépend del’activité d’une désiodase de type 2 qui régule localement laproduction de T3 à partir de la T4 circulante. En périphérie, celle-ci est liée à une désiodase de type 1 qui n’a pas le même niveaud’activité. Si bien que nul ne peut affirmer que la concentrationde TSH, biomarqueur des besoins en hormone au niveauantéhypophysaire, constitue aussi un indicateur certain desbesoins hormonaux au niveau cérébral, cardiaque, osseux. . .

À cette réserve, près et moyennant une bonne connaissancedes facteurs biologiques, médicamenteux et généraux inter-férant dans les dosages et la production antéhypophysaire, la

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one thyréostimulante ou thyrotropine (TSH)

Causes d’abaissement

Hyperthyroïdie actuelle ou récente

Certaines hypothyroïdies centrales

Grossesse

Bexarotène

Maladies générales

Imprégnation récente et massive par

Glucocorticoïdes

Dopamine

Somatostatine et ses analogues

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Figure 2

Particularités de l’hormone thyréostimulante ou thyrotropine(TSH) en tant que biomarqueur de la fonction thyroïdienne. (1) :axe hypothalamo-hypophysaire ; (2) : influence deneuromédiateurs, d’hormones, de cytokines. . . ; (3) :dépendance vis-à-vis de TRH, dépendance vis-à-vis de ladésiodase de type 2 (D2)D1 : désiodase de type 1 ; NA : noradrénaline ; SRIF : somatotropin release

inhibiting factor ; TRH : Thyrotropin releasing hormone.

Encadre 2

Indications des dosages de métanéphrines plasmatiques ouurinaires

� Suspicion de phéochromocytome ou de paragangliome

sécrétant :

– hypertension artérielle sévère

– hypertension artérielle du sujet jeune

– hypertension artérielle paroxystique

– triade de Ménard : céphalées, palpitations, sudations

� Incidentalome surrénalien

� Dépistage des phéochromocytomes et paragangliomes dans les

syndromes de prédisposition génétique


TSH reste un biomarqueur globalement précis et pour long-temps irremplaçable de la fonction thyroïdienne.

MétanéphrinesLes phéochromocytomes et les paragangliomes sont destumeurs développées aux dépens du tissu neuro-endocrinedérivé de la crête neurale. On distingue les phéochromocyto-mes, développés aux dépens de la médullosurrénale et lesparagangliomes, d’origine sympathique ou parasympathique,développés aux dépens des paraganglions extrasurrénaliens,cervicaux, thoraciques ou abdominopelviens. Les phéochromo-cytomes sont par définition des tumeurs sécrétantes, tandisque les paragangliomes ne le sont pas toujours.Ces tumeurs peuvent être sporadiques ou s’intégrer dans lecadre de différents syndromes de prédisposition génétique :néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2), maladiede Von Hippel Lindau (VHL), neurofibromatose de type 1 (NF1),syndromes des phéochromocytomes et paragangliomeshéréditaires. . . À ce jour, 10 gènes de prédisposition ont étédécrits [17–19].

Biosynthèse et dégradation des catécholamines

Les catécholamines (dopamine, noradrénaline et adrénaline)sont synthétisées à partir de la L-tyrosine d’origine alimentaireou provenant du métabolisme hépatique de la phénylalanine.Après leur biosynthèse (figure 3), elles sont stockées dans les

granules des cellules chromaffines de la médullosurrénale etdans les vésicules des terminaisons sympathiques. Il existedeux pools distincts de catécholamines : un pool libre intracy-toplasmique (20 %) et un pool de réserve (80 %) constitué parles catécholamines granulaires protégées des enzymes dedégradation. Dans les granules, les catécholamines sont asso-ciées à des molécules d’ATP, du calcium et des protéines tellesque la substance P, le neuropeptide Y, la somatostatine et lachromogranine A. Une fraction des catécholamines sécrétéesest recaptée et à nouveau stockée dans les granules desécrétion.La dégradation des catécholamines a lieu au niveau du foie, durein et de la médullosurrénale, sous l’action de deux enzymes :la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltrans-férase (COMT). La méthoxytyramine (3 Met) provient de latransformation de la dopamine, la normétanéphrine (NMN) dela transformation de la noradrénaline et la métanéphrine (MN)de celle de l’adrénaline. Le produit final de dégradation estl’acide vanylmandélique (figure 3). Chez l’homme, plus de90 % de la MN circulante et 25 à 40 % de la NMN circulanteproviennent de la médullosurrénale.Les catécholamines et les métanéphrines sont éliminées dansles urines essentiellement sous forme sulfo- ou glucuronocon-juguée [20].

Diagnostic biologique des phéochromocytomes etparagangliomes

Il repose sur la mise en évidence d’un excès de sécrétion descatécholamines, ou mieux de leurs dérivés les métanéphrines(encadre 2). L’apparition de techniques de chromatographieliquide haute pression couplées à une détection électrochi-mique a permis de fractionner les métabolites urinaires etplasmatiques, et même d’appréhender la forme libre desMN plasmatiques. Des tests immunologiques utilisant un mar-queur enzymatique ou radioactif, la spectrométrie de masse en


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Tyrosine

DOPA

Dopamine 3 Méthoxytyr amine

Noradrénaline Normétanéphrine

ADHM

Adrénaline Méta néphrine

ADHM : acide dih ydrox yman délique ; AVM : acide vanylmandél iqu e ; COMT :

catéchol-O-m éthyl transférase ; DOPA : dihydrox yphé nylalani ne ; MAO :

mono AmineOxydase

Tyrosine hy droxy lase

Dopa décarb oxylas e

Dopamine ß hydroxylase

Phényléthanolami ne

Nméthyl tran sférase

COMT

COM T

AVMMAO

COMT

COMT

MAO

MAO

Figure 3

Synthèse et dégradation des catécholamines


tandem peuvent être utilisés. Il y a donc eu une grandediversité des paramètres dosés et des méthodes employées.Les dosages des catécholamines plasmatiques et urinaires ontété supplantés par ceux des métanéphrines plasmatiques ouurinaires, libres ou totales. Il n’existe pas d’interférencesalimentaires dans les dosages des MN, contrairement auxcatécholamines.Les dosages plasmatiques sont plus commodes que les dosagesurinaires et permettent de doser séparément les formes libreset conjuguées. Les MN libres plasmatiques sont le reflet directde la production tumorale. La sensibilité diagnostique de cedosage atteint 98 à 99 %. Des faux positifs (15 % pour les MNlibres plasmatiques) peuvent être liés à des interférencesmédicamenteuses (antidépresseurs tricycliques, paracétamol).Il n’y a que peu ou pas d’influence de l’orthostatisme. Il n’y apas d’altération des taux du fait de l’insuffisance rénale.Cependant, ce dosage nécessite un équipement lourd et nepeut être réalisé que dans des centres spécialisés. À l’inverse,les dosages des MN totales plasmatiques sont sensibles àl’insuffisance rénale.Les dosages urinaires nécessitent un recueil de la diurèse de24 heures sur HCL 6 M, conservé à 4 8C. Ils permettent la


mesure des MN totales, libres et conjuguées, et sont plusaccessibles que les dosages plasmatiques. Les MN urinairessont le reflet de la production des 24 heures. La sensibilité dudosage est augmentée lorsque le résultat est exprimé ennmol/mmol de créatinine, ce qui évite une sous-évaluationen cas de recueil urinaire incomplet. Les MN conjuguées étantlentement éliminées par le rein, les dosages sont perturbés encas d’insuffisance rénale. Il existe des interférences médica-menteuses [21–24].

Interprétation

La situation est différente selon que l’on considère un phéo-chromocytome ou un paragangliome fonctionnel sporadique,symptomatique, avec une sécrétion importante (dans ce cas,les dosages de MN ont une sensibilité et unespécificité > 95 %), ou qu’il s’agit de dépister une tumeurfonctionnelle chez un sujet génétiquement déterminé (leniveau de sécrétion est alors plus faible).Aucun paramètre biologique n’a une sensibilité et/ou unespécificité de 100 %. Il n’y a pas de consensus sur le choixentre dosage des MN plasmatiques ou des MN urinaires, cecidépendant en partie de l’accessibilité des techniques. Un taux

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normal de métanéphrines (plamatiques ou urinaires) permetd’exclure un phéochromocytome ou un paragangliome fonc-tionnel. Si l’élévation des MN libres plasmatiques est modérée(entre une et quatre fois la normale), le dosage des MNurinaires des 24 heures est recommandé [21,25,26]. Lorsquele taux dépasse quatre fois la limite supérieure de la normale, lediagnostic de phéochromocytome ou de paragangliome fonc-tionnel est quasi certain [21,25].Dans les formes génétiques, le profil de sécrétion des métané-phrines diffère selon la localisation de la tumeur et selon lesyndrome de prédisposition. Chez les patients atteints d’uneNEM2 ou d’une NF1, les taux de MN plasmatiques sont aug-mentés, traduisant la production d’adrénaline par la tumeursurrénalienne. En cas de VHL, on observe généralement uneaugmentation isolée de la concentration plasmatique denormétanéphrine, signant la production de noradrénaline.Chez les patients ayant une mutation de l’un des gènes SDH

(succinate désyhdrogénase), on constate le plus souvent uneélévation de la normétanéphrine plasmatique et parfois de laméthoxytyramine plasmatique [27,28].

Conclusion

Les dosages de métanéphrines libres plasmatiques ou ceux deMN fractionnées plasmatiques ou urinaires sont les pierresangulaires du diagnostic de phéochromocytomes ou paragan-gliomes sécrétants. Les méthodes sont actuellement très sen-sibles. Un taux normal exclut le phéochromocytome. Dans lesformes génétiques, le profil de sécrétion des MN varie selon lalocalisation de la tumeur et le syndrome de prédispositiongénétique. La méthoxytyramine plasmatique est un nouveaubiomarqueur des phéochromocytomes et paragangliomes mal-ins. La recherche d’autres biomarqueurs se poursuit par lesétudes protéomiques ou du transcriptome (expression desprofils de mRNA) et par les plateformes de biologie moléculaire(m-array).

IGF1 ou somatomédineL’IGF1 (insulin-like growth factor I) est un peptide de 7,5 kDasynthétisé par les tissus périphériques sous le contrôle del’hormone de croissance (GH). La relation entre GH etIGF1 est log-linéaire : pour des concentrations de GH supérieu-res à 20 mg/L, il existe très peu d’augmentation de la concen-tration plasmatique d’IGF1 [29]. À la différence de l’hormone decroissance dont la sécrétion est pulsatile, les concentrationsplasmatiques sont stables au cours du nycthémère.L’IGF1 favorise la prolifération, la survie et la différentiationcellulaire dans les tissus et joue un rôle fondamental dans lacroissance post-natale. Son action est modulée par six protéinesde liaison (insulin-like growth factor binding-protein 1-6). Ilcircule principalement sous forme d’un complexe tertiaire depoids moléculaire élevé constitué d’IGF BP3 et d’ALS (acid labil

subunit) qui permet l’augmentation de sa demi-vie plasma-tique. Seul 1 % circule sous forme libre.Le dosage de l’IGF1 nécessite la séparation préalable de sesprotéines de liaison. La filtration sur gel est la méthode deréférence mais n’est pas applicable en routine. Le dosage aprèsextraction acide-éthanol est plus simple mais n’élimine pastoutes les protéines de liaison et nécessite l’utilisation d’anti-corps de haute affinité. Le déplacement de l’IGF1 par un excèsd’IGF2 est la méthode de séparation la plus utilisée car adaptéeaux dosages automatisés. La spécificité des anticorps vis-à-visde l’IGF2 et la quantité d’IGF2 ajoutée peuvent influencer laqualité des dosages. L’utilisation du standard international WHO87/158 (IGF1 recombinant purifié) est actuellement recom-mandée pour les dosages [30].

Marqueur diagnostique de l’acromégalie

Chez un patient ayant une forte suspicion clinique d’hyperso-matotropisme, un taux d’IGF1 augmenté suffit à confirmerfacilement le diagnostic d’acromégalie. Une hyperglycémieprovoquée (HPO) avec dosages de GH détermine alors le niveaude sécrétion de l’hormone de croissance, recherche un diabèteou une intolérance aux hydrates de carbone, complicationsfréquentes de l’acromégalie. Dans les cas plus douteux, undosage conjoint d’IGF1 et de GH est conseillé [31]. Une concen-tration de GH < 0,4 mg/L (< 1,2 mUI/L) et d’IGF1 normaleécarte le diagnostic d’acromégalie évolutive. Si au moins l’unde ces paramètres est augmenté, il faut réaliser des dosages deGH lors d’une hyperglycémie provoquée par voie orale (75 g deglucose) chez le patient non diabétique, ou un cycle de GH chezle patient diabétique. Un nadir de GH > 0,3 mg/L est en faveurdu diagnostic d’acromégalie.

Un marqueur sensible si les normes sont de qualité

L’IGF1 est un marqueur sensible car augmenté dans des formestrès modérées d’acromégalie où les concentrations de GH sontapparemment normales [32]. En pratique, ce paramètrepeut cependant être pris en défaut du fait de problèmesméthodologiques liés au dosage et surtout aux normes utili-sées. Dans une étude récente, un échantillon sanguin prélevéchez un patient souffrant d’acromégalie modérée était adresséà 23 centres, qui utilisaient 6 kits de dosage différents. La valeurd’IGF1 était considérée comme augmentée dans seulement70 % des cas [33].Il est indispensable que les normes proposées soient réaliséesavec le kit de dosage utilisé. En effet, les valeurs d’IGF1 ne sontpas extrapolables d’une technique à l’autre. Un nombre insuf-fisant de témoins pour définir les normes peut conduire à desvaleurs normales erronées [34]. Cela devra conduire à inter-préter avec précaution des valeurs d’IGF1 proches (� 120 %) dela norme proposée par le fabriquant. Ces normes doivent êtreadaptées à l’âge et au sexe. En effet, la productiond’IGF1 augmente pendant l’enfance, est maximum à l’adoles-cence puis diminue progressivement avec l’âge [35]. Il est donc


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indispensable de disposer de normes établies par décennied’âge (hormis en période péri-pubertaire où elles seront plutôtétablies en fonction des stades du développement pubertaire),ce qui n’est pas toujours le cas pour les normes fournies par lefabricant du kit de dosage. Enfin, avant la ménopause,l’IGF1 pour un niveau de GH donné est plus élevé chezl’homme que chez la femme (ce qu’explique le rôle desestrogènes) [36].

Pièges diagnostiques

Certaines circonstances physiologiques ou pathologiques peu-vent modifier les concentrations d’IGF1. À l’adolescence, l’aug-mentation de l’amplitude des pics de GH explique l’élévationmodérée de l’IGF1 parfois constatée chez des adolescentstémoins [35]. Dans la deuxième partie de la grossesse,l’IGF1 augmente, conséquence de la production de GH par leplacenta alors qu’elle peut diminuer au premier trimestre de lagrossesse, les estrogènes inhibant l’action hépatique de la GH[37]. L’IGF1 dosable dans le sang périphérique est principale-ment le produit de sa synthèse hépatique. L’IGF1 diminue doncen cas d’hépatopathie et est effondrée en cas de cirrhose (pardiminution de la masse des hépatocytes et de l’expressionhépatique des récepteurs à la GH, malnutrition) [38]. Elle estdépendante de l’état nutritionnel, s’abaissant en situation dedénutrition même aiguë [39]. L’IGF1 est diminué au cours del’hypothyroïdie et au cours des diabètes très déséquilibrésinsulinopéniques (rôle de l’insuline sur l’expression hépatiquedes récepteurs à la GH) [40]. Il est donc préférable de traiter undiabète très déséquilibré avant d’explorer l’axe somatotrope sile diagnostic d’acromégalie est évoqué. Les estrogènes per os(mais non transdermiques) [36] et les anti-estrogènes [41]diminuent les concentrations plasmatiques d’IGF1.

Relations entre IGF1 et morbi-mortalité dansl’acromégalie

La relation entre la valeur de l’IGF1 et les signes d’évolutivité del’acromégalie (céphalées, sueurs, douleurs articulaires,paresthésies, infiltration des tissus) est connue de longuedate. Le degré d’augmentation de l’IGF1 avant le traitementde l’acromégalie est le meilleur marqueur prédictif de lasurvenue d’une maladie ostéoarticulaire au cours du suivi,même après correction de l’hypersomatotropisme [42]. Uneétude récente a montré un lien significatif entre l’augmentationdans le temps de l’IGF1, les accidents cérébrovasculaires et lescomplications cardiovasculaires de l’acromégalie [43].Les relations IGF1 et augmentation de la mortalité dansl’acromégalie sont plus discutées. Dans une méta-analyserécente [44], la mortalité est significativement augmentéechez les patients qui ont une concentration d’IGF1 élevée audernier bilan (SMR : 2,5 ; 1,6–4). Cependant, deux étudesincluant plus de 750 patients ne retrouvent pas de relationsignificative entre mortalité et IGF1 [45,46]. Les problèmesméthodologiques des premières techniques de dosage,


l’absence de normes établies pour l’âge et de dosaged’IGF1 chez tous les patients peuvent expliquer ces résultatsdiscordants.

Marqueur de l’efficacité des traitements del’acromégalieObjectifs du traitementL’idéal est de guérir l’acromégalie : normaliser la sécrétion del’axe somatotrope et éradiquer la tumeur en respectant lafonction antéhypophysaire saine. Seule la chirurgie permetd’atteindre cet objectif. La guérison biologique est définiepar la normalisation de l’IGF1 pour l’âge et le sexe et l’obtentiond’un nadir de GH lors de l’HPO < 0,4 mg/L.En l’absence de guérison, l’objectif est de diminuer la morbiditéliée à l’affection, de ramener la mortalité à un taux comparableà celui de la population générale et de contrôler la croissance del’adénome. Les critères de rémission définis par un consensusrécent sont l’obtention d’un taux d’IGF1 normal pour l’âge et lesexe, et de GH (déterminé avec les techniques sensiblesrécentes) inférieur à 1 mg/L [31]. Si ces deux paramètressont anormaux, l’acromégalie est considérée comme noncontrôlée et nécessite des traitements complémentaires.Les résultats de GH et d’IGF1 sont discordants chez 20 % à 40 %des patients traités pour une acromégalie [47–49]. La situationla plus fréquente est la constatation d’une concentration deGH < 1 mg/L alors que l’IGF1 est augmentée. Ceci peut être laconséquence de la demi-vie prolongée de l’IGF1 ou d’uneévaluation inadéquate de la sécrétion de GH. Cette discordance,fréquente chez les patients avec antécédents de radiothérapie[48], est associée à un profil métabolique voire tensionnel plusdéfavorable [49] et correspond probablement à une acromé-galie imparfaitement contrôlée [47]. La décision d’un éventueltraitement complémentaire repose sur le contexte (clinique,facteurs de risque associés, traitements antérieurs. . .). Undosage de GH augmenté en regard d’une IGF1 normale enl’absence d’insuffisance hépatique, de dénutrition, de diabèteinsulinodépendant déséquilibré, d’hypothyroïdie, de traite-ments par estrogènes fait évoquer sa réalisation lors d’unpic de sécrétion spontané et conduira à répéter les dosages,la concentration d’IGF1 étant corrélée avec les GH moyennesbasales plutôt qu’avec les pics de sécrétion [50].

Quand doser l’IGF1 ?

Il est recommandé de réaliser le dosage d’IGF1 au minimum3 mois après la chirurgie afin d’en apprécier les résultats,compte tenu de la demie vie plasmatique prolongée de ceparamètre. L’effet des analogues retard de la somatostatinedoit être évalué après obtention de l’état d’équilibre de laconcentration de l’analogue et en fin d’action de celui-ci, soitjuste avant la réalisation de la quatrième injection. Enfin,l’IGF1 est le seul marqueur biologique utilisable chez lespatients traités par l’antagoniste du récepteur de l’hormonede croissance (Pegvisomant [SomavertW]).

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Hormone antimüllérienneDécouverte en 1947 par Alfred Jost, l’hormone antimüllerienneou antiMullerian hormone (AMH) est un membre de la super-famille des TGF-b (transforming growth factor), à laquelleappartiennent d’autres protéines ayant un rôle dans la fonctionde reproduction [51]. Chez l’homme, l’AMH est principalementresponsable de la régression des canaux de Müller pendant lavie foetale. Chez la femme, il persiste beaucoup d’inconnuesquant à son rôle réel. En effet, des mutations-perte de fonctionà l’état homozygote de l’AMH ou de son récepteur AMHR-II nesemblent s’accompagner d’aucune anomalie de reproduction[52]. Quoi qu’il en soit, l’AMH est un marqueur spécifique descellules de la granulosa (CG) du follicule ovarien, au seindesquelles elle s’exprime dès la fin de la vie foetale (36e

semaine) et jusqu’à la ménopause. Fait remarquable, sonexpression se fait tout au long de la folliculogenèse, dès ladifférenciation des follicules primordiaux (qui n’expriment pasl’AMH) en follicule primaire et jusqu’au stade des follicules pré-antraux et des petits follicules antraux, puis elle décline à partirdu stade follicule dominant [53]. Cette expression « étendue »

distingue l’AMH des autres marqueurs folliculaires tels quel’estradiol ou l’inhibine B dont l’expression se fait dans unefenêtre beaucoup plus étroite, ne concernant que les folliculesantraux. En outre, ces marqueurs sont dépendants de la régula-tion par les gonadotrophines (FSH et LH), ce qui n’est pas le casde l’AMH. En conséquence, les taux sériques d’AMH ne semodifient pas au cours d’un cycle spontané, ni sous traitementanti-gonadotrope comme les estroprogestatifs, ce qui repré-sente un avantage non négligeable en pratique [54]. Enfin, uneforte corrélation a été démontrée par plusieurs équipes entre letaux plasmatique d’AMH et le nombre de petits folliculesantraux visibles à l’échographie en début de cycle [55,56].Ceci explique que le dosage d’AMH et le compte des folliculesantraux (CFA) soient considérés comme des variablesredondantes. Ces deux paramètres sont donc des indicateursprécis de la perte folliculaire, phénomène physiologique res-ponsable du vieillissement ovarien physiologique, mais parfoisaccéléré de façon pathologique et responsable de situationsdifficiles d’infécondité.

Utilisation de l’AMH dans les situations présentes ouà venir de diminution de la réserve ovarienne

Le terme « réserve ovarienne » désigne le stock en folliculesprimordiaux qui est fixé dès la naissance et ne peut plusaugmenter. Les femmes disposent donc d’un capital folliculairequi va progressivement s’amenuiser du fait de l’entrée encroissance d’une partie de ces follicules primordiaux et,d’autre part, de leur perte par apoptose. L’entrée en croissanceétant en situation normale fortement corrélée au capital fol-liculaire, le nombre de follicules en croissance à tous les stadesde la folliculogenèse est donc un bon reflet du capital follicu-laire. L’AMH étant sécrétée par tous les follicules en croissance

(cf. supra), son dosage est donc un excellent marqueur ducapital folliculaire, mais il reste indirect.Dans les situations d’insuffisance ovarienne patente, le tauxd’AMH est retrouvé constamment effondré. Le dosage de l’AMHn’a donc pas d’intérêt particulier dans cette situation. Enrevanche, dans les insuffisances ovariennes débutantes ou« incipiens », la diminution du taux plasmatique d’AMHprécède largement l’augmentation de la FSH, ce qui expliqueque son dosage soit actuellement très en vogue en médecinede la reproduction, en particulier pour prédire la mauvaiseréponse ovarienne à la stimulation en vue d’une ponctionpour recueil ovocytaire avant fécondation in vitro (FIV) [57].En effet, dans la plupart des centres de FIV, environ 25 % despatientes vont se comporter comme des « mauvaisesrépondeuses » alors qu’elles ne présentent aucun indice cli-nique permettant de le suspecter. Il est maintenant biendémontré que le dosage de l’AMH est actuellement le meilleuroutil pour prédire la mauvaise réponse [57]. En théorie, le CFAdonne des résultats comparables mais ce paramètre estentaché d’une grande variabilité inter- et intra-observateur.Cependant, il n’existe pas à l’heure actuelle de seuil d’AMHconsensuel en deçà duquel on peut affirmer une diminution dela réserve ovarienne, même si une majorité d’auteurs propo-sent un seuil à 1 ng/mL (7,14 pmol/L) [57].Si l’AMH prédit avec une relativement bonne sensibilité etspécificité la mauvaise réponse ovarienne, elle n’a en revancheaucun pouvoir prédictif quant aux chances d’obtention d’unegrossesse après FIV [57]. Dès lors, le dosage de l’AMH ne peut àlui seul permettre de récuser une indication de FIV. Il apporteune information importante, à replacer toutefois dans lecontexte et à confronter aux autres éléments du bilan.Certaines insuffisances ovariennes sont prévisibles, à commen-cer par l’insuffisance ovarienne physiologique, à savoir laménopause ! Certains rêvent de pouvoir utiliser l’AMH pourconnaître l’état capital folliculaire d’une femme normale et luifixer ainsi une limite d’âge à ne pas dépasser pour l’obtentiond’une grossesse sans difficulté [58]. . . Cette utilisation utopisteet abusive, parfois à des fins commerciales, doit être dénoncée.En revanche, le suivi des insuffisances ovariennes prévisibles,soit pour raisons congénitales (syndrome de Turner), soit pourraisons iatrogènes (chimiothérapie et/ou radiothérapie, chirur-gie ovarienne), est capital pour fixer la stratégie de préserva-tion de la fertilité. Des résultats préliminaires laissent espérerque le dosage de l’AMH sera une aide précieuse dans ce suivi[59].

Dosage de l’AMH dans le syndrome des ovairespolykystiques

L’AMH étant très fortement corrélée au nombre de petitsfollicules antraux, elle est particulièrement élevée dans lesyndrome des ovaires polykystiques (SOPK) [60]. Cette éléva-tion est non seulement le reflet de l’excès folliculaire mais elle


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serait aussi due à une production accrue au sein de chaquefollicule [61]. Cette augmentation joue très vraisemblablementun rôle important dans la physiopathogénie du SOPK, enparticulier dans le blocage de la maturation folliculaire termi-nale [62].Pour le diagnostic du SOPK, une étude menée dans notre centrea permis d’établir que le taux d’AMH était plus sensible et plusspécifique que le CFA et que le seuil à retenir était de 35 pmol/L(ou 5 ng/mL) [63]. Le dosage d’AMH est également une aideprécieuse en cas d’échographie difficile (patientes obèses,d’échogénéicité médiocre, voie vaginale impossible, etc.). Àl’adolescence, le diagnostic de SOPK est difficile à établir et là-encore, le taux d’AMH peut aider le clinicien. Chez la fille eneffet, les taux augmentent progressivement pendant l’enfancepuis restent stables entre 8 et 25 ans [64]. Un taux d’AMH élevépendant l’adolescence oriente donc vers en SOPK, si bien sûr aumoins un des deux autres critères dits de Rotterdam estprésent, à savoir oligo-anovulation et/ou hyperandrogénie,après élimination des autres causes.Le dosage de l’AMH est également utile pour le traitement duSOPK. Le taux basal semble être en effet prédicteur de laréponse à différents traitements inducteurs de l’ovulation. Ledosage de l’AMH semblerait surtout utile pour la prédiction durisque d’hyperstimulation ovarienne, mais il n’y a pas de seuilconsensuel à ce jour [65].

Dosage de l’AMH sérique : où en sommes-nous en2013 ?

Les divergences préexistantes dues à l’existence de deuxtrousses différentes de dosage d’AMH vont être en principerésolues d’ici peu. En effet, une firme ayant acheté les brevetspour toutes les versions précédentes, a mis au point un test de2e génération, qui sera prochainement commercialisé et rem-placera les deux trousses actuelles. Des accords de licence pourle dosage de l’AMH ont été établis avec d’autres fabricants deplates-formes automatisées. Ceux-ci seront contractuellementtenus de normaliser leurs résultats afin qu’ils soient conformesau dosage de référence. Par conséquent, on peut espérer moinsde confusion sur l’interprétation des résultats du dosage del’AMH dans un futur proche. Il conviendra néanmoins de ré-établir les normes actuellement proposées [63,64], en tenantbien évidemment compte de l’âge qui chez la femme est leprincipal facteur de variation du taux sérique d’AMH, surtoutaprès 35 ans. Enfin, dernière ombre au tableau : la prise encharge du remboursement par l’assurance maladie n’est tou-jours pas effective. . .

Conclusion

L’intérêt en clinique du dosage de l’AMH n’est plus à démontrer. Ilne faut pas perdre de vue cependant que l’AMH n’est pas unmarqueur direct de la réserve folliculaire car elle n’est passécrétée par les follicules primordiaux. Une bonne illustration


de l’absence de relation directe entre taux sériques d’AMH etcapital folliculaire est le SOPK. Dans cette situation, l’AMH sériqueest augmentée mais cela ne signifie pas que le capital folliculaireest plus important : les femmes avec SOPK ne sont pas méno-pausées plus tardivement que les autres. Ce phénomène est enfait dû à la stagnation des follicules à chaque stade de lafolliculogenèse. Il faut donc rester prudent et éviter les extra-polations hâtives : la quête du St Graal, à savoir la mesure directedu capital folliculaire, est loin d’avoir aboutie. . .

Thyroglobuline et calcitonine : marqueursde cancer thyroïdienLa glande thyroïde est constituée de deux types cellulaires : lesfollicules, lieu de la synthèse des hormones thyroïdiennes, et lescellules C. Les follicules thyroïdiens représentent 98 % du tissu,les cellules C seulement 2 %. À chaque type cellulaire correspondun type de cancer. Les cancers différenciés (CDT) se développentà partir des follicules thyroïdiens, les cancers médullaires (CMT) àpartir des cellules C. Les CDT, cancers papillaires et folliculaires,représentent la grande majorité des cancers. Les CMT sontbeaucoup plus rares (4 % des cancers thyroïdiens). Le pronosticest généralement bon pour les CDT, dépendant du stade dedécouverte pour les CMT. Les deux marqueurs sériques sontrespectivement la thyroglobuline (Tg) pour les CDT opérés etla calcitonine (CT) pour les CMT [1,66–69].

Dosages

Ils se réalisent préférentiellement sur sérum à jeun. La CT sedégrade rapidement à température ambiante, moins à 4 8C. Ilest donc impératif de congeler immédiatement ces sérums.

Techniques de dosages

Les dosages les plus anciens ont été compétitifs par utilisationd’anticorps polyclonaux. Les anticorps monoclonaux ontamélioré les sensibilités et spécificités des dosagesimmunométriques actuels. Les traceurs peuvent être isoto-pique (125I), enzymatique ou luminescent. Certains dosagessont automatisés. Tous se réfèrent à une courbe d’étalonnage.Tout dosage de Tg doit être accompagné d’une recherchesystématique d’anticorps anti-Tg. Pour les dosages de Tg destests, dits de deuxième génération, sont apparus. Ils présententune sensibilité fonctionnelle (SeF) cinq à dix fois inférieure àcelle des dosages de première génération. Toutes ces métho-des, actuellement calibrés sur le CRM 457, répondent auxcritères recommandés par les consensus (SeF < 1 ng/mL).Les deux artéfacts décrits avec ces dosages sont l’effet crochetet l’interférence par anticorps hétérophiles. Des concentrationstrès élevées de CT ou de Tg, rencontrées chez des patientsmétastatiques, peuvent saturer le système de dosage et ainsitrès fortement sous-estimer la concentration d’analyte : c’estl’effet crochet. L’interférence des anticorps hétérophiles donnede fausses élévations du marqueur. Ces interférences ne sont

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50

Encadre 3

Principales indications des dosages de thyroglobuline (Tg) etcalcitonine (CT) sériques

Thyroglobuline

Suivi des cancers différenciés de la thyroïde :

� détection de tissu résiduel

� détection de récurrence

� évaluation de réponse au traitement

Calcitonine

Diagnostic du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) :

� dans un contexte héréditaire : néoplasie endocrine multiple

(NEM2A, 2B, CMT familiaux)

� dans un contexte sporadique

Suivi des CMT opérés non guérisDépistage d’autres tumeurs neuro-endocrines

Dépistage en cas de nodule thyroïdien :� si suspicion de malignité (clinique, échographique, cytologique)

� de principe avant toute chirurgie


observées que pour de rares patients ayant des titres anorma-lement élevés d’anticorps [68,69].

Tests de stimulation

Ils sont complémentaires des taux de Tg ou de CT mesurés enbase. La TSH recombinante (rTSH) offre une alternative simpleet séduisante au sevrage des hormones thyroïdiennes. Desdosages de Tg sous stimulation par rTSH sont pratiqués lors dusuivi des CDT [66,67]. Les tests de stimulation de la CT par lapentagastrine ont été largement utilisés mais ne sont pasexempts d’effets secondaires. Ils nécessitent une présencemédicale lors de leur réalisation. Les soucis d’approvisionne-ment de ce produit (non commercialisé en Amérique) ont incitéà l’utilisation du gluconate de calcium comme agent stimulant.Les conditions d’utilisation et d’interprétation, en pratiqueclinique, de ce produit ne sont pas réellement standardisées[68,70].

Dosages dans le liquide de rinçage de l’aiguille deponction

Des concentrations élevées de Tg ou de CT sont présentes dansle liquide de rinçage de l’aiguille de ponction de ganglionssuspects ou de nodules thyroïdiens qui se révèlent être descancers primitifs ou métastatiques. Cette pratique se généraliseet vient en complément de l’étude cytologique. Le seuil depositivité n’est pas clairement défini mais une comparaison autaux sérique de Tg ou de CT permet une interprétation adéquate[71,72].

Valeurs de référence

Elles varient selon les méthodes de dosages. Les concentrationsde Tg, comme celles de CT, chez un patient thyroïdectomisé etguéri doivent être indétectables. Chez les sujets dont la thy-roïde est en place, le taux de thyroglobuline circulant est, engénéral, compris entre 2 et 40 ng/mL, ceux de CT restentinférieurs à 20 pg/mL pour une population adulte[39,68,72]. Plusieurs études récentes [73] privilégient la dis-sociation des normes hommes et femmes en se basant sur lestravaux autopsiques de Guyétant et al. [74] qui ont montré queglobalement le contingent de cellules C chez l’homme estproche du double de celui de la femme. Chez les enfantsâgés de moins de trois ans, les concentrations de CT sontplus élevées : les seuils de normalité sont inférieurs respecti-vement à 40 pg/mL pour les nourrissons de moins de six mois,et 15 pg/mL entre six mois et trois ans [75].

Indications et interprétation des dosages

Les principales indications des dosages de Tg et de CT sontregroupées dans l’encadre 3 [1,66–69,76]. Pour chaque mar-queur existe une relation linéaire entre la masse tumorale et letaux sérique de Tg ou de CT. La Tg est un marqueur de suivi, laCT, couplée au dosage d’antigène carcino-embryonnaire, unoutil de diagnostic et de suivi [68,77]. Les deux, par le calcul de

temps de doublement, sont des facteurs pronostiques indé-pendants [78,79]. Le suivi d’un patient donné doit être réaliséde préférence avec le même réactif de dosage [1,66,68].L’interprétation d’un taux de Tg sérique doit se faire en tenantcompte du taux de TSH et de la présence ou non d’Ac anti-Tg.Les concentrations d’Ac anti-Tg s’abaissent normalement aprèsthyroïdectomie, et disparaissent dans l’année qui suit la thy-roïdectomie ou parfois plus tardivement. La présence d’Ac anti-Tg peut minorer la concentration de Tg circulante. Dans cecontexte, un taux indétectable de Tg ne peut certifier l’absencede tissu thyroïdien, un taux mesurable de Tg doit être considérécomme une concentration à minima. Le titre des Ac anti-Tgdevient alors un nouveau marqueur à part entière de suivi de lapathologie [1,66].Les concentrations de Tg, dosées par des méthodes de deu-xième génération, révèlent une relation linéaire entre les tauxde Tg de patients sous lévothyroxine, et ceux mesurés sousstimulation par rTSH (avec un facteur constant méthode-dépen-dant). L’excellente valeur prédictive négative de ce paramètre(> 95 %) offre une alternative à la stimulation par rTSH chez lespatients de bon pronostic lors de l’évaluation, 6 à 12 mois aprèsthyroïdectomie et ablation isotopique des résidus thyroïdiens[80–82].Un taux de CT > 100 pg/mL possède une valeur prédictivepositive pour le diagnostic de CMT de 100 %, en l’absencedes facteurs traditionnels d’interférence (notamment l’insuffi-sance rénale, la pseudohypoparathyroïdie). La difficulté tientdans l’interprétation des hypercalcitoninémies modérées dont


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la prévalence est largement supérieure à celle du CMT (0,4 à6,7 % versus 0,4 %). Les principaux facteurs influençant les tauxde CT sérique sont liés aux patients (sexe, obésité), aux dosages(interférences), ou d’origine fonctionnelle (maladies auto-immunes thyroïdiennes, CDT, tabac) [68,69]. Les tests destimulation de la CT apportent peu d’information complémen-taire et tendent à être abandonnés [83,84].De nouveaux marqueurs de surveillance des patients traités parles thérapies moléculaires ciblées sont en cours d’évaluation.

Chromogranine ALes tumeurs neuro-endocrines (TNE) constituent un groupehétérogène de tumeurs rares dont le diagnostic est faciledès lors qu’il est systématiquement évoqué. Le bilan biologiquedevant un syndrome clinique évocateur de TNE fait appel audosage systématique des marqueurs généraux et à des dosa-ges hormonaux spécifiques orientés par la sémiologie fonc-tionnelle. Le diagnostic définitif de tumeur neuro-endocrine estporté par examen anatomopathologique. Les marqueursgénéraux de différenciation neuro-endocrine sont la neuron

specific enolase (NSE), le marqueur d’adhésion (CD56) maissurtout la chromogranine A (CgA) et la synaptophysine.Certaines TNE s’intègrent dans le cadre de maladie familiale(néoplasie endocrinienne multiple de type 1 et 2, maladie devon Hippel Lindau, maladie de Recklinghausen, sclérosetubéreuse de Bourneville). Le traitement dépendra du siègetumoral, de son extension et de son degré de différenciation[85–87].

Les chromogranines

Les granines sont des protéines présentes dans les granules desécrétion, dits à coeur dense, de la plupart des cellules endo-crines, neuro-endocrines ainsi que des neurones centraux et

Vasost atine I

Chromogr

Vasostatine II

Ch

chromostatine

Figure 4

Chromogranine A et peptides dérivés


périphériques. Il y a deux sous-familles : les chromogranines(Cg) essentiellement A et B et les sécrétogranines II à VI. Ellesont une action de stabilisateurs osmotiques par leur natureacide. Les Cg lient de grandes quantités de calcium, ce quisuggère un rôle dans l’homéostasie du calcium intracellulaire.Elles ont des fonctions auto-, para- et endocrines [88–90].C’est en 1965 que Karen Helle a montré l’existence d’une co-sécrétion avec les catécholamines de la glande surrénale,stimulée par l’acétylcholine, d’une protéine spécifique desgranules chromaffines, appelée chromogranine A. Cette molé-cule est précurseur de peptides biologiquement actifs, c’est-à-dire qu’elle aurait une fonction de prohormone [88]. Cettemolécule est soumise, sur les extrémités N et C terminales,à d’importants phénomènes de protéolyse par des convertasesou endoprotéases spécifiques. La dégradation des Cg est spéci-fique du tissu et du type cellulaire au sein de chaque tissu. Lesprincipaux peptides, issus des clivages de la CgA, sont repré-sentés sur la figure 4. Ces peptides existent déjà dans lesgranules de sécrétion et sont co-sécrétés avec la CgA intacteainsi qu’avec d’autres hormones. À ce jour, le dosage de cespeptides n’est pas recommandé en routine clinique [88–90].

CgA : marqueur général des TNE

La distribution cellulaire des chromogranines est ubiquitaire[88]. La CgA possède la plus large distribution physiologique etpeut donc être potentiellement retrouvée sur l’ensemble destumeurs endocrines d’où son rôle de marqueur général del’ensemble des tumeurs endocrines. La CgA est exprimée auniveau de l’hypophyse (sauf dans les cellules sécrétant de laprolactine), au niveau de la thyroïde et des parathyroïdes, dutractus digestif dans tous les types cellulaires A, b, C, D,entérochromaffines EC et ECL, G, L, PP, au niveau des médul-losurrénales et des paraganglions, des neurones, de la peau,de la prostate et des seins. C’est la raison pour laquelle on

51Prochromaci ne

anine A

Parastatineromacine

Pancréa stati ne

cat estat ine

WE 14

52


utilise, en immuno-histochimie, des anticorps anti-CgA pourrévéler le caractère neuro-endocrine de certaines tumeurs[85–90].

Dosage sérique de CgA

En pratique clinique, plusieurs trousses sont actuellementcommercialisées. Les dosages de CgA intacte sont compétitifsou immunométriques utilisant des traceurs enzymatique, lumi-nescent ou radioactif. Toutes les trousses ne possèdent pas desperformances analytiques [91] ni cliniques équivalentes[87,89–91]. En l’absence de standardisation internationale, ilest actuellement impossible de comparer les résultats obtenus,si ce n’est en termes de positivité-négativité. Dix à 36 % dessujets testés peuvent selon les dosages être classés en nor-maux ou pathologiques. Le suivi d’un patient doit être réaliséavec le même réactif.Les interférences majeures sont l’hypergastrinémie, l’insuffi-sance rénale et les maladies inflammatoires chroniques[92–94] (figure 5). Les élévations de CgA observées dans cessituations peuvent parfois mimer les taux rencontrés danscertaines tumeurs endocrines. Une élévation de CgA est consi-dérée comme significative pour une concentration atteignant2 à 3 fois la normale.

Concentr

de Cg

élevé

Elévation s non du es à un e TNE

• Hypergastrinémie :

- prise d’IPP

- gastrite atr ophique

- infec tion à HP

• Insuffisance rénale

• Maladies i nflammatoi res

chroniqu es :

- arthrit e rhumatoïde

- bronchite chronique

- hépati te

- mala die de Cr ohn

• Hypertension artériell e

esse ntielle

• Insuffisance cardiaque ou

hépatique

• Ar téfact de dosage

Figure 5

Situations d’élévation des concentrations de chromogranine ACMT : cancer médullaire de la thyroïde ; HP : Hélicobacter pylori ; IPP : inhibiteur de la pom

endocrine.

Indications du dosage sérique

Les principales indications du dosage sérique de CgA commebiomarqueur sont le diagnostic et la surveillance des tumeursneuro-endocrines, spécifiquement des NEM1, des tumeursgastro-entéropancréatiques (tumeurs iléales, pancréatiquesfonctionnelles ou non), des phéochromocytomes et/ou para-gangliomes en deuxième intention (figure 5) [86–88,95–97].Récemment, la CgA est apparue comme un marqueur du stressainsi qu’un facteur prédictif du risque cardiovasculaire [98,99].

Interprétation et performances cliniques

La supériorité diagnostique du dosage de CgA sur le NSE en tantque marqueur général des TNE a été confirmée dans denombreuses études [100]. Une relation linéaire significativeentre les taux de NSE et la masse tumorale n’est pas démontréealors qu’elle est mise en évidence pour la CgA. Cette corrélationsécrétion/volume tumoral est effective pour toutes les TNE àl’exception du gastrinome.Les sensibilités diagnostiques dépendent du caractèresécrétant ou non des tumeurs explorées.D’autres marqueurs tels l’ACE (antigène carcino-embryon-naire), le PP (polypeptide pancréatique), les 5HIAA (acide

ations

A

es

Tumeurs à forte prévale nce de séc rétio n

• Ph éoch romocytom e et/ ou

paragangliom e fon ctionnel s

• Neurobl asto me

• Gastrinome

Tumeurs à pr évalence de sécrétion in terméd iaire

• T iléa les (ca rcino ïdes)

• T pancréati ques

Tumeurs à faible préval ence d e sécrétion

• Adénomes hypophysaires

• Hyperpara thyroïdie (NEM1)

• CMT

Tumeu rs mi xtes • Cancer de la p rostate

• Cancer du s ein

• Cancer pu lmonaire à

petite s ce llule s

pe à protons ; NEM : néoplasie endocrine multiple ; T : tumeur ; TNE : tumeur neuro-


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5 hydroxyindole acétique) et la sous-unité a ont présenté desperformances diagnostiques moindres [87,95,96].Les taux les plus élevés sont retrouvés chez les patients porte-urs de métastases à distance associées à un syndrome carci-noïde. C’est aussi un paramètre de surveillance. Il se normaliseaprès un geste chirurgical curatif et permet la mise en évidenceprécoce de récurrences [101]. La progression du taux sérique deCgA est corrélée à l’évolution de la taille des métastaseshépatiques mesurée par diverses techniques d’imagerie(concordance proche de 80 %) [97]. Des baisses de concen-trations de CgA ont été constatées à la suite de thérapies anti-tumorales (cures de chimiothérapie) et anti-sécrétoires (ana-logues de la somatostatine) ou après des séances de chimio-embolisation hépatique en concordance avec la réponse cli-nique ou morphologique observée. Quelques études (moins de10) se sont focalisées sur les performances pronostiques desconcentrations de CgA sérique [102–106]. Dans la majoritéd’entre-elles, le dosage de CgA apparaît comme un facteurpronostique de survie globale significatif le plus souvent enanalyse univariée, plus rarement en analyse multivariée.

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Conclusion

Le dosage de CgA est de réalisation facile, mais tous les dosagesne sont pas équivalents. Les performances s’améliorent. L’auto-matisation apparaît et permettra une évaluation beaucoup plusprécise des concentrations très élevées. Une standardisation etdonc une harmonisation des résultats est souhaitable. Certainsdosages sont fiables et cliniquement informatifs lors du diag-nostic et du suivi de tumeurs endocrines bien différenciées,même si parfois la sensibilité est imparfaite. L’interprétationadéquate des taux élevés de CgA nécessite de prendre encompte systématiquement les deux causes majeures d’inter-férence que constituent l’insuffisance rénale et l’hypergastriné-mie.Le dosage de CgA est en cours de validation, seul ou enassociation avec le NSE, dans le suivi des patients ayant unetumeur neuro-endocrine traitée par thérapies ciblées [107].

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Biomarqueurs en endocrinologie