Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 9-027-A-05

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Cancer de lestomac : anatomie pathologiqueN Mourra JF Fljou

Rsum. Les cancers de lestomac sont, dans environ 90 % des cas, des adnocarcinomes dvelopps aux dpens de lpithlium gastrique. La reconnaissance dtats prcancreux, principalement la dysplasie et la gastrite chronique atrophique (auto-immune ou plus souvent secondaire une infection Helicobacter pylori) devrait permettre lindividualisation et la surveillance de populations risque. Laspect macroscopique du cancer de lestomac est variable, de mme que sa localisation. Si les cancers de lantre restent les plus frquents, la proportion des cancers du cardia a fortement augment depuis plusieurs annes. Histologiquement, les adnocarcinomes gastriques sont trs polymorphes, les classications les plus utilises tant celles de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) et de Lauren. Le cancer superciel de lestomac ne dpasse pas la sous-muqueuse. Bien que rare en Europe, son bon pronostic impose de bien connatre ses aspects macroscopiques et histologiques. Lindividualisation des formes particulires est importante car, bien que rares, elles ont un pronostic diffrent et peuvent poser de difficiles problmes diagnostiques. Lanatomie pathologique joue un rle important dans la prise en charge des cancers de lestomac : rle diagnostique par lexamen des prlvements biopsiques et rle pronostique par la dtermination du degr dextension tumorale sur la pice opratoire. La dtermination du stade clinique intervient dans la dcision dventuels traitements complmentaires et permet des tudes multicentriques. Enn, le dveloppement rcent des techniques de biologie molculaire appliques aux prlvements anatomopathologiques a permis damliorer la connaissance des mcanismes de la cancrogense gastrique. De ces techniques pourraient merger, dans lavenir, de nouveaux facteurs histopronostiques. 2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : adnocarcinome gastrique, dysplasie, Helicobacter pylori, cancer superciel, tumeur stromale, biologie molculaire.

IntroductionLa grande majorit des tumeurs malignes de lestomac (90 %) sont des adnocarcinomes. Les autres tumeurs sont des lymphomes (5 %), des tumeurs neuroendocrines (3 %) et des tumeurs stromales. Un diagnostic histologique prcis est ncessaire pour adapter le traitement et apprcier le pronostic de ces tumeurs.

Helicobacter pylori (H. pylori) est une bactrie spirale Gram ngatif, dont le rle est tabli dans la gastrite chronique de type B [24]. De nombreuses tudes ont montr que les sujets prsentant une infection H. pylori, ont environ six fois plus de risque de dvelopper un adnocarcinome gastrique que la population normale [35] , en particulier si la souche bactrienne exprime lantigne CagA. Le mcanisme par lequel linfection H. pylori est implique dans la carcinogense gastrique, pourrait faire intervenir : une acclration du renouvellement des cellules pithliales, qui augmenterait le risque daltration de lacide dsoxyribonuclique (ADN) ; un effet direct des mtabolites bactriens sur la muqueuse gastrique ; leffet de produits endognes de linammation comme lion superoxyde, pouvant tre lorigine, par stress oxydatif, de mutations intervenant dans la transformation maligne. Cependant, il est probable que linfection H. pylori nest quun cofacteur de la carcinogense gastrique. Actuellement, des essais sont en cours pour tudier limpact de lradication de H. pylori sur des tats prcancreux tels que la mtaplasie intestinale et la dysplasie.

Adnocarcinome gastriqueLSIONS PRCANCREUSES

Gastrite chronique atrophique et infection Helicobacter pylori La gastrite chronique atrophique augmente le risque de dvelopper un adnocarcinome gastrique, quelle soit dorigine auto-immune dans le cadre de la maladie de Biermer ou, beaucoup plus souvent, dorigine bactrienne.

Najat Mourra : Praticien adjoint. Jean-Franois Fljou : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service danatomie pathologique, hpital Saint-Antoine, AP-HP, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France.

Mtaplasie intestinaleIl sagit dun tat stable marqu par la transformation de

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Mourra N et Fljou JF. Cancer de lestomac : anatomie pathologique. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Gastro-entrologie, 9-027-A-05, 2001, 9 p.

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lpithlium gastrique en un pithlium de type intestinal avec apparition de cellules caliciformes. Lassociation frquente de la mtaplasie intestinale au cancer de lestomac a fait voquer son possible caractre prcancreux. Les mthodes histochimiques ont permis de sparer plusieurs types de mtaplasie intestinale : complte (type I), incomplte avec sialomucines (type II), incomplte avec sulfomucines (type III). La mtaplasie de type III est frquemment trouve autour des cancers et au cours des conditions prcancreuses de lestomac. Cependant, la sensibilit et la spcicit du diagnostic des sous-types de mtaplasie intestinale sont trop faibles pour avoir un intrt clinique [1].

Dysplasie gastriqueElle est considre comme laltration morphologique qui prcde la plupart des cancers de lestomac. Ce sont en particulier les travaux de Correa qui ont montr que la carcinogense gastrique se faisait gnralement selon une succession daltrations morphologiques allant de la muqueuse normale au cancer, en passant par des stades de gastrite chronique atrophique avec mtaplasie intestinale puis dysplasie. Parmi les nombreuses dnitions de la dysplasie de la muqueuse digestive qui ont t proposes, celle de Riddell est admise par de nombreux auteurs [29]. Pour Riddell, la dysplasie est une altration noplasique indiscutable strictement limite lpithlium. Elle soppose donc aux aspects rgnratifs non noplasiques et aux adnocarcinomes, dans lesquels les anomalies ne sont plus limites lpithlium. Classication De trs nombreuses classications de la dysplasie gastrique ont t proposes, bases sur un systme trois grades ou sur un systme deux grades. Le grade est diagnostiqu selon lintensit des anomalies cytologiques et architecturales. La plupart des dysplasies gastriques se dveloppent sur des zones de mtaplasie intestinale. La classication de Riddell [29] , propose initialement pour la dysplasie sur colite inammatoire et tendue la dysplasie sur sophage de Barrett et aux adnomes coliques, est maintenant largement utilise dans lestomac. Cette classication trs simple distingue la muqueuse non dysplasique, la muqueuse peut-tre dysplasique (au cours de laquelle le caractre rgnratif ou noplasique des altrations morphologiques ne peut tre affirm) et la muqueuse dysplasique. En fonction de lintensit des anomalies cytologiques et architecturales, la dysplasie de bas grade et la dysplasie de haut grade sont distingues (g 1). Le plus souvent, ces altrations ressemblent celles de la dysplasie dun adnome du clon et sont sans doute lorigine du carcinome de type intestinal de Lauren (cf infra). Il faut cependant noter que certains ont dcrit un type de dysplasie gastrique non mtaplasique, situe au niveau du collet des cryptes, de diagnostic difficile, et qui pourrait tre lorigine des cancers diffus de Lauren. Problmes poss par la dysplasie gastrique En raison de son caractre focal et de labsence trs frquente danomalie endoscopique, lchantillonnage biopsique peut tre trs difficile, en particulier au cours de la surveillance dune dysplasie dj connue. Des tudes de reproductibilit interobservateurs ont conrm la difficult de ce diagnostic et sa reproductibilit imparfaite. Les critres diagnostiques de dysplasie et la terminologie sont trs diffrents entre les pathologistes japonais et occidentaux, ce qui amne reconsidrer les trs larges sries de dysplasies et de carcinomes superciels publies par les auteurs japonais. Lhistoire naturelle de la dysplasie est mal connue lchelon individuel, la rgression de certaines dysplasies de bas grade paraissant frquente. Ces problmes sont dautant plus importants que la sanction thrapeutique devant un diagnostic de dysplasie gastrique de haut2Catgorie 4

1 Dysplasie gastrique de haut grade (svre) : tubes glandulaires tapisss de cellules basophiles, dont les noyaux stratis dpassent parfois les deux tiers de la hauteur des tubes (HPS 200).Tableau I. Classication de Vienne des noplasies gastriques.Catgorie 1 Catgorie 2 Catgorie 3 Ngative pour la dysplasie et le cancer (muqueuse normale, ainsi que les diffrentes formes de gastrite) Indnie pour la dysplasie (processus ractif ou noplasique) Noplasie non invasive de bas grade (adnome ou dysplasie) Noplasie non invasive de haut grade (adnome ou dysplasie) 4.1 : adnome ou dysplasie de haut grade 4.2 : carcinome in situ 4.3 : suspicion de carcinome invasif Noplasie invasive (carcinome intramuqueux et au-del)

Catgorie 5

grade reste dans la plupart des cas la gastrectomie, bien que des traitements endoscopiques commencent se dvelopper. Lattitude conseille devant une dysplasie de bas grade est moins codie, reposant gnralement sur la surveillance endoscopique rgulire avec biopsies multiples. Cest cause de ces problmes multiples que de nouvelles classications de la dysplasie gastrique ont t proposes, visant en particulier harmoniser la terminologie entre pathologistes japonais et occidentaux. Il sagit en particulier de la classication de Padoue [32] et de celle de Vienne [21] (tableau I).

AdnomesLes adnomes gastriques sont rares, puisquils reprsentent moins de 10 % des polypes gastriques. Ils sont uniques, sessiles ou pdiculs, souvent localiss lantre et ressemblent, par leur aspect histologique et par leur histoire naturelle, ceux du clon. Selon certaines tudes, 5 % des cancers gastriques superciels se dveloppent partir dun adnome [6].

Ulcre chroniqueLulcre gastrique chronique augmente le risque dadnocarcinome. Il est difficile de dterminer si le cancer a pris naissance sur un ulcre ou si cest lulcre qui a compliqu le dveloppement dun petit cancer [6]. Le terme ulcrocancer dnit un cancer prenant naissance partir dun ulcre prexistant et conn aux berges de celui-ci. Cette dnition implique un diagnostic prcoce o les deux lsions (inammatoire et noplasique) sont prsentes lexamen histologique. Lulcrocancer reprsente moins de 1 % de tous les carcinomes gastriques [ 2 , 6 ] . Il correspond souvent aux adnocarcinomes superciels de type III dans la classication japonaise (cf infra).

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Tableau II. Classications des adnocarcinomes gastriques.Lauren, 1965 - Intestinal - Diffus Ming, 1977 - Expansif - Inltrant OMS, 1990 - Papillaire - Tubul - Mucineux - cellules indpendantes Goseki, 1992 - Riches en tubes, pauvre en mucus intracytoplasmique - Riche en tubes et en mucus intracytoplasmique - Pauvre en tubes et en mucus intracytoplasmique - Pauvre en tubes et riche en mucus intracytoplasmiqueOMS : Organisation mondiale de la sant

2

Macroscopie : gastrectomie totale pour un volumineux cancer de lantre en lobe doreille .

Moignon de gastrectomieLadnocarcinome est une complication long terme connue des gastrectomies partielles. Le risque de cancrisation, probablement exagr lors des premires publications, est estim trois cinq fois plus lev que dans la population gnrale, 25 ans aprs la gastrectomie [2]. Ces cancers reprsentent 1 2 % de tous les cancers gastriques [ 6 ] et prennent naissance dans la muqueuse pranastomotique. Lhistogense de ces cancers est discute, mais il est probable quils se dveloppent sur des lsions de gastrite chronique atrophiante, conscutive au reux biliaire ou la disparition du rle trophique de la gastrine antrale [4].

colorable par le bleu alcian ou lacide priodique Schiff (PAS) ; elles sont parfois peu cohsives et inltrent la paroi gastrique, en dissquant ses plans dune faon insidieuse [28]. De nombreuses classications ont t proposes pour les carcinomes gastriques, bases soit sur des critres purement histocytologiques descriptifs, soit sur des critres de mode dextension, donc dvolutivit (tableau II).

Classication de lOMSElle propose de classer les adnocarcinomes gastriques en bien, moyennement ou peu diffrenci [44] . En dehors du degr de diffrenciation et en fonction de donnes cytologiques et architecturales, quatre sous-types peuvent tre isols : ladnocarcinome papillaire, compos de saillies pithliales digitiformes avec axes breux ; ladnocarcinome tubul, compos de tubules ramis inclus dans un stroma breux ; ladnocarcinome mucineux (ou collode muqueux) dont plus de 50 % des cellules apparaissent en petits groupes ottant dans des lacs de mucine ; il se prsente souvent macroscopiquement comme une galette bien limite ; ladnocarcinome cellules indpendantes en bague chaton ; il constitue la forme histologique habituelle de la linite plastique. En dehors des adnocarcinomes, lOMS distingue des formes rares : le carcinome adnosquameux associant des aspects glandulaires et pidermodes et ayant un pronostic plus dfavorable que ladnocarcinome pur [22], lexceptionnel carcinome pidermode et le carcinome indiffrenci. Cette classication internationale, dapplication simple et reproductible, permet des tudes multicentriques.

Maladie de MntrierCest une affection rare de ladulte caractrise par une hyperplasie de lpithlium des cryptes du corps gastrique, avec dilatation kystique des glandes qui peuvent pntrer dans la sous-muqueuse. La maladie de Mntrier rgresse parfois spontanment, mais elle peut se compliquer de cancer [4], dont lincidence est cependant moins leve que dans la gastrite chronique atrophique [31].FORMES MACROSCOPIQUES

Elles correspondent aux diffrents aspects endoscopiques. Trois modes de dveloppement sont possibles : bourgeonnement, inltration ou ulcration. Assez rarement, lun deux prdomine pour raliser des tumeurs vgtantes polypodes, des cancers inltrants comme les linites plastiques, des cancers ulcriformes appels par certains ulcres malins et qui se prsentent comme des ulcrations bord taill pic, sans bourrelet net, les plis radis venant au contact de la perte de substance [28]. Dans la plupart des cas, les trois aspects macroscopiques sont associs pour donner le cancer en lobe doreille ; cest une vaste ulcration fond bourgeonnant creuse dans une masse inltrante et entoure dun bourrelet irrgulier (g 2). Laspect macroscopique est souvent fonction du sige du cancer : 60 % des cancers sigent dans lantre, 20 % sur la petite courbure verticale et 20 % de faon gale sur les faces, la grande courbure et le cardia. Il faut cependant noter que la frquence relative des cancers du cardia augmente dans de nombreux pays. Les cancers multiples sont de lordre de 5 10 % [6]. Les cancers du cardia et de la portion verticale de lestomac sont le plus souvent vgtants polypodes ; les cancers de lantre sont souvent en lobe doreille ou ulcriformes.FORMES HISTOLOGIQUES

Classication de Lauren et variante de MulliganElle inclut la fois des critres histologiques et architecturaux et des critres de mode dextension [20]. Deux formes sont distingues : la forme intestinale (53 %) prsente la structure dun adnocarcinome tubul ou papillaire bien diffrenci architecture compacte, bien limit en priphrie (g 3) ; la forme diffuse (33 %) est surtout faite de cellules indpendantes mucoscrtantes ; elle est mal limite et son pronostic est plus mauvais (g 4). Une troisime forme rassemble les cas inclassables dans les deux prcdentes. Mulligan isole dautre part ladnocarcinome cellules pylorocardiales , aux hautes cellules cylindriques mucoscrtantes, de pronostic intermdiaire.3

Dune faon gnrale, ladnocarcinome gastrique est constitu de structures tubulaires, acinaires ou papillaires, tapisses de cellules de type gastrique ou intestinal. Ces cellules produisent du mucus

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5 3Adnocarcinome bien diffrenci tubulopapillaire de type intestinal selon la classication de Lauren (HPS 200).

Macroscopie : gastrectomie totale pour un volumineux cancer vgtant du cardia.

adnocarcinomes gastriques. La classication de Lauren a t utilise dans de nombreuses tudes pidmiologiques et cliniques. La classication de Ming a t rapidement accepte, car elle permet de classer les tumeurs inclassables par celle de Lauren. La classication de Mulligan na jamais t largement utilise [6]. La classication de Goseki est corrle celle de Lauren et de lOMS, mais pas celle de Ming [4] . Une tude a montr sa valeur pronostique par rapport aux autres classications [4] ou additionne aux stades anatomocliniques TNM (tumeur maligne [T], ganglions [N : nodes], mtastases [M]) [37].FORMES ANATOMOCLINIQUES PARTICULIRES

Adnocarcinome du cardiaCest un cancer qui intresse la jonction sogastrique, sans lsion dendobrachysophage et dont lextension en hauteur dans lestomac ne dpasse pas 5 cm [4]. Lincidence de ce cancer ne cesse daugmenter par rapport celle des cancers du reste de lestomac et il reprsente, dans certaines sries, un tiers des cancers de lestomac [6, 22]. Il diffre des autres carcinomes gastriques par une nette prdominance masculine, par sa relation avec la prsence dune hernie hiatale, la consommation dalcool et de tabac, ainsi que par labsence de lien avec la gastrite atrophique et linfection H. pylori. Son mauvais pronostic est li sa capacit dessaimer par voie ganglionnaire mdiastinale et abdominale et sa dcouverte souvent tardive. Au moment de sa dcouverte, ce cancer est macroscopiquement plus volumineux que celui des autres rgions de lestomac (g 5) ; il est de type ulcr et inltrant. Histologiquement, rien ne permet de distinguer ce cancer dun adnocarcinome n sur une muqueuse de Barrett (g 6). Les anomalies gntiques de ce cancer (frquence de laneuplodie, de la mutation du gne p53, raret de linstabilit de microsatellite) le rapprochent aussi de ladnocarcinome de lsophage et lopposent au cancer de lantre [7].

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Adnocarcinome de type diffus selon la classication de Lauren : nombreuses cellules tumorales isoles en bague chaton , mles des plasmocytes. Glande fundique normale gauche (HPS 200).

Classication de MingElle est base sur des critres architecturaux et distingue deux formes : la forme expansive, caractrise par une architecture massive repoussant les tissus voisins ; la forme inltrante, caractrise par une inltration diffuse, trs mal limite sa priphrie, dissociant les tissus non tumoraux. Dans chacun de ces types, la diffrenciation cellulaire et larchitecture tumorale peuvent varier ; la forme expansive est en gnral mieux diffrencie [26].

Cancer superciel de lestomacIl se dnit comme un cancer limit la muqueuse avec une extension possible dans la sous-muqueuse, avec ou sans mtastase ganglionnaire. Initialement dcrit par Gutman et al, il a t clairement individualis par les auteurs japonais en 1962. Il reprsente dans ce pays prs de 50 % des cancers de lestomac. Bien quil soit moins frquent en Occident (16 24 % selon les sries) [6], son volution lente et son bon pronostic justient la parfaite connaissance de ses aspects macroscopiques et histologiques. Macroscopie Les formes macroscopiques correspondent aux formes endoscopiques. Les auteurs japonais basent leurs tudes sur une classication endoscopique trs rigoureuse :

Classication de GosekiLa classication de Goseki divise les adnocarcinomes gastriques en quatre sous-types histologiques, selon le degr de la diffrenciation tubulaire et la quantit de mucus intracytoplasmique. Les cancers de type I (tubes bien diffrencis, peu de mucus) tendent mtastaser par voie hmatogne, tandis que lextension des cancers de type IV (tubes peu diffrencis, beaucoup de mucus) se fait directement par voies ganglionnaire et pritonale.[8]

Corrlation entre ces classicationsLa classication de lOMS est reproductible, car elle repose sur la description des aspects histologiques traditionnels des4

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Aspect histologique du mme carcinome bien diffrenci essentiellement tubulaire, avec des cellules osinophiles ou claires (HPS 200).

8 Macroscopie : gastrectomie totale pour linite plastique, paroi paissie dune faon diffuse, daspect cartonn. Linite plastiqueElle reprsente la forme typique des cancers inltrants. La paroi gastrique est paissie (10 20 mm), cartonne, rtracte de faon circulaire dans tout lestomac, le fundus seul ou lantre ; les plis sont effacs ou paissis par linltration carcinomateuse (g 8). Histologiquement, il sagit habituellement dun adnocarcinome cellules indpendantes en bague chaton ; linltration noplasique paissit tous les plans de la paroi, dissocie la musculeuse sans la dtruire, et saccompagne dun stroma sclreux trs abondant. Le diagnostic peut tre trs difficile en labsence de destruction muqueuse, et les colorations de mucus par le PAS et le bleu alcian peuvent tre ngatives en labsence de diffrenciation scrtoire. Le pronostic de la linite plastique est trs dfavorable et dpend de la hauteur de la tumeur et de linvasion en profondeur de la paroi gastrique [10].

Carcinome stroma lymphode (carcinome mdullaire)

7cer.

Macroscopie : gastrectomie totale pour un carcinome superciel de type ulcrocan-

le type I est exophytique et correspond au polype cancris ; le type II comporte trois aspects qui correspondent au cancer mucorosif dcrit par Gutman et al : IIa est un cancer superciel en saillie ; IIb est plat ; IIc est ulcr ; le type III ulcr correspond lulcrocancer (g 7). Ces diffrents aspects peuvent tre associs chez le mme malade, et les lsions multifocales reprsentent environ 10 % des cas. Histologie Les caractres histologiques du cancer superciel ne diffrent pas du cancer habituel [28] . Aux diffrents aspects macroscopiques correspondent souvent divers degrs de diffrenciation : les types I et IIa sont bien diffrencis, les types IIb et IIc ont un aspect histologique trs variable, le type III est souvent trs peu diffrenci. Les cancers cellules indpendantes saccompagnent le plus souvent dune atteinte de la sous-muqueuse. La proportion des deux types intestinal et diffus de Lauren est la mme pour le cancer superciel que pour le cancer habituel. La prsence frquente dlots de muqueuse saine au sein du cancer peut tre source de faux diagnostic de bnignit. La sous-muqueuse est souvent occupe par une sclrose modre. La musculeuse peut tre dissocie par la sclrose ou rtracte vers la surface.

Cest une forme rare de carcinome gastrique qui est macroscopiquement ulcr et bien limit. Histologiquement, il est caractris quel que soit son type cytologique ou architectural, par la prsence dune inltration lymphode massive entre les groupements cellulaires tumoraux et autour de la tumeur. Cet inltrat est souvent de phnotype T, CD8+. Le pronostic de cette forme est signicativement meilleur que celui du carcinome habituel, degr denvahissement quivalent. Les cellules tumorales contiennent souvent des squences gntiques du virus dEpsteinBarr (EBV), qui peuvent galement se retrouver dans de rares carcinomes gastriques sans stroma lymphode [2, 6].

Carcinome hpatodeCette forme rare est caractrise par une diffrenciation de type hpatocytaire, souvent mle des zones de diffrenciation glandulaire plus habituelle. Les cellules tumorales produisent de lalphaftoprotine, dtectable dans les cellules par immunohistochimie et dans le srum. Ces tumeurs ont un pronostic trs dfavorable li la rapidit dextension veineuse et hpatique [6].

Carcinome cellules paritalesCest une entit rare, qui se caractrise par un mode de croissance solide (simulant un lymphome). Les cellules tumorales possdent un cytoplasme abondant, osinophile et granuleux ressemblant aux cellules paritales normales [6, 31]. Il semblerait que cette forme possde un pronostic moins dfavorable que les adnocarcinomes habituels.

Carcinome trs bien diffrenci imitant une mtaplasie intestinaleDe description rcente [5], cest un sous-type du carcinome intestinal de Lauren, qui pose des problmes difficiles de diagnostic5

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diffrentiel avec la mtaplasie intestinale et serait de meilleur pronostic que le carcinome de type intestinal usuel .

ChoriocarcinomePlus de 50 cas de choriocarcinomes purs ou associs un adnocarcinome ont t dcrits dans les deux sexes, dont certains saccompagnaient dhyperscrtion de beta-human chorionic gonadotrophin (b-hCG) [22].DISSMINATION

entrochromaffine-like (ECL) et sobservent au cours de la maladie de Biermer, ainsi que trs rarement au cours du syndrome de Zollinger-Ellison, uniquement dans le cadre dune noplasie endocrinienne multiple de type I. Ces tumeurs sont souvent dvolution bnigne [6]. Les tumeurs uniques sont de sige sous-muqueux, bien limites, saccompagnant parfois dune rtraction de la sreuse en regard. La tranche de section est homogne et jauntre. Elles sont gnralement sporadiques, se dveloppant en labsence de facteur prdisposant. Histologiquement, laspect est superposable celui observ dans les autres tumeurs carcinodes du tube digestif. Rarement il sagit dune tumeur composite, carcinode et adnocarcinome. Le pronostic des tumeurs uniques dpend de leur taille et de leur degr de diffrenciation ; les tumeurs de moins de 1 cm, peu envahissantes, sont gnralement de pronostic favorable. Cest en particulier le cas des tumeurs endocrines compliquant une maladie de Biermer. Le syndrome de carcinodose est rare.

En dehors du cancer superciel, lextension transparitale du carcinome gastrique est prcoce. Lextension rgionale se fait aux organes de voisinage (pancras, clon, foie, vsicule), ce qui peut poser des problmes diagnostiques sur lorigine de la tumeur. Latteinte dautres segments du tube digestif est possible par diffusion des cellules par contigut le long de la paroi digestive, en particulier latteinte de lsophage partir de cancers du cardia et celle du duodnum partir des cancers de lantre [31]. Les mtastases coliques ou rectales en manchon des linites sont probablement lies au mme mcanisme de diffusion. Elles peuvent tre prcoces et sont parfois rvlatrices.

Carcinome neuroendocrineLa plupart des carcinomes neuroendocrines sont soit des carcinodes atypiques, soit des carcinomes petites cellules. Ces tumeurs peuvent tre associes dautres composantes carcinomateuses (glandulaire ou pidermode). Leur pronostic est trs mauvais.TUMEURS NON PITHLIALES

Voie lymphatiqueLes ganglions rgionaux sont dabord envahis, dans le territoire de drainage de la tumeur ou de faon plus diffuse. Plus tard, lextension se fait aux ganglions des chanes abdominales, parapancratiques, lomboaortiques, du hile hpatique et prisophagiennes. Ladnopathie sus-claviculaire gauche de Troisier peut tre rvlatrice. Les mtastases ganglionnaires sont prcoces et ltude histologique systmatique du plus grand nombre possible de ganglions est un des lments importants du pronostic. Le nombre minimal de 15 ganglions est requis [43] et certaines tudes montrent limportance de rechercher des micromtastases par des techniques complmentaires immunohistochimiques ou molculaires [11].

Lymphomes malins non hodgkiniensLestomac reprsente la localisation la plus frquente des lymphomes du tube digestif, qui constituent 5 % des tumeurs malignes de lestomac [22]. Leur incidence est en augmentation. Les caractres de ces tumeurs sont dvelopps dans un autre chapitre.

Tumeurs stromalesLhabitude tait de sparer jusqu prsent les tumeurs conjonctives de lestomac en tumeurs musculaires et nerveuses. Cette sparation parat articielle, car les tudes immunohistochimiques et ultrastructurales ont montr que la plupart de ces tumeurs sont en fait peu diffrencies. Le terme de tumeur stromale du tube digestif leur a t appliqu au dbut des annes 1980 [25]. Ces tumeurs peuvent en fait montrer des signes de diffrenciation incomplte dans le sens musculaire lisse ou nerveux au niveau de quelques cellules tumorales. Rcemment, une diffrenciation de ces tumeurs dans le sens de cellules interstitielles de Cajal a t propose. Les cellules de Cajal interviennent dans le contrle de la motricit du tube digestif et sont mises en vidence par immunomarquage avec un anticorps anti-c-kit (CD117), galement exprim par la grande majorit des tumeurs stromales du tube digestif [19]. Les tumeurs stromales peuvent tre uniques ou multiples (dans le cadre dune maladie de Recklinghausen ou dune triade de Carney) [2], de taille trs variable. Il sagit le plus souvent dun polype sous-muqueux ou sous-sreux, bien limit non encapsul. Les signes macroscopiques qui permettent de suspecter la malignit sont la grande taille de la tumeur, la prsence de ncrose et surtout lenvahissement dorganes adjacents. Sur le plan histologique, ces tumeurs peuvent tre constitues de cellules fusiformes, pithliodes ou des deux. Les deux critres majeurs de malignit sont la taille de la tumeur et lindex mitotique [38]. En dehors de lextension aux organes de voisinage, la dissmination des tumeurs stromales se fait par voie hmatogne au foie et aux poumons [2].

Voie hmatogneLes mtastases peuvent se dvelopper dans tous les organes, les sites prfrentiellement atteints tant, par ordre dcroissant de frquence, le foie (particulirement dans les formes intestinales), les poumons, les surrnales, les ovaires, les os, la thyrode et la peau [6, 31].

Voie pritonaleLes diffusions pritonales du cancer de lestomac sont frquentes. La tumeur ovarienne de Krukenberg peut tre prcoce, elle est uniou bilatrale, lovaire tant inltr par une prolifration gnralement constitue de cellules indpendantes en bague chaton . Son origine gastrique et sa diffusion par voie pritonale sont probables, une diffusion par voie sanguine ne pouvant tre exclue [6, 31].

Autres types histologiques du cancer de lestomacTUMEURS NEUROENDOCRINES

Lincidence de ces tumeurs considres jusqu prsent comme rares (4 % des tumeurs neuroendocrines du tube digestif) est en augmentation (11 30 % selon les sries). Cette augmentation est probablement due lamlioration des mthodes diagnostiques comme lendoscopie et ltude immunohistochimique.

Autres tumeurs conjonctivesLes autres sarcomes (liposarcomes, chondrosarcomes) sont exceptionnels. Les sarcomes de Kaposi se voient dans le cadre du syndrome de limmunodcience acquise (sida) dune faon primitive ou lors dune atteinte systmique [2].

Carcinode (tumeur neuroendocrine bien diffrencie)Ces tumeurs peuvent tre uniques ou multiples. Les tumeurs multiples sont de petite taille, localises souvent dans le fundus, saccompagnant dune hyperplasie des cellules6

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Cancer de lestomac : anatomie pathologiqueTUMEURS SECONDAIRES

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Les carcinomes mtastatiques simulent en tout point une tumeur primitive. Leurs origines les plus frquentes sont le sein, les bronches, le foie, le rein ; il peut sagir aussi de mlanome ou de choriocarcinome [28]. Les cancers des organes voisins stendent parfois lestomac (pancras, clon, foie, vsicule).

Tableau III. Classication pTNM des cancers de lestomac.Classication pTNM (1997)T1 T2 T3 Musculaire muqueuse, sous-muqueuse Musculeuse, sous-sreuse Franchissement de la sous-sreuse Structures voisines Un six ganglions Sept quinze ganglions Plus de quinze ganglions Stades tumoraux

Rle de lanatomopathologisteLanatomopathologiste intervient trois moments au cours de la prise en charge du cancer gastrique : au stade du diagnostic, ventuellement en peropratoire et en postopratoire.BIOPSIES GASTRIQUES

T4 N1 N2 N3

Stade 0 Stade IA Stade IB Stade II

Tis T1 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T4 T3 T4 T1, T2, T3 Tout T

N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1, N2, N3 N3 Tout N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Elles permettent de poser le diagnostic de cancer gastrique. Leur rentabilit dpend du nombre de prlvements effectus et pourrait tre augmente dans des situations particulires (cardia, carcinome superciel) par un brossage cytologique. Des prlvements distance du cancer permettent de juger de la gastrite daccompagnement. Les prlvements doivent tre spars dans des acons diffrents, chaque fois que la topographie de la lsion est importante prciser. Chaque prlvement doit tre plong immdiatement dans le xateur. Le liquide de Bouin est un bon xateur pour ltude morphologique, mais ne permet pas des tudes biochimiques ou de biologie molculaire, contrairement au formol sal ou tamponn. La coloration usuelle est lhmatine-osine avec ou sans safran. On peut saider de colorations spciales, mettant en vidence les mucines (bleu alcian, PAS), H. pylori (violet de Crsyl, Giemsa modi) ou permettant de mieux tudier la population lymphocytaire (Giemsa lent). Ltude immunohistochimique utilisant des anticorps mono- ou polyclonaux permet de diagnostiquer les tumeurs gastriques peu diffrencies : lymphome versus carcinome indiffrenci, mlanome ou carcinome neuroendocrine Une tude a montr que la recherche par immunohistochimie de micromtastases au niveau des ganglions lymphatiques a une importance signicative sur le taux de survie 5 ans [11].EXAMEN EXTEMPORAN

Stade IIIA

Stade IIIB Stade IV

pTNM : classication en cas de tumeur maligne (T), de prsence de ganglions (N : nodes) et de mtastases (M), p : pathologie.

Au terme de ltude histologique, le compte-rendu anatomopathologique comprend les donnes macroscopiques et histologiques, qui permettent de dnir le stade anatomoclinique selon la classication internationale pTNM (tableau III). Par rapport la classication pTNM de lanne 1992, la nouvelle classication de 1997 donne plus dimportance au nombre des ganglions envahis qu leur localisation anatomique, plusieurs tudes ayant valid cette nouvelle notion [14].

Il peut permettre dapprcier lextension tumorale en cours dintervention chirurgicale. En particulier, lexamen des limites de rsection, des ganglions lymphatiques, des nodules hpatiques et pritonaux permet de vrier labsence dextension ce niveau.EN POSTOPRATOIRE

Techniques dtudes molculaires des cancers de lestomacDe nombreux problmes restent poss au pathologiste dans le domaine de la prise en charge du cancer de lestomac, et les classications morphologiques ne sont pas totalement satisfaisantes pour prdire le comportement clinique de la tumeur. En amliorant la connaissance de mcanismes molculaires de cancrisation de la muqueuse gastrique, des techniques telles que la cytomtrie en ux, la cytogntique et la biologie molculaire ont apport des rponses certaines questions. Certaines de ces techniques sont maintenant utilisables de faon courante. Elles ont permis de montrer que les altrations gntiques sont diffrentes pour les cancers de type intestinal et diffus, et pour les cancers superciels et avancs. Il faut cependant noter que les connaissances sont moins avances pour le cancer de lestomac que pour le cancer du clon, dans lequel un modle prcisant les tapes successives de transformation de la muqueuse colique a t propos, et quaucune anomalie spcique du cancer gastrique na ce jour t identie.ANOMALIES DU CONTENU EN ADN

Lexamen de la pice de rsection est un des lments importants du diagnostic et de la dcision dventuels traitements complmentaires. En outre, seul un examen soigneux et systmatique de ces pices permet la comparaison de sries multicentriques. La pice doit arriver le plus rapidement possible au laboratoire danatomie pathologique, ce qui permet deffectuer des prlvements congels en vue dtudes ultrieures en biologie molculaire. Aprs xation, en gnral par le formol, des prlvements sont effectus de faon systmatique sur : les deux limites de rsection ; la tumeur en intressant la partie la plus inltrante et la zone de raccordement avec la muqueuse apparemment normale ; les muqueuses antrale et fundique distance de la tumeur ; les diverses chanes ganglionnaires lymphatiques qui sont individualises ; le nombre de 15 ganglions est le minimum requis pour classer la tumeur en N0 [30, 36].

Les cancers de lestomac sont comme la plupart des autres tumeurs malignes, frquemment ADN-aneuplodes : ils ont un contenu nuclaire anormal en ADN dtect par la cytomtrie en ux ou la morphotomtrie et qui traduit lexistence dimportantes anomalies chromosomiques. Les cancers de type intestinal sont plus souvent7

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ADN-aneuplodes que ceux de type diffus, et les cancers du cardia plus souvent ADN-aneuplodes que ceux du reste de lestomac [4, 18]. Certaines tudes ont montr limportance de ltude de la plodie comme valeur prdictive de survie dans les cancers peu avancs [3] et comme marqueur denvahissement ganglionnaire dans les carcinomes superciels [34]. Le pourcentage de cellules en phase S, mesur par la cytomtrie en ux, coupl ltude de la plodie, pourrait tre un marqueur biologique important pour lvolution du cancer de lestomac [33]. La prolifration peut aussi tre quantie par le pourcentage de cellules exprimant des antignes tels que le proliferating cell nuclear antigen (PCNA) ou le Ki-67, marqueur dagressivit du cancer, qui indiquerait pour certains [12] un risque lev de mtastases ganglionnaires dans les cancers superciels [34].ONCOGNES ET GNES SUPPRESSEURS DE TUMEURS

Ce sont les gnes qui contrlent ltat normal la prolifration cellulaire et lhomostasie tissulaire. La plupart peuvent tre impliqus dans le dveloppement des cancers par lintermdiaire de diverses altrations. Les modications dcrites dans les cancers gastriques sont surtout des amplications et des mutations ponctuelles, dont la dtection ncessite lutilisation de techniques de biologie molculaire ; ces modications aboutissent dans certains cas

une expression anormale des protines correspondantes qui peut tre tudie plus simplement par limmunohistochimie. Les oncognes de la famille ras jouent un rle dans le contrle de la prolifration et de la diffrenciation cellulaires. La mutation du gne Ki-ras est relativement frquente dans les cancers de lestomac. Une augmentation de lexpression de la protine p21 ras est plus frquente dans les cancers de type intestinal que dans les cancers de type diffus et plus dans les cancers avancs que dans les cancers peu volus [4]. Cette augmentation nest cependant pas limite aux cancers, puisquelle a t observe dans des zones de dysplasie, de mtaplasie et de muqueuse rgnrative [4, 31]. Parmi les autres altrations gntiques prsentes dans les cancers de lestomac, citons les altrations des gnes p21 et p27 [16, 27, 39], les altrations des gnes codant pour diffrents facteurs de croissance (HGF, FGF, EGF) et pour leurs rcepteurs (TGFb-RII) [4, 17] , la rapparition dune activit tlomrase dans les cellules tumorales [41] et la mise en jeu du phnomne dinstabilit des locus microsatellites [9]. Cependant, aucun de ces marqueurs gntiques na ce jour dintrt valid dans la prise en charge des malades atteints de cancer de lestomac, pas plus dautres marqueurs phnotypiques comme lexpression de la cyclo-oxygnase de type 2 [23, 42], les anomalies dexpression de molcules dadhsion (CD44, E-cadhrine) [15, 40], ou la composition du stroma tumoral et sa richesse en cellules inammatoires [13].

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