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Biomarqueurs et hormonothérapie (Mécanismes de résistance aux CDK4/6 inh en 2018) Luis Teixeira Sénopôle Saint Louis 27 Septembre 2018
2
Mécanismes d’action Cycle cellulaire
Voie classique et alterne
Données actuellement disponibles Données tumeurs primitives vs.métastatiques et ctDNA
Altérations génomiques identifiées
• Groupes académiques
• Issus d’essais cliniques
Paloma3 Monaleesa 2
En pratique clinique en 2018?
Plan
1 Mécanismes d’action
4
Mécanismes d’action
O’Leary B et al, Nat Rev clin Oncol 2016
Equilibre en phase G0
Activation voie classique
Activation voie alterne
5
Mécanismes d’action des CDK4/6 inh
O’Leary B et al, Nat Rev clin Oncol 2016
Diminution de la prolifération Induction de sénescence
Cell cycle control at the G1/S checkpoint
Presented By Angela DeMichele at 2018 ASCO Annual Meeting
2 Altérations génomiques identifiées
8
Absence de biomarqueurs
Paloma 2 Monaleesa 2
Pas de biomarqueurs mis en évidence sur Tumeur primitive
9
Différence T.primitive vs. métastatique mutation ESR1 dans les cancers du sein RH+
Mutation activatrice Domaine de liaison du ligand
Facteur de résistance aux anti-aromatases Mutations acquises
sous anti-aromatases
Toy et al, Nat Genet 2013, Schiavon Sci Transl med 2015
Necessité d’évaluation en métastatique
10
Hétérogénéité tumorale et ct DNA
11
Hétérogénéité tumorale et ct DNA
12
FGF/FGFR
Facteurs classiques d’hormonorésistance
13
FGF/FGFR
14
Formisano et al, SABCS2017
FGF/FGFR
15
FGF/FGFR
Combinaison avec un FGR inh? Faisabilité en clinique/ toxicités?
Formisano et al, SABCS2017
Surexpression de FGFR1 empêche la diminution de phosphorylation de Rb
16
FGF/FGFR
17
FGF/FGFR
A l’introduction du traitement
18
FGF/FGFR
Acquisition ou sélection clonale sous traitement ?
19
FGF/FGFR
Reproduit par plusieurs équipes
Mutations de RB1 sous traitement
Combinaisons avec PI3K/AKT/Mtor?
Efficacité d’une combinaison de Tamoxifène+ mTor inh
Schmid et al, SABCS 2016
22
Voie PI3K/Akt/mTOR: PDK1
23
Sous CDK4/6 inh: surexpression PDK1
Sous Ribociclib Sous Palbociclib
Jansen et al, Cancer Res 2017
24
Faisabilité en clinique? Toxicité importante des combinaisons CDK4/6inh + PI3K inh
Combinaison CDK4/6inh+PDK1 inh
Jansen et al, Cancer Res 2017
Amplifications de cMyc/ voie alterne par Cycline E
Passe par une surexpression de la Cycline E
The Addition of Ribociclib Provided a PFS Benefit Across all Gene Expression Signatures
Presented By Erika Hamilton at 2018 ASCO Annual Meeting
Monaleesa 2 Tumeurs Primitives
Slide 12
Presented By Erika Hamilton at 2018 ASCO Annual Meeting
Monaleesa 2
Conclusions
• The addition of ribociclib to letrozole provided a PFS benefit across all gene expression subgroups for first-line treatment of HR+, HER2– ABC.
• There was a trend for greater treatment benefit of ribociclib in patients with high vs low ESR1 expression, high vs low cell-cycle-control gene expression, and low vs high RTK gene expression.
• The shorter median PFS for placebo + letrozole in patients with high vs low expression of cell-cycle-control genes suggests that high expression of these cell-cycle related genes may incur resistance to treatment with letrozole alone.
• Genes implicated preclinically in mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors require further investigation in larger clinical datasets and with complementary methodologies.
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ABC, advanced breast cancer; CDK4/6, cyclin-dependent kinase 4 or 6; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HR, hormone receptor; PFS, progression-free survival; RTK, receptor tyrosine kinase.
Hortobagyi GN, et al. American Society of Clinical Oncology, June 1–5, 2018, Chicago, IL. Poster 1022
Genetic landscape of resistance to CDK4/6 inhibition in circulating tumor DNA (ctDNA) analysis of the PALOMA3 trial of palbociclib and fulvestrant versus placebo and fulvestrant
Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting
Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting
PIK3CA and RB1 mutations are enriched at EOT
Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting
End of treatment growth factor receptor mutations
Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting
RB1 mutations are acquired on palbociclib
Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting
PIK3CA mutations are acquired in both treatment arms
Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting
Mutations PI3KCA évènement précoce, stable; augmentation avec la masse tumorale plutôt que mutation?
Paired exome sequencing – copy number
Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting
Pas de variations majeures en nombre en CNV; amplifications/délétions
Mechanisms of Resistance
Presented By Angela DeMichele at 2018 ASCO Annual Meeting
Changement d’Hormonothérapie et de CDK4/6inh?
Lignées résistantes Palbociclib sont résistantes au Ribociclib et vice versa. L’abémaciclib garde une activité
Schmid et al, SABCS 2016
Les clones résistants restent « hormonodépendant »
Combinaison Hormonothérapie+Abémaciclib ?
CDK 4/6 Inhibitors: Questions (and Answers)
Presented By Erika Hamilton at 2018 ASCO Annual Meeting
45
Imagerie ?
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Imagerie?
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Actuellement: Identification de facteurs :
• Principalement d’hormonorésistance
• Peu de résistance vrai au CDK4/6 inh (exception mutation RB1, surexpression voie alterne Cycline E mais en cours d’identification)
Problèmes de toxicités avec les combinaisons actuelles (FGFR inh, PI3K inh + CDK4/6 inh).
Identification à partir de tissu métastatique pré-traitement et de ct DNA (intérêt théorique d’interroger l’hétérogénité tumorale).
Résultats des études translationnelles des grands essais devraient produire des résultats intéressants
Conclusion 1
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Questions?