Cancer colorectal :

les chimiothérapies

Pr Thierry CONROY

Centre Alexis Vautrin et CHU de Nancy

Récidives ou métastases inopérables

Patient informé +++

Seulement si patient ambulatoire OMS 0-2

Objectif: amélioration de la survie et maintien/amé liorationde la qualité de vie

Nécessité d’un accès veineux, car le plus souventà base de 5-Fluorouracile (5-FU) en perfusion contin ue

Efficacité évaluée tous les 2-3 mois: chirurgie sec ondaire si possible

Chimiothérapie palliative

Protocole de référence depuis 1997 : LV5FU2deux fois + efficace et moins toxique que FUFOL

5FU bolus400 mg/m 2

Ac folinique200 mg/m 2 5FU continu 600 mg/m 2

H0 H + 2 H + 24

• 2 jours consécutifs• tous les 14 jours

UFT® (Uracile/Ftorafur)

administration 3 fois par jour4 semaines sur 5avec acide folinique per osmême efficacité que FUFOL

Xeloda® (Capécitabine)

administration 2 fois par jour

2 semaines sur 3

plus efficace que FUFOL

Les fluoropyrimidines oralesdérivées du 5-FU

Inhibiteur de la topoisomérase I

Injection de 90 minutes tous les 14 jours, générale ment avec LV5FU2 = FOLFIRI

Effets secondaires :

cholinergiques

(prévention/traitement par atropine)

diarrhée (consignes écrites,

traitement par lopéramide/antibiotique)

alopécie 25 %

Deux fois plus efficace que LV5FU2 et survie allong ée de 2 à 3 mois

L’ IRINOTECAN ou CAMPTO®

DACH-platine

Injection de 2 à 6 heures tous les 14-21 jours avec 5-FU et acide folinique = FOLFOX

Toxicité : hautement émétisant

diarrhée

neuropathie sensitive, surtout au froid

L’OXALIPLATINE ou ELOXATINE®

Deux fois plus efficace que LV5FU2 et survie allongée de 2 à 3 mois

FOLFOX = FOLFIRI = XELOX

de souris 1975

…momab

chimériques 1984(cetu)… ximab humanisés 1988-1991

(bévaci)… zumab

Humanisation

humains 1994–1999(panitu)… mumab

Immunogéniques moins immunogéniques

Anticorps monoclonaux

Le CETUXIMAB ou ERBITUX®

0.486,9 mois8,6 moisSurvie globale

< 0.00011,5 mois4,1 moisSSP

0.007410,8%22,9%Réponse

pCetuximab

N = 111

Cetuximab

+ CPT-11N = 218

Étude 007BOND…

Toxicité : rash cutané : surtout si réponse …

Cunningham D et al. N Engl J Med. 2004;351:337-45.

Anticorps monoclonal chimérique utilisé en cas d’échec

du Campto ® si EGRF +

Va être autorisé sans recherche préalable du récepte ur de l’EGFR

Le CETUXIMAB ou ERBITUX®

VECTIBIXTM : panitumumab (ABX-EGF)

463 patients randomisés entre panitumumab 6mg/kgtoutes les 2 semaines et traitement purement symptomatique(BSC)

8 %82 %36 %231Panitumumab

0 %95 %10 %232BSC

RRPD à 6 mSDn

Peeters M et al. AACR 2006, résumé CP-1

VECTIBIXTM :survie sans progression

Le BEVACIZUMAB ou AVASTIN®

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Phase III randomisée 815 pts 1 ère ligne à base de Campto ®

0,0000320.315.6SG (m)

<0,0000110.66.24SSP (m)

0,002945%35%RO

403412N

pIFL+ BEVIFL+ Placebo

Anticorps monoclonal humanisé anti VEGF

ECOG 3200 - Apport de l’Avastin

en deuxième ligne

le bevacizumab seul est inefficacepas de différence d’efficacité entre 5 et 10 mg/kg

Giantonio BJ et al. J Clin Oncol 2005; 23(suppl):1s Giantonio BJ et al. J Clin Oncol 2006;24:18S(Part I):3538

Étude NO16966

XELOX + placebo N=350

FOLFOX4 + placebo N=351

XELOX + bevacizumab

N=350

FOLFOX4 + bevacizumab

N=350

XELOX N=317

FOLFOX4 N=317

Étude initialementà 2 bras

Protocole amendé en 2004 en plan factoriel

(N=1401)

Recrutement Recrutement

Plan de traitement

OX = oxaliplatin; LV = leucovorin; BV = bevacizumab ; PL = placebo; 5-FU = 5-fluorouracil

XELOX + bevacizumab/placebo: 21-day cycle

D1 D2 D15 D21

Rest

Oral capecitabine 1,000mg/m 2 bid

BV or PL 7.5mg/kg IV30–90 min

OX 130mg/m 2

IV 2 h

FOLFOX4 + bevacizumab/placebo: 14-day cycle

OX 85mg/m 2

IV 2 hBV or PL5mg/kg IV30–90 min

5-FU 600mg/m 2

IV 22 h5-FU 600mg/m 2

IV 22 h

D1 D2 D3

LV 200mg/m 2

IV 2 hLV 200mg/m 2

IV 2 h

5-FU

400mg/m

2

IV bolus

5-FU

400mg/m

2

IV bolus

XELOX vs FOLFOX :survie sans progression

0 5 10 15 20 25 30Months

PF

S e

stim

ate

HR = 1.04 [97.5% CI 0.93–1.16]

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

08.58.0

Upper limit ≤ 1.23 (non-inferiority margin)

FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab N=1017; 82 6 events XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab N=1017; 813 ev ents

Chimio ± bevacizumab :survie sans progression

0 5 10 15 20 25Months

PF

S e

stim

ate

HR = 0.83 [97.5% CI 0.72–0.95] (ITT)p = 0.0023

9.48.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

FOLFOX+placebo/XELOX+placebo N=701; 547 events FOLFOX+bevacizumab/XELOX+bevacizumab N=699; 513 eve nts

Chimio ± bevacizumab :survie sans progression

XELOX subgroupHR = 0.77 [97.5% CI 0.63–0.94] (ITT)

p = 0.0026

9.37.4

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 10 15 20 25

Months

PF

S e

stim

ate

XELOX+placebo N=350; 270 events XELOX+bevacizumab N=350; 258 events

FOLFOX subgroupHR = 0.89 [97.5% CI 0.73–1.08] (ITT)

p = 0.1871

9.48.6

FOLFOX+placebo N=351; 277 events FOLFOX+bevacizumab N=349; 255 events

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 10 15 20 25

Months

Sous-groupes XELOX et FOLFOX

L ’AVASTIN®: contre-indications

SOR 2006:informer les patients des risques potentiels du traiteme nt:

accidents thromboemboliques artériels (8,5% après 65 ans), perforations intestinales (1%), hémorragies (4%)

– Métastases cérébrales– Athérosclérose ou ATCD vasculaire HTA non contrôlée– Ulcère ou plaie non cicatrisée– Chirurgie « majeure » dans les 28 jours précédant le traite ment – Prise d’anticoagulants, prise d’aspirine fortes doses– Tumeur en place ou obstruction digestive– protéinurie > 1 g/24h

B ithérapie versus trithérapieen première ligne métastatique

CPT11-LV5FU2 RR

FOLFOXIRI n = 244

(AF 200 mg/m², oxaliplatine 85 mg/m², CPT11 165 mg/ m², 5-FU 3200 mg/m²)

A. Falcone et al., ASCO 2006 abstract 3513

0,01736 %12 %Résection R0 de métastases exclusivement hépatiques

0,03222,8 mois16,7 moisSurvie

-66 %41 %Réponse

pFOLFOXIRILV5FU2-CPT11

0 6 12 18 24 300

25

50

75

100

Time

Per

cent

sur

viva

l

log-rank P value = 0.032

HR: 0.70 (95%CI: 0.50-0.97)

6581Died

22.6 m16.7 mMedian OS

FOLFOXIRI122 pts

FOLFIRI122 pts

Time (months)

34%

21%

Sur

viva

l (%

)TRITHERAPIE FOLFOXIRI

Coût de traitement (médicaments seuls)pour 1,70 m et 65 kg

par cure par mois

FUFOL Mayo Clinic 70 70 EurosLV5FU2 109 218 Euros x 3

Xeloda ® 386 514 Euros x 7UFT®/acide folinique 1 275 1 020 Euros x 15FOLFOX 4 735 1 470 Euros x 21FOLFIRI 781 1 562 Euros x 22XELOX 1464 1 952 Euros x 28CPT11 - Erbitux ® 1 850 3 700 Euros x 53Vectibix TM 1 891 3 782 Euros x 54FOLFIRI-Avastin ® 2 321 4 642 Euros x 66

SYNTHÈSE : évolution de la survie globaledu cancer colorectal métastatique

Observation

1976 1990 1992 1995 2000 2006

P < 0,05

Observation 5-FU FUFOL LV5FU2Campto +LV5FU2

FOLFOXIRIFOLFIRI-béva

6 mois

11 mois11,5 mois

14 mois

17,4 mois

22,6 mois

Facteurs prédictifs de Köhne

Risque faible

Un seul site

metastatique

Risque moyen

Phosphatases

alcalines < 300

Phosphatases

alcalines > 300

Nombre

de sites

metastatiques> 1

OMS = 0,1

Risque moyen

Leucocytes

< 10 000

Risque eleve

Leucocytes

> 10 000

Un seul site

metastatique

Risque eleve

Nombre

de sites

metastatiques

> 1

OMS > 1

Etat general OMS

Risque eleve

Relation entre pourcentage de patients recevant 5FU/ AF, irinotecan, oxaliplatine et médiane de survie

Grothey, A. et al. J Clin Oncol;22:1209-1214 2004

Monothérapie LV5FU2 ou capécitabine si:- patient fragile- métastases non menaçantes- patient souhaitant privilégier la qualité de vie

Trithérapie Folfiri-Avastin si patient ou médecin s ouhaitant privilégier l’efficacité thérapeutique et pas de co ntre-indication vasculaire

Bithérapie Folfiri ou Folfox sans Avastin si contre-indication vasculaire

Efficacité évaluée tous les 2 mois:pause thérapeuti que possible

Chimiothérapie palliative:quelle stratégie adopter en première ligne ?

LV5FU2-CPT11 continu ou intermittent

LV5FU2-CPT11 jusqu’à progression

ASCO 2006 - R. Labianca et al., abstract 3505

LV5FU2-CPT11 2 mois

LV5FU2-CPT11 2 mois

Pause 2 mois

Pause 2 mois

etc.n = 336

Pas de différencePas de différenceToxicité

17,6 mois16,9 moisSurvie

6,5 mois6,2 moisSurvie sans progression

36,5 %33,6 %Taux de réponse

ContinuIntermittent

RR

Ajouter oxaliplatine ou irinotécan en cas de monoth érapieen première ligne

Changer pour Folfox en cas de Folfiri première lign eChanger pour irinotecan en cas de Folfox première l igne

Efficacité évaluée tous les 2 mois

Irinotecan-Erbitux en troisième ligne

Chimiothérapie palliative:quelle stratégie adopter en deuxième ligne ?

Chimiothérapie adjuvante = de précaution

Amélioration statistique

du pronostic Survie avec chimiothérapie 75 %

Survie sans chimiothérapie

65 %

Limiterau maximumles risques

Après chirurgie à visée curative Ro

Pour les cancers du côlon N+ (stade III), elle augmente la survie globale de 10 à 15 %(données du FUFOL, 1995)

6 mois de 5-FU/acide folinique (FUFOL ou LV5FU2)ou FOLFOX à débuter avant le J35 post-opératoire

mais pas de preuve formelle d’efficacité

Au stade II (N-)Dans les cancers du rectumAprès exérèse de métastases

Chimiothérapie adjuvante

LV5FU2 & FUFOL: même efficacitéLV5FU2 & FUFOL: même efficacitéLV5FU2: moins de toxicité, mais site implantable n écessaireLV5FU2: moins de toxicité, mais site implantable n écessaire

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0

Probabilité

1 2 3 4

FUFOL 73%LV5FU2 73%

LV5FU2 versus FUFOL

Xeloda ® > FUFOL en survie sans récidive

Est

imat

ed p

roba

bilit

ySurvie sans récidive à 3 ans:

Capecitabine (n=1004) 65.5 %5-FU/LV (n=983) 61.9 %

0 1 2 3 4 5 6

Années

1.0

0.8

0.6

0.4

p=0.0407

Survie à 3 ans: Cape 81.3% ; 5-FU/LV 77.6% ; p= 0.0 706

Twelves C et al. N Engl J Med 2006;352:2696-704

FOLFOX > LV5FU2 en survie sans récidiveProbabilité

LV5FU2(293 évènements, 26,1%)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

6 12 18 30 42 48 Mois0 24 36

Folfox 4 (237 évènements, 21,1%)

P=0,002

ASCO 2005 ; de Gramont A 3501

DFS pro

babilité

Data cut-off: January 16, 2005

Mois0 666 12 18 24 30 36 42 48 54 60

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.3

0.4

0.2

0.1

0.0

FOLFOX4451 Stade II

LV5FU2448 Stade II

FOLFOX4672 Stade III

LV5FU2675 Stade III

Stades III

Stades II

HR [95% CI]:

0.82 [0.60 – 1.13] Stade II

0.75 [0.62 – 0.89] Stade III

3.5%

8.6%

7.2%

Mosaïc : Survie sans rechute à 4 ans

0.0

0.9

0.8

0.7

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Mois

Pro

babi

lité

de s

urvi

e 1.0

FOLFOX4 (n=1123)

LV5FU2 (n=1123)

Survie globale

100%

exposés à la

toxicité

Cancer du côlon stade II (N-)

Années

100

Chirurgieseule

Chirurgie plus Chimiothérapie

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5

Survie (%)

Pas de bénéfice de la chimio

2 %

Guéri par la chirurgie80%

Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie

Conclusions concernant les stades II

La chimiothérapie adjuvante a une efficacité minime et incomplètement démontrée et reste discutée

L’interaction facteurs pronostiques / chimiothérapie n’a jamais été validéepar une étude prospective

Discussion à mener avec le patient et en RCP

Leur fréquence dépend du nombre de ganglions examinés et ce stade regroupe des situations hétérogènes de risque très différent

RCPet discussion des options

chimio adjuvante = standard

Conclusions

Chimiothérapie palliative :– 50 % de réponse objective– Survie médiane : 20-25 mois (x 4 en 20 ans)– 5 % de guérison par chirurgie secondaire

Chimiothérapie adjuvante :– Cancers coliques N+ et mauvais stades II– Bénéfice en survie de l’oxaliplatine à démontrer

(2007 ?)– Puis surveillance selon conférence de consensus