CANCER DE VESSIE - Santé tropicale · 2010. 10. 28. · cancer de vessie localement avancé ou métastatique, - chez 47 patients « unfit » pour recevoir une chimiothérapie standard

Chimiothérapie des cancers de vessie

Dr Beuzeboc

Institut Curie

EPIDEMIOLOGIE

10 841 cas

EUROPE : 56 722 CAS EN 2000

9708 cas

8902 cas

8639 cas

8256 cas

Parkin D.M., Eur. J. Cancer, 2001

Cancer de la Vessie en France - 2005

Incidence / year

Ratio

1720

1098

71

7959

3384

69Median age

Mortality / year

Age médian

Mortalité 4482

Incidence 9679

Sexe Ratio 7

3 % de l’ensemble des cancers en 2005

www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/

Prise en charge des tumeurs urothéliales

Indication pour un traitement systémique►Localement avancé > pT2

– Néo-adjuvant avant chirurgie avant radiothérapie

– Adjuvant►Avancé

– Non résécable– Metastatique



– Néo-adjuvant avant chirurgie Avant radiotherapie


– Non résécable– Métastatique Standard 1ère ligne à base de sels de

platine si patient éligible

CANCERS DE VESSIE AVANCES. CANCERS DE VESSIE AVANCES. POLYCHIMIOTHERAPIESPOLYCHIMIOTHERAPIES

• CMV :- vinblastine :4 mg/m² J1 J8- méthotrexate : 30 mg/m² J1 J8- CDDP : 100 mg/m² J2

CANCERS DE VESSIE AVANCES. CANCERS DE VESSIE AVANCES.

POLYCHIMIOTHERAPIESPOLYCHIMIOTHERAPIES

• MVACMVAC : :- méthotrexate : 30mg/m² J1 J15 J22- méthotrexate : 30mg/m² J1 J15 J22- vinblastine : 3 mg/m² J2 J15 J22- vinblastine : 3 mg/m² J2 J15 J22- adriamycine : 30 mg/m² J2- adriamycine : 30 mg/m² J2- CDDP : 70 mg/m² J2- CDDP : 70 mg/m² J2• MVAC renforcé tous les 15 jours avec G-CSFMVAC renforcé tous les 15 jours avec G-CSF

::- méthotrexate : 30 mg/m² J1 - méthotrexate : 30 mg/m² J1 - vinblastine : 3 mg/m² J2- vinblastine : 3 mg/m² J2- adriamycine : 30 mg/m² J2- adriamycine : 30 mg/m² J2- CDDP : 70 mg/m² J2- CDDP : 70 mg/m² J2

CANCERS DE VESSIE AVANCES. CANCERS DE VESSIE AVANCES. POLYCHIMIOTHERAPIESPOLYCHIMIOTHERAPIES

• Gemcitabine/cisplatine :

- Gemcitabine :1000 mg/m² J1 J8 J15- Cisplatine : 75 mg/m² J2


CancerUrothélialAvancé ou

Métastatique

Statut du Patient

« Fit »

« Unfit »

Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/minet score ECOG = 0 ou 1

Clairance de la créatinine < 60 ml/minet/ou score ECOG = 2

50 % des patients atteints d’un cancer urothélial métastasé ne sont pas éligibles à une chimiothérapie par CDDP

Patient

Objectif d’une chimiothérapie de première ligne

Efficacité:

- Améliorer la survie

- Améliorer la qualité de vie

Réduire la toxicité

Offrir un maximum de confort dans le traitement du patient


1ère line traitement

GC

M-VAC

CancerUrothélialeAvancé ou

Métastatique

Statut du Patient

« Fit »

« Unfit »

Patient

Essais randomisés avec le MVAC dans les cancers de vessie avancés

Auteur Traitement N RR S G* Meilleur bras Loehrer MVAC 126 CDDP 120

39% 12.5 MVAC 12% 8.2

Logothetis MVAC 65 CISCA 55

65% 12.6 MVAC 46% 10,0

Von der Maase MVAC 202 46% 14.8 MVAC 49% 13.8 = GC

Sternberg HD-MVAC 134 MVAC 129

62% 14.5 HD-MVAC 50% 14.1 = MVAC

Bamias MVAC 109 DC 111

54% 14.2 MVAC 37% 9.3

Médiane de survie globale (mois)*

M-VAC

M-VAC

CR (%) 24PR (%) 43Survie Médiane (mois) 14.8Taux de survie à 5 ans (%) 17

Résultats d’efficacité 1

Survie Globale sur le long-terme 2

Survie Globale sur M-VAC (%)6 mois 81.012 mois 62.624 mois 31.036 mois 20.448 mois 17.360 mois 15.3

1. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M et al. J Clin Oncol. 17:3173-3181, 1999

2. Roberts JT, von der Maase H, Sengeløv L et al. Ann Ocol. 17:v118-v122, 2006. .

M-VAC HD

Phase III EORTC 30924 : M-VAC HD vs M-VAC- M-VAC HD administré toutes les 2 semaines + G-CSF

- Interêts: - Doublement de la dose de CDDP et de Doxorubicin- Deux fois plus souvent- Moins de toxicité

Sternberg CN, de Mulder PHM, Schornagel JH et al. J Clin Oncol. 19:2638-2646, 2001.

M-VAC HDn=134

M-VACn=129

ORR (%) 62 50CR (%) 21 9PR (%) 41 41

Survie Médiane (mois) 15.5 14.1

PFS (mois) 9.1 8.2

p=0.009

p=0.06

ns

p=0.037

Pas d‘amélioration de la survie

GEM-CDDP

Gemcitabine – Cisplatine : le nouveau standardGem-CDDP

n=200M-VACn=196

RO (%) 49.4 45.7

RC (%) 12.2 11.9

RP (%) 37.2 33.8

Mediane Survie (mois) 13.8 14.8

ns

ns

ns

Modification de l‘objectif principal initial : 33% différence entre GC et M-VAC pour un essai d‘équivalence

von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 23:4602-8, 2005

GEM-CDDP

Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 17:3068-3077, 2000.

Une alternative thérapeutique mieux tolérée

Grade 3 and 4 toxicities Gem-CDDP M-VAC

Anémie 27% 18%Thrombocytopénie 57% 21%Neutropénie 71% 82%Neutropénie fébrile 2% 14%Septicémie 1% 12%Muqueuse 1% 22%Décès toxique 1% 3%

Activité comparable avec une moindre toxicité : Gem-CDDP a remplacé progressivement le M-VAC Gem-CDDP est aujourd‘hui le standard en 1ère ligne de traitement

Résultats à long terme de l’étude de phase III MVAC/GC (von der Haase, J Clin Oncol 2005,2321: 4602-4608)

Cancer de vessie avancés. Etude de phase IIIcomparant docetaxel-cisplatine et MVAC (Hellenic Cooperative Oncology Group)

MVAC + G-CSF

N=103 (109)

Doc (75 mg/m²) + CDDP (75 mg/m²) + G-CSF N =104 (111)

p

RO (RC + RP) 54.2 %(42.9-65.2)

37.4 % (27.4-48.1%)

p=0.017

TTP (médiane) 9.4 mois(7.4-11.3)

6.1 mois (5.6-6.6)

p= 0.003

SG (médiane) 14.2 mois(12.5-15.9)

9.3 mois (7.9-10.7)

p= 0.025

Neutropénie G 3/4 36.4% 22.4% p= 0.037

Thrombopénie G 3/4 12.6% 1% p= 0.002

ASCO 2003 - d’après A. Bamias, abstr. Actu 1541

Développement en première ligne• Essai de phase III cytotoxique

– GC vs GTC Bellmunt ASCO 2007• Pas de différence en survie et augmentation de la toxicité

– GC vs Larotaxel + CDDP: essai en cours• 900 patients prévus

• Thérapies ciblées: Surexpression de VEGF: mauvais pronostic– Monothérapie (patient unfit): Sunitinib– En association au GC: Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib– En traitement de maintenance: Sunitinib– Pour les patients Her2Neu+: Trastuzumab en association avec la CT….Gefitinib, Lapatinib, Cetuximab et inhibiteur HDAC

Étude de phase III EORTC/Intergroup 30987 comparant paclitaxel-gemcitabine-cisplatine à gemcitabine-cisplatine

ASCO 2007 - D’après Bellmunt J et al., abstract LBA5030 actualisé

T4bN0M0ou

TxN2-3 ouM1

Tumeururothéliale

Pas de CT

Gemcitabine 1 000 mg/m² J1, J8 et J15Cisplatine 70 mg/m² J1 ou J2

Bras 1 tous les 28 jours ou tous les 21 jours si J15 non fait

Paclitaxel 80 mg/m² J1 et J8Cisplatine 70 mg/m² J1Gemcitabine 1 000 mg/m² J1 et J8

Bras 2 tous les 21 jours

Ouverte en mai 2001/ fermée en juin 2004 - Activée dans 107 centresPatients inclus/requis : 627/610Traitement jusqu’à progression, un maximum de 6 cycles si toxicité acceptable

R

Schéma de l’étudeSchéma de l’étude

ASCO 2007 - D’après Bellmunt J et al., abstract LBA5030 actualisé

Gem/Cis 247/35 12,8 mois 1Pa/Cis/Gem 239/31 15,7 mois 0,86 (0,72-1,03)

100

80

60

40

20

00

N315312

1

159185

2

7686

3

34 35

4

713

5

02

6

4 % de réduction du risque de décès (NS)

Années

O247239

Nombre de patients

Gem + Cis

Gem + Cis + Pac

Étude de phase III EORTC/Intergroup 30987 comparant paclitaxel-gemcitabine-cisplatine à gemcitabine-cisplatine

Survie globaleSurvie globale

Facteurs de risque et survie dans les cancers de vessie métastatiques

Facteurs de risque (n) Médiane de survie(IK

Cancers urothéliaux métastatiquesGC plus bevacizumab

• Maximum de 8 cycles pour cisplatine et gemcitabine• Maximum d’un an pour bevacizumab• Gemcitabine réduite à 1000 mg/m2 IV à J1 et J8 après les 17

premiers patients en raison de 7 évènements thrombo-emboliques

Critère d’éligibilitéCU Métastatique (mCU) ECOG PS 0-1Cr < 1.5 mg/dlPas de CT pour mCUPas d’anticoagulantPas de méts Cérébrales

INCLUSION

Traitement Cisplatine: 70 mg/m IV J1 Gemcitabine*:1250 mg/m IV J1 et J8 Bevacizumab15 mg/kg IV J1Reprise du cycle à J21

ASCO 2009 - D’après Hahn N et al, abstract 5018 actualisé

Schéma de l’étude de phase II

Cancers urothéliaux métastatiques

• n = 43• Taux élevé de thrombose veineuse

profonde et d’embolie pulmonaire avec le bevacizumab. Trois décès liés au traitement

• Taux de réponse = 56 %• Survie sans progression = 8,2 mois

n’excédant pas le but fixé > 11,25 mois

• Médiane de survie globale par contre à 19,1 mois…

ASCO 2009 - D’après Hahn N et al, abstract 5018 actualisé

Association Bevacizumab, cisplatine, gemcitabineRésultats

Courbe survie1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0180 24 36 42126


1ère ligne traitement

GC

M-VAC


Métastatique

Statut du Patient

« Fit »

« Unfit »

Patient

Associationavec CBDCA

monothérapieou BSC

(facteurs de mauvais pronostic)

CT sans CDDP

Patients « unfit »

Un des problèmes majeurs pour l’évaluation des traitements dans ce groupe de pts est que les pts « unfit » ou à « poor-PS » sont souvent inclus mélangés à des pts âgés ou des pts présentant une altération de la fonction rénale

Patients avec insuffisance rénale

Substituer le CDDP par le carboplatine (CBDCA) ► Si fonction rénale altérée : utilisation limitée du CDDP

► Associations comprenant du CBDCA : - ORR de 30 à 40%

- CR faible

- MS faible (8-10 mois)

► Résultats inférieurs par rapport à M-VAC ou Gem-CDDP

► CBDCA doit être limité aux patients « inéligibles »

Bellmunt J, Abanell G, Gallego OS et al. Cancer. 70:1974-1979, 1992 Boccardo F, Pace M, Guameri D et al. Cancer. 73:1932-1936, 1994.

Pas de standard pour les patients inéligibles au CDDP

Patients avec altération de l’état général

• PR : 40-80%,

• CR : 15%

• Durée médiane de réponse de 4 à 6 mois

• Meilleure QoL 70-80%

• Prolonge la survie globale pour les patients en rechute

ganglionnaire seulement

Monochimiothérapie: Gemcitabine hebdomadaire

PATIENTS « UNFIT »Autres combinaisons étudiées

- Taux de réponse de 20.6 % chez des patients insuffisants rénaux traités par une combinaison paclitaxel/carboplatine dans un essai de l’ECOG (Vaughn DJ, J Clin Oncol 1998;16:255-60)

- Taux de réponse de 44% pour l’association gemcitabine/ carboplatine (Linardou, Urology 2004;64:479-84)

- Taux de réponse de 47.6 % avec l’association gemcitabine, vinorelbine (Turkolmez K, Eur Urol 2003;44:682-86)

Patients « unfit »

GEMOX . Etude de phase II espagnole en première ligne de cancer de vessie localement avancé ou métastatique,

- chez 47 patients « unfit » pour recevoir une chimiothérapie standard à base de cisplatine (la plupart en raison d’une

clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min)- avec un traitement par Gemcitabine 1200 mg/m² J1 et j8,

Oxaliplatine 100 mg/m² à J1 toutes les 3 semaines- RO =62% sur les 24 premiers patients évaluables

ASCO 2004 - D’après A. Font et al., abstract 4544 actualisé

Cancer de la vessie métastatique unfit

ASCO 2010 - D’après De Santis M et al., abstr. 4519 actualisé

Étude randomisée de phase II/III EORTC comparant M-CAVI (Méthotrexate, carboplatine, vinblastine)

et gemcitabine-carboplatineSurvie sans progression Survie globale

00

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8

Patie

nts (

%)

4,2 mois (IC95 : 3,7-5,9)

5,8 mois (IC95 : 4,8-6,9)

HR = 1,04 (IC95 : 0,80-1,35)p = 0,78

M-CAVI

Gemcitabine-carboplatine

119119

2015

53

53

32

12

11

11

113115

NO

Années

Patients à risque (n)

00

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8

8,1 mois (IC95 : 6,1-10,3)

9,3 mois (IC95 : 7,6-11,3)

HR = 0,94 (IC95 : 0,72-1,22)p = 0,64

M-CAVI

119119

3744

1315

75

32

12

11

11

108110

NO

Années

Patients à risque (n)

Patie

nts (

%) Gemcitabine-carboplatine

103

Recommandation pour une 1ère ligne de traitement

• Traitement de 1ère ligne pour les patients « éligibles » au CDDP :

Association contenant du CDDP, à savoir : GC, MVAC (+ GCSF) ou HD-MVAC (+

GCSF)

Le Carboplatine et les associations sans platine ne sont pas recommandées pour les

patients éligibles au traitement par CDDP

• Traitement de 1ère ligne pour les patients « inéligibles » au CDDP :

Association de CT contenant du Carboplatine ou monothérapie

European Association of Urology, Guidelines 2009


2ème lignetraitement

?

1ère ligne traitement

GC

M-VAC

CT sans CDDPAssociation

avec CBDCA

monothérapieou BSC

(facteurs de mauvais pronostic)


Métastatique

Statut du Patient

« Fit »

« Unfit »

Patient

Traitements de 2ème ligne

Taxol hebdomadaire en deuxième ligne métastatiqueEssai de phase II du GETUG45 patients, paclitaxel (80 mg/m² en 1h J1J8 J15 / 28 jours)37 évaluables, 2 ROMédiane de TTP et survie: 3 mois et 6,5 mois

ASCO 2004 - D’après F. Joly , abstr 4619

Phases II Vinflunine– Résultats d’efficacité

.

CIR : Comité Indépendant de Revue

* PS 0 = 320 mg/m²/q3s** PS 0 avec irradiation pelvienne et PS 1 = 280 mg/m²/q3s

Nombre de patients traités n (%) 51 (100) 151 (100)

Dose initiale (mg/m², q3s) 320 320*/280**

Taux de réponse objective n (%)(CIR) [IC 95%]

9 (17.6)[8.4 - 30.9]

21 (15,9)[10.1 – 23.3]

Contrôle de la maladie n (%)(CIR) [IC 95%]

34 (66.7)[52.1 - 79.3]

86 (56,9)[48,7 - 65]

Durée médiane de réponse mois (CIR) [IC 95%]

9.1[4.2 - 15.0]

6.0[5.4 – 9.5]

PFS mois [IC 95%]

3.0[2.4-3.8]

2.8[2.6 - 3.8]

Survie médiane mois[IC 95%]

6.6[4.8 - 7.6]

8.2[6.8 – 9.6]

Vaughn et alCuline et al

Phase III Vinflunine- Résultats d’efficacité (Elig.)

Survie Globale [mois]

% d

e su

rviv

ants

0.0403p*

0.78 (0.61 - 0.99)Hazard ratio (IC 95%I)

4.3 (3.8 - 5.4)

6.9 (5.7 - 8.0)

Survie médiane [mois](IC 95%)

10 (9.3)47 (18.9)Nb de cas censurés [n, (%)]

98202Nb d’événements [n]

BSCN = 108

VFL + BSCN = 249

VFL + BSC

BSC

Survie Globale – Population Eligible (N = 357; 96% ITT)

Bénéfice statistiquement et cliniquement significatif sur le survie dans le bras VFL + BSC

Une différence de 2.6 mois de survie médiane

* Stratified Log-Rank-Test

VINFLUNINEVINFLUNINE en pratique

PosologiePosologie► 320 mg/m²

Perfusion I.V. de 20 minutes toutes les 3 semaines

► En cas de PS 1 ou de PS 0 avec antécédent d’irridiation pelvienne, le traitement doit être initié à la dose de 280 mg/m²; en l’absence de toxicité hématologique la posologie pourra être augmentée à 320 mg/m² toutes les 3 semaines pour les cycles suivants

► Adaptation de dose chez des patients en insuffisance hépatique et/ou rénale (cf RCP)

► Pas d’adaptation de dose particulière chez les patients âgés

► cf RCP pour les adaptations de doses en cas de toxicité

Surveillance et traitement concomittantSurveillance et traitement concomittant► Surveiller la Numération Formule Sanguine avant chaque cycle

ajuster le traitement si nécessaire

► Traitement concomittant recommandé afin de prévenir de la constipation : prise de laxatif et mise en place de mesure diététique (hydratation orale du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle)

Figure 1 : Courbes de survie globale en fonction de 3 facteurs pronostiques indépendants (ECOG PS ; métastases hépatiques ; taux d’hémoglobine)

Figure 2 : Courbes de survie selon les groupes pronostiques définis selon la présence ou l’absence de plusieurs facteurs de risque(existence de métastases viscérales ; KPS < 80%) en 1ère ligne métastatique

D’après Bajorin et al. J. Clin. Oncol. 1999

Commentaires

•1ères données pronostiques robustes de 2ème ligne dans les tumeurs urothéliales avancées

•Comparables avec celles d’essais en 1ère ligne

•Stratification des essais de 2ème ligne à venir?

•Mais définis autour d’une seule molécule : la Vinflunine (pas de traitement standard)

Analyse des facteurs pronostiques sur la base de l’étude de phase III comparant la Vinflunine aux soins de support,

en 2ème ligne de tumeurs urothéliales avancées (Bellmunt et al. 2009)

A titre de comparaison en 1ère ligne

D’après Bellmunt et al. J. Clin Oncol. 2010;28(11)/1850-55

CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTECHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE

• Buts :- amélioration de la survie. Traitements des

micrométastases- augmentation du contrôle local- onservation de vessie• Avantages :- tester la chimiosensibilité- meilleure tolérance qu’en situation adjuvante• Inconvénient :- retarder la cystectomie chez les non répondeurs

CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTECHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTEESSAI PHASE III EORTC/MRCESSAI PHASE III EORTC/MRC

• Objectif : amélioration de 10% de la survie à 3 ans• 976 pts inclus, T2-4 No-x Mo• Traités ou non par 3 cycles de CMV(+ Ac Fo) néoadjuvants

avant TTT loco-régional par cystectomie ou radiothérapie• Avec 4 ans de follow-up, objectif non atteint: différence

absolue entre les 2 bras = 5% (55% vs 50%), médiane de survie 44 mois vs 37.5 mois.

La Lettre du CancŽrologue

Tumeurs urologiques 73

ASCO 2001 - dÕaprs Natale RB (3 act.)

Etude de phase III SWOG 8710 (INT 0080)MVAC nŽoadjuvant dans le cancer de vessie localement avancŽ (2)

Survie globale

0

25

50

75

100

Mois

0 144

BrasContr™leMVAC

48 96 168

Nbr Pts153153

Nbr Ptsmorts9690

MŽdiane de survie43,2 mois74,7 mois

% survie5 ans42,1 mois57,2 mois

p0,044

Etude du SWOG 8710 (INT 0080)

• Suivi de 8.7 ans

• En intention de traitement, médiane de survie: 46 mois (IC 95%: 25-60) pour le groupe cystectomie vs 77 mois (IC 95%: 55-104) pour le groupe combiné

• A 5 ans 57% des pts dans le groupe combiné vivants vs 43% dans le groupe cystectomie

(p=0.06) (test bilatéral)

Grossman HB, N Engl J Med 2003;349:859-866

Importance pronostique du pT0

La Lettre du CancŽrologue

Tumeurs urologiques 74

ASCO 2001 - dÕaprs Natale RB (3 act.)

MortalitŽ dans les Žtudes nŽoadjuvante avec CDDP chez les patients avec un cancer avancŽ de vessie. MŽta-analyse de lÕEORTC

0,5 1 2

0,78 (0,58 - 1,04)0,88 (0,77 - 0,97)

0,90 (0,81 - 1,00)

1,11 (0,86 - 1,43)

Nordic 1Nordic 2EgypteGITSVGUONEMRC/EORTCSWOGSous-total

-/151-/-

-/10035/82-/102

229/49190/153-/1079

-/160-/-

-/9431/71-/104

256/48596/154-/1068

(b) Neo-adjuvant, combinaisons cisplatine

Total -/1266 -/1258

(b) Neo-adjuvant, cisplatine seulAustralieGrande BretagneEspagneTotal

29/4259/8338/62

126/187

32/5450/7637/60

119/190

EtudeChimio

cysectomie Cysectomie

En faveur chimiothŽrapie En faveur cystectomie seule

Meta-analyse des essais néoadjuvants des cancers de vessie

• 2688 patients, données individuelles,• 10 essais randomisés (mais pas SWOG)• Avantage en survie significatif (HR 0.87, IC 95%:

0.78-0.98, p=0.016)- 13% réduction risque de décès- 5% de bénéfice à 5 ans ( de 45% à 50%)- Quel que soit le type de traitement local, pas de

variation selon sous-groupe- Intérêt d’une combinaison avec platine mais pas

d’une monothérapie par platine

- Lancet 2003:361: 1927-34

MŽta-analyse des essais nŽoadjuvants : Survie comparative

Lancet 2003, 361 : 1927_1934



– Néo-adjuvant avant chirurgie avant radiothérapie


– Non résécable– Metastatique

Recommandations européennes3: ► Patients opérables présentant une

tumeur T2 à T4 envahissant la

musculeuse

► Bénéfice significatif de 5 % de gain de

survie à 5 ans1,2 avec une CT à base

de CDDP (CMV, M-VAC)

► Non recommandée pour les patients

avec un PS ≥ 2 et une fonction rénale

altérée

1. Advanced Bladder Cancer (ABC) Méta-analyse Collaboration. Eur Urol. 48: 202-206, 20052. Stenzl A et al: The updated EAU guidelines on muscle-invasive and métastatic bladder cancer.Eur Urol. 55(4): 815-25, 2009

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTECHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE

• Avantages :- décision sur la base d’une stadification précise- maladie résiduelle minimale- pas de retard à la chirurgie curatrice• Inconvénients :- retentissement lourd physique et psychique de la

cystectomie- tolérance difficile de la chimiothérapie- retard à la mise en route du traitement systémique- altération de la fonction rénale post-opératoire

Chimiothérapie adjuvante après cystectomie

Auteur Année Protocole CT (n) Pas CT (n)

Logothetis 1988 CISCA 62 71

Skinner 1991 CAP 47 44

Stockle 1992 MVAC/MVEC 26 23

Studer 1994 CDDP 40 37

Bono 1995 CM 48 35

Freiha 1996 CMV 25 25

Otto 2001 MVEC 55 53

Sternberg C, Semin Oncol 2007; 34

Méta-analyse des essais adjuvants

Les résultats d’une méta-analyse des études adjuvantes a été publiée (Eur Urol 2005; 48(2): 189-199) insistant sur les insuffisances des effectifs (analyses basées sur seulement 491 patients) pour pouvoir apporter des conclusions formelles. Les résultats suggèrent une réduction relative de 25% du risque de décès (HR=0.75, IC 95% : 0.6-0.96, p=0.019).

Etude de phase III italienne comparant chimiothérapie adjuvante immédiate à chimiothérapie différée par cisplatine-gemcitabine

Etude de phase III interrompue prématurément du fait d’un recrutement insuffisant,

F Cognetti a présenté à l’ASCO 2008, les résultats de cette étude qui devait inclure 610 patients pour détecter une réduction de 10% de différence de survie globale à 5 ans (25% de réduction en HR).

Cent quatre vingt quatorze patients ont finalement été randomisés. Avec un suivi médian de 27 mois il n’a pas été mis en évidence de différence en terme de survie sans récidive (p=0.58) ou de survie globale (p=0.10).

En dépit des limites de cette étude, sans pouvoir statistique permettant de conclure, elle représente l’essai le plus important de chimiothérapie adjuvante.

Cognetti F, Proc ASCO 2008, abstr 5023

Cancer de la vessie

ASCO 2010 - D’après Paz-Ares LG et al., abstr. 4518 actualisé

Étude de phase III SOGUG 99/01comparant en situation adjuvante paclitaxel-gemcitabine-cisplatine (PGC)

à l’observation chez des patients opérés (142 pts sur les 340 prévus)

Survie sans progression Survie globale

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Mois

HR = 0,38p < 0,0001

PGC

Observation

Surv

ie

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Mois

HR = 0,44p < 0,0009

Surv

ie

PGC

Observation

102

Chimiothérapie adjuvante

• Pas un standard mais une option • Essai international comparant après cystectomie: 4 cycles de chimiothérapie adjuvante (GC, MVAC,

MVAC renforcé) immédiat versus retardé activé également clos par manque de recrutement• Préférence hors essai, 4 cycles GC en cas de facteurs

de risque (N+, EV+, extension extra-vésicale, marges +)

(Tannock, Lancet Oncology 2002;3: 738-47)

Chimiothérapie néoadjuvante et conservation vésicale

PHRC pour étude conduite par N Mottet en FranceAprès RTU maximale, 4 cycles MVAC intensifié

Chimiothérapie des cancers de vessie. Etudes en cours

• Traitement adjuvant international évaluant 4 cycles de gemcitabine-cisplatine

• Comparaison gemcitabine-cisplatine avec ou sans paclitaxel en première ligne métastatique

• Paclitaxel hebdomadaire en deuxième ligne métastatique• Association GEMOX patients unfit• Trastuzumab (Herceptin) plus chimiothérapie en première

ligne métastatique des formes surexprimant HER2• Inhibiteurs de tyrosine kinase EGF-R en deuxième ligne

métastatique• Formes histologiques particulières (neuro-endocrines,

épidermoïdes et adénocarcinomes

GETUG 19

Etude de phase II multicentrique évaluant l’efficacité du MVAC intensifié avec ou sans panitumumab en première ligne de cancer urothélial avancé sans mutation de H-ras ou K-ras

GETUG 19

Objectif primaire:- Evaluation en terme d’efficacité en terme de PFS à 9 mois

Objectifs secondaires- Toxicités- Taux de RO- Survie globale- TTP- Corrélation entre RO, TTP, SG et paramètres biologiques

GETUG 17

• Tumeur primitive urothéliale de vessie ou du haut appareil (sont acceptées les tumeurs avec inflexions épidermoïdes ou adénocarcinomateuses)

• Patients sans mutations de H-ras ou K-ras, OMS 0 ou 1• T localement avancée ou métastatique avec cible mesurable

(RECIST) en première ligne de chimiothérapie (GC adjuvant accepté si achevé depuis plus d’un an)

• Cl créatinine > 60 ml/mn, grade 0 pour ALAT, ASAT et PAL, Hb >11 g/dl, PN > 1500, pl > 100 000

• FEV > 50 %

GETUG 17• N= 93 patients, inclusion 2 ans, FU décès ou 24 mois après fin

TTT• Randomisation 2:1 (62 avec panitumumab), Fleming design, 6

cycles I-MVAC + G-CSF, panitumumab jusqu’à progression• Nbre déterminé avec la PFS estimée à 9 mois rapportée dans

l’étude de phase III comparant I- MVAC à MVAC• TTT considéré actif si au moins 37/62 patients sans

progression à 9 mois• TTT considéré comme insuffisamment actif si 26 ou plus sont

en progression dans les 9 mois• Etude de tolérance sur les 10 premiers pts du bras avec

panitumumab

GETUG 19

I-MVAC +/- panitumumab- MTX = 30 mg/m2 J1- VLB = 3 mg/m2 J2- Dox = 30 mg/m2 J2- CPPP = 70 mg/m2 J2- Panitumumab = 6 mg/kg J2 (seul fourni)- G-CSF J 3 à J9- Reprise à J15

Activités des protéines ras et leur régulation

• Les protéines ras ont différentes interactions avec les molécules effectrices de voies de signalisation

• Les Kras mutés activent préférentiellement Raf/ERK ½• Les Hras mutés activent préférentiellement PI3K/AKT• L’activation des protéines ras dépend de leur fixation sur GTP

(activation) ou GDP (inactivation)• Le contrôle de leur expression est tissu-spécifique• Dans les cancers de vessie, environ 15 à 25 % de mutations H-

ras ou K-ras?

GETUG 19

• A partir bloc• Extraction DNA• Mutations 12 et 13 de K-ras (Taqman assays)• Mutations H-ras codons 12, 13, 61 (capillary

sequencing of PCR products)• Labo Dr Allory (Créteil)

GETUG 19

Etudes ancillaires- IHC: EGFR, HER2, PTEN, phospho- EGFR et phospho-HER2- mRNA expression (RT-QPCR): EGFR family (EGFR, HE2, HER3,

HER4) et ligands (EGF, EREG, HBEGF, AREG)- Mutations N-ras et PIK3K (capillary sequencing of PCR

products)- Amplifications EGFR et HER2 (FISH)

CANCERS DE VESSIE AVANCES. CANCERS DE VESSIE AVANCES. MONOCHIMIOTHERAPIESMONOCHIMIOTHERAPIES

Drogue

Nbre pts RO (IC 95%)

Cisplatine 320 30 (25-35)

Carboplatine 41 21 (6-40)

MŽthotrexate 236 29 (25-35)

Adriamycine 248 17 (12-23)

Fluorouracile 105 15 (12-19)

Vinblastine 38 16 (4-28)

Carboplatine dans le cancer de vessie métastatique

• Le carboplatine est largement utilisé car il peut s’utiliser chez des patients ambulatoires

• Son profil de toxicité est moindre que celui du cisplatine• C’est le substitut du cisplatine en cas de fonction rénale

altérée• Taux de RO = 12-14% dans les essais de phase II

Oxaliplatine

En monothérapie, l’oxaliplatine a montré une activité minimale chez des patients préalablement traités

TAXANES et CANCER DE VESSIE METASTATIQUETAXANES et CANCER DE VESSIE METASTATIQUE

• Le paclitaxel et le docetaxel en monothérapie ont Le paclitaxel et le docetaxel en monothérapie ont obtenu des taux de réponse objective compris entre obtenu des taux de réponse objective compris entre respectivement 7-56% et 13-45% respectivement 7-56% et 13-45%

• Contrairement à la gemcitabine, les taux de Contrairement à la gemcitabine, les taux de réponse en deuxième ligne sont nettement réponse en deuxième ligne sont nettement inférieurs ( 7 à 13% vs 31 à 56%)inférieurs ( 7 à 13% vs 31 à 56%)

Gemcitabine dans les cancers de vessie métastatiquesGemcitabine dans les cancers de vessie métastatiques

• Première ligne :- 1200 mg/m² (30 mn), 3 semaines/4- 39 pts, 36 évaluables- RO : 10/36 (28%), 4RC• Deuxième ligne après chimiothérapie par platine- 1250 mg/m² (30mn), 3 semaines/4- 35 pts,31 évaluables- RO : 22.5%

Les antifolates

Witte et al (Cancer 1994;73:688-91) ont reporté avec le trimétrexate un taux de réponse de 17% chez des patients préalablement traités

Documents

CANCER DE VESSIE - Santé tropicale · 2010. 10. 28. · cancer de vessie localement avancé ou métastatique, - chez 47 patients « unfit » pour recevoir une chimiothérapie standard