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Cancer et Sujets Agés

N. TUBIANA-MATHIEU

CHU de Limoges

OBJECTIFS● Le cancer du sujet âgé est un problème de santé

publique

– Incidence , mortalité

● Caractéristiques du cancer du sujet âgé

● Améliorations de la prise en charge

– Dépistage

– Évaluation des éventuelles toxicités thérapeutiques

● Chimiothérapie

● Radiothérapie

● Soins de support

– Prise en charge par une équipe formée

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LE CANCER EST UNE MALADIE DU SUJET AGE

INCIDENCE :Moyenne d’age des patients cancéreux = 70 ans

50% ont plus de 65ans

en 2030 75% auront plus de 65 ans

EPIDEMIOLOGIE DES CANCERS CHEZ LE SUJET AGE

Principaux problèmes:

Qu’est ce qu’une personne âgée?

Age physiologique?65-74 ans, 75-84 ans, >85 ans 65 ans = retraite?> 70 ans ? Peu d’essais diagnostiques ou thérapeutiques

A-t- on en France une bonne épidémiologie?Registre = 20% populationMortalité mal enregistrée chez la personne âgée (certificat de décés)

Vieillissement de la population

année 1775 1946 1990 2005 2020

% sujets > 60 ans 7,3% 16% 19% 21% 27%

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DECES PAR CANCER

LE CANCER EST LA PREMIERE CAUSE DE DECES ENTRE 65 ET 79 ANS :soit

40%

INCIDENCE ET MORTALITE

TOUT CANCER FRANCE 2000TOUT CANCER FRANCE 2000Données INVS 2003Données INVS 2003

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MORTALITE CANCER USA 1996-2000

INCIDENCE CANCERSHOMMES > 65 ans en FRANCE

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

Poumon Prostate Colorectal Estomac

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INCIDENCE CANCERS FEMMES >65ans en FRANCE

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

Poumon Sein Colorectal Estomac

CANCER POUMONDonnées INVS 2003

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CANCER COLO RECTALDonnées INVS 2003

CANCER SEINDonnées INVS 2003

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LYMPHOMES NON HODGKINIENDonnées INVS 2003

Les Personnes Agées ont-elles de « Vieilles » Tumeurs ?

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● RELATION ENTRE LES BASES FONDAMENTALES ET LA CLINIQUE ?

ORIGINE CANCER ?D HANAHAN R WEINBERG cell 2000

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LE CANCER EST UNE MALADIE DU SUJET AGE

BASES BIOLOGIQUES : la cellule cancéreuse

Accumulation mutations ADN car exposition prolongée aux carcinogènes or processus cumulatif

Diminution mécanismes de réparation ADN

Diminution du catabolisme des carcinogènes

Diminution du control de la prolifération cellulaire

Susceptibilité est tissue spécifique (non décrite dans

le mélanome ou le mésothéliome )

LE CANCER EST UNE MALADIE DU SUJET AGE

● BASES BIOLOGIQUES :vieillissement de l’environnement tumoral

– Sénescence des cellules stromales

– Vieillissement du système immunitaire

● CONCLUSION :Cohen Hj JCO 2007

– Prolifération accélérée

– Phénotype plus invasif ,plus métastatique

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ANGIOGENESE ET AGE ?

Quantification des micro vaisseaux dans le cancer du sein

(Marinho et al Pathol Res Pract 1997)

<50 ans 76,8 (±26,4)

51-70 ans 52 (± 22,8)

>71ans 46,1 (± 14,2)

CLINIQUE

CARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX CANCERS

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BIOLOGIE DES CANCERS DE LA PROSTATE DES SUJETS AGES

Caractéristiques Anapath?

(Sung JC et al Urology 2000)

Plus de formes peu différenciées :mais pas plus de décés

Pas de spécificités sur microvx, P53, Bcl2, KI67

70-74 75-79 >=80

33,3% 32,1% 64,7%

BIOLOGIE DES MALADIES HEMATOLOGIQUES DES SUJETS AGES

Leucémies aigues:Plus d’anomalies génétiques de mauvais pronostic: (Schoh et al, Blood 2001)

Pourcentage des caryotypes de bon pronostic (t8,21;M5,17;Inv 16) en fonction de l’age

Plus d’expression de MDR (Leith et al, Blood 1999))))

Myélomes :Caractéristiques cytogénétiques différentes rôle pronostic??

Jeune: cassures 1p13; 6q21 .11q13Sujet âgé : perte Y ;+5

Age 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80

% 23% 36% 31% 18% 14% 11% 4,4% 6,6%

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CANCER DU SEIN FACTEURS CLINIQUES

• Les tumeurs sont plus grosses• Le plus souvent N0

Daidone et al J. Critical Reviews Oncology/Hematology 2003(45):313-325

taille <35 473

35-44 2393

44-54 4094

55-64 3404

65-74 2364

75-84 1147

>85 142

<1 4,9 8,5 10 9 8,4 6 4,5

1-1,9 25,1 34,5 47,3 38 36,1 30,7 26,8

2-4,9 58,6 50,5 48,2 49,2 51,7 58,4 60,7

>5 11,4 6,5 4,5 3,5 3,8 4,9 8

N0 32,6 39,3 45 47,2 50,4 46,4 45

BIOLOGIE DES CANCERS DU SEIN DES SUJETS AGES

Diab SG et al 2000 (database de SAN ANTONIO)

Age RE+ RP+ Diploidie Phase S

P53 nle CerbB2 - EGFR -

55-64 83% (11970) 57%(11664) 46%(10522) 51% 51%(478) 79%(985) 83%(603)

65-74 87%(12978) 63%(12710) 50%(11716) 57% 55%(434) 85%(993) 85%(639)

75-84 90%(7802) 64%(7697) 52% (7311) 61% 59%(117) 86% (536) 89%(367)

>=85 91% (2046) 66%(2028) 52% (1947) 60% 61%(23) 90% (99) 90 % (90)

Biais: la majorité des tumeurs sont de gros volume

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BIOLOGIE DES CANCERS DU

SEIN DES SUJETS AGESCaractéristiques Anapath?

Plus de formes indolentes

Toikannen S et al (1989Toikannen S et al (1989Toikannen S et al (1989Toikannen S et al (1989)

In SituMoins fréquentHER2 négatif explique peu de rechutes in situ ?

Premenopause 75-85 >85

Mucineux 1% 4% 6%

ET POURTANT

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SURVIE DES PATIENTS

CANCER DU SEIN N -Diab SG et al 2000 (database de SAN ANTONIO)

Pourquoi des Cancers lentement évolutifs ont un Mauvais Pronostic?

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Mauvaise prise en chargeComorbiditésDiagnostic tardifFaut -il dépister

COMORBIDITES?

● Pierga et al Breast 2004

– série de 1755 cancers du sein de l’Institut Curie

Plus de 50% des patientes meurent de cause extra-carcinologique mammaire .

DFS à 10 ans: 64%.

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COMORBIDITES?

Traitement initial non optimal

Age Traitementnon optimal (%)

65 – 74 7.5

75 – 84 16.1≥ 85 56.8

Goodwin JS, Cancer,72:594-601,1993

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Traitement initial non optimalPOURQUOI?

Goodwin JS, Cancer,72:594-601,1993

1. Activité physique réduite

2. Difficultés d’accés aux transports

3. Altération des fonctions intellectuelles

Blocage des medecins ?

Blocage des familles ?

PEUT-ON DIAGNOSTIQUER PLUS TOT?

● DEPISTAGE ?● METHODOLOGIE DIAGNOSTIQUE

PLUS EFFICIENTE ?

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POURQUOI DEPISTER ?D’après NCHS (2000)

POURQUOI DEPISTER ?Calcul du nombre de tests nécessaires pour prévenir 1 mort par cancer en fonction de l’age et espérance de vie (50%) (Walter LC et al (Jama 2001) )

TESTS 50 70 75 80 85 90

(25%)

Mammographie. 133 242 330 533 2131 1066

Frottis 728 1521 2113 3764 15056 7528

Hemoccult 263 340 408 581 2326 1163

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DEPISTAGE DES CANCERS

DU SEINBases

Biologie des cancers du sujet âgé

Involution adipeuse des seins et pathologie bénigne rare: sensibilité et spécificité de la mammographie

Délai entre 2 dépistages: 2 ou 3 ans?

Recommandations de « American Geriatric Society »

MammographieAnnuelle ou tous les 2ans jusqu’à 75 ansPuis tous les 3 ans jusqu’à une durée de vie estimée à plus de 4ans

Examen cliniqueAnnuel

Examen personnelMensuel

DEPISTAGE DES CANCERS

DU SEIN

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Bases:

Les polypes augmentent avec l’age

50 ans: 20 à 25% patients ont des polypes

75-80ans: 50% patients ont des polypes

L’ablation des polypes diminuent le risque de cancer de 50 à 90%

Essais randomisés (Lancet 1993)

Bénéfice sur la survie

< 65ans 19-23%

>=65ans 10-16%

DEPISTAGE DES CANCERS

DU COLON

Dépister coloscopie

Morbidité :plus de perforation

Gatto et al (2003)65 -69 : 0,08%>=70 : 0,3%

Quand faut-il arrêter un dépistage ?: espérance de vie plus courte que le délai de transformation polype –cancer=5- 10ans

Prise en charge par Medicaire aux USA depuis 7/2001

DEPISTAGE DES CANCERS

DU COLON

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Dépistage ou Prévention

Intérêt de la prévention alimentaire sur polypes

Mais sujet âgé moins enclin à modifier son alimentation et effort physique

Intérêt de Aspirine (inhibiteur de Cox2) utilisé pour autre pathologie

THS??

DEPISTAGE DES CANCERS

DU COLON

Dépistage non consensuel

Pas de dépistage après 75ans

La plupart des décés sont d’une autre origine

Entre 70 et 75ans à adapter à l’EG

Attention après 70ans PSA et prostate

Devant tout symptôme : TR et PSA

DEPISTAGE DES CANCERS

DE LA PROSTATE

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Prévention des cancers ?● Il n’est jamais trop tard pour supprimer les facteurs de risque Balducci L

et al 2002

Intervention Prévention cancer Evidence

TABAC Poumon, ORL, II-2

Diminution graisses Sein endomètre III

Diminution alcool Sein ORL oesophage II 2

Alimentation fruit et légumes multiples II III

Folate si consommations alcool Sein, multiples II-1

Exercice multiples III

Exposition soleil mélanome II-2

PRISE EN CHARGE?

A quel niveau peut – on améliorer la prise en charge?

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AMELIORATION DU

DIAGNOSTIC

Il faut oser un diagnostic

intérêt d’une imagerie moins traumatisante:

Scanner IRM TEPscan GGsentinelle

Biopsie radioguidée

Chirurgie sous coelioscopie

Dans tous les cas utilisation adéquate des explorations para cliniques

PREVENTION ET GESTION DES EVENTUELLES TOXICITES

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TRAITEMENT ADAPTE AU PATIENT ?

● 3 aspects fondamentaux :– Evaluation du patient

● Capacité fonctionnelle

● Comorbidités

● Statut cognitif

● Support social

espérance de vie et tolérance au traitement

– Biologie du cancer

– Toxicité du traitement

● Facteurs pharmacocinétiques

● Réserve fonctionnelle réduite

LA TOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE

LIEE A L’AGE?Bases:

Augmentation de la susceptibilité

de la MO

Diminution des réserves médullaires

Modification pharmacocinétique filtration glomérulaire

Toxicité si anémie (Schrijvers D et al Anticancer drugs 1999)

Polymédication (m=4 médicaments ) attention au cytochrome p450

D’après Pfreundschuh M et al 2001

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Comorbidités et cancer

● Associée à la survie

globale

● Augmentent les complications chirurgicales et chimiothérapie

● Interactions médicamenteuses !!!

● Pts avec problèmes cognitifs ont une survie diminuée

Influence du diabète sur la SSR3759 pts cancer colon en adjuvantMeyerardt et al JCO 2003

Quels sont les organes plus sensibles à la chimiotherapie avec le vieillissement?

SYSTEME HEMATOPOIETIQUEMUQUEUSES

CŒURSYSTEME NERVEUX

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EVALUATION FONCTION

RENALEModification de la fonction rénale avec l’age

Diminution des glomérules

Diminution des néphrons

Diminution du volume de la corticale

Diminution de la filtration glomérulaire

Comment l’évaluer?

Tenir compte de l’age mais aussi

Comorbidités: diabète HTA néphrite interstitielle(infection) poly médicaments et cancer

EVALUATION FONCTION EVALUATION FONCTION RENALERENALE

D’après Marx et al Ann Oncol 2004D’après Marx et al Ann Oncol 2004D’après Marx et al Ann Oncol 2004D’après Marx et al Ann Oncol 2004

Etude sur 225 patients cancéreux >70 ans

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IL FAUT ADAPTER LE TRAITEMENT A LA CLEARANCE RENALE

Toxicité de CT adjuvante dans cancer du sein

● Etude randomisée adjuvante TAM /TAM + CMF comparaison toxicité :série1 pts <65 ans série 2 pts >65ans Crivellari et al JCO

2000

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1 2 3

Série1

Série2

toxicité grade 3 toxicitéhémato mucite3

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PEUT ON PREDIRE TOXICITE

DES CHIMIOTHERAPIES ?Décision d’une Chimiothérapie = Etude risque-bénéfice

Apport de l’évaluation gériatrique :

Espérance de vieCGA meilleur que le PS Repetto L et al JCO 2002

Influence de ADL et IADL sur la survie Monfardini eur J cancer 1999

Bénéfice de la chimiothérapie :

Adjuvant ≠ Palliatif

PEUT ON PREDIRE TOXICITE

DES CHIMIOTHERAPIES?Principales toxicités: autres que hématologiques:

Mucite : 5FU

cellules souches muqueuse buccaleProlifération des cellules de la muqueuse

superficielleCardiotoxicité: Anthracyclines

Neurotoxicité périphérique: Platines Taxanes

Toxicité Cerebelleuse : Cytarabine

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Essais peu significatifs dans les tumeurs solides car

Rétrospectifs

Sélection des patients dans les essais

Peu ont > 80ans

Begg CB et al (1983) ECOG

780( 13% )

Gelman RS et al (1984) 31 ( 13% )

Giovannozi Setal(1994) 68 ( 25%)

Ibrahim N et al (1996) 49 ( 20% )

Myelotoxicité chez patients de plus de 70ans

TOXICITE MEDULLAIRE

● Patients âgés traités par une chimiothérapie type CHOPd’après Balducci L et al 2003

Auteur nbre protocole age %neutropénie %neutropénie

fébrile

Zinzani et al (1999) 161 VNCOP-B 60+ 44% 32%

Gomez et al (1998) 249 CHOP 60+ 24% 8%

Tirelli et al (1998) 119 VMP 70+ 50% 21%

Bjorkholm etal (1999) 499 CHOP/CNOP

CTVP

60+

70+

91%

29%

47%

13%

Bastion et al (1997) 444 CHOP

CVP

70+

70+

48%

9%

21%

7%

Coiffier et al (2003) 399 CHOP Ritux 60+ - 12-20%

TOXICITE MEDULLAIRE

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MYELOSUPPRESSION

Précoce dés le premier cycle

Elle est aggravée par l’anémie

Une neutropénie fébrile est la principale cause de décès ( Gomez et al : 83% )

Une neutropénie fébrile allonge la durée d’hospitalisation (Chrischilles et al 2002) de 8 à 12 jours

UTILISATION DU GCSF

UTILISATION PRECOCE (CHOP) D’après Pfreundschuh M et al 2001

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UTILISATION DU GCSF

● Rationnel à l’utilisation prophylactique:– Le risque de myelosuppression augmente à partir

de 70 ans

– Le risque de neutropénies avec infection est de 5 à 30%

– Le risque de myelosuppression est réduit de 75% avec le GCSF

– Les réductions de dose de chimiothérapie compromettent l’efficacité de la chimiothérapie

UTILISATION PRECOCE :

– Dose de chimiothérapie maintenue

– Délai entre deux cures correct

– Coût?

● Pas de surcoût si risque de neutropénie fébrile = 40 % (Lyman et al Eur J Cancer 1998)

UTILISATION DU GCSF

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Recommandations ASCO EORTC

● Utiliser facteur de croissance si risque infection > ou = 20% à partir de 65 ans

Problème de l’anémie

Quelle définition ?Quel impact ?Prévention?

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DEFINITION ANEMIE

● HB<12g/dl chez la femme

● HB<13g/dl chez l’homme

● Valeur chez le sujet âgé?

ORIGINE ANEMIE

• Étude chez des patients de plus de 65 ans

Guralnik et al Blood 2004

Déficience en fer 16.6%

Déficience en folate 6.4%

Déficience en B12 5.9%

Déficience en B12 +folate 2%

Déficience en fer B12 +folate

3.4%

Insuffisance rénale 8.2%

Anémie chronique inflammatoire

19.4%

IR + ACI 4.3%

Non expliquée 33.6%

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EPO et sujet âgé

● Diminution production d’EPO en réponse à l’anémie

– Diminution fonction rénale

– Augmentation cytokines

– Épuisement production d’EPO

DIAGNOSTIC DE L’ANEMIE

● Rechercher une anémie

● Rechercher les causes pour un traitement adapté– Affection chronique– Déficit en fer

– Hémorragie– Insuffisance rénale– Déficit en vit B12 , Folates

– Affection hématologique (myelodysplasie LLC.....)

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INFLUENCE DE ANEMIE ET SURVIE

● Étude sur 903 pts porteur cancer poumon sous CT Waters et al JCO 2002

● Correction de l’anémie et donc:

– Prévient la dépendance

– Prévient l’insuffisance cardiaque et complications neurologiques

– Augmente la susceptibilité du tissu cancéreux à la chimiothérapie

● Intérêt de l’EPO chez le patient cancéreux

– Diminution complications de chimiothérapie

– Diminution de la fatigue

– Augmente la survie ( Kikuchi M et al 2001, Chaves PH et al 2001 ,Isaks GJ et al 1999)

● Coût?

– Pas d’étude mais diminue risque de neutropénie

UTILISATION DE L’ EPO

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Littlewood, T. J. et al. J Clin Oncol; 19:2865-2874 2001

ETUDE RANDOMISEE 375 patients porteurs de tumeurs n on myeloides HB<12 et perte de 1,5g après CT EPO contre PLACEBO.

INTERET DE EPO

Amélioration fatigue par différentes échelles mais pas la survie

Littlewood, T. J. et al. J Clin Oncol; 19:2865-2874 2001

Kaplan-Meier estimate of survival at 26-month media n follow-up (safety population), which was 12 months after completion o f study by last patient; slashes represent the end of the observation period for surviving patients

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Nephrotoxicité:

Adaptation des doses à la clearance de la créatinine pour les produits à élimination rénale Platines MTX

Ou dont les métabolites sont à élimination rénale : Anthracycline Cytarabine

Cardiotoxicité:

Composé moins cardiotoxique que Adriamycine

Perfusion continue

Composé liposomal

Cardioxane ?

Surveillance FEV

Pas de recommandations reconnues

PEUT ON PREVENIR TOXICITE DES

CHIMIOTHERAPIES ?

CHIMIOTHERAPIE ORALE ??

Pas de problème des sites implantables

Traitement à domicile

Moindre toxicité

Capécitabine = prodrogue activée dans le foie et les cellules tumorales

MAIS chez le sujet âgé

Compliance

Motilité gastro-intestinal

Flux vasculaire splanchnique

Enzymes digestifs

Atrophie muqueuse digestive

Essais spécifiques

PEUT ON PREVENIR TOXICITE DES CHIMIOTHERAPIES ?

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RECOMMENDATIONS US ( National Comprehensive Cancer Network)

Evaluation gériatrique

Adaptation des doses en fonction de l’état rénal

Utilisation prophylactique GCSF avec une chimiothérapie d’intensité = CHOP

Maintenir HB 12 g/l

PEUT ON PREVENIR TOXICITE DES CHIMIOTHERAPIES ?

Quels sont les problèmes?– Déplacement journalier– Fracture/ famille =dépression – Compliance variable

● Barbash et al (1996) :18704 pts65-69ans >=80ans

● RT (0 comorbidité) 77% 24%● RT( 2 comorbidités) 50% 12%

– Toxicité variable● RT Pelvis (Daly et al 1989 )188 pts: l’age n’est pas un facteur

pronostic● RT ORL EORTC :1589 pts de 80 à 95 pts ( 20% > 65ans

13% >70ans ) l’age n’est ni un facteur pronostic de control ni de toxicité immédiate et tardive

PEUT ON PREDIRE TOXICITE

DE LA RADIOTHERAPIE ?

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Existe-t-il des alternatives?

Irradiation partielle du sein (essais concluants en terme de récidive locale moins de 5% et cosmétique ) si précoce / chirurgie

– Radiothérapie per opératoire

– Curiethérapie bas et haut débit

ESSAIS SPECIFIQUES

PEUT ON PREDIRE TOXICITE

DE LA RADIOTHERAPIE ?

SHEMAS ALTERNATIFS DE RT DANS LE CANCER DU SEIN

● Equivalence de dose à 50 Gy

Attention : dépistage prolongé plus de in situ plus de RT

32,5 Gy/ 5 fr 1/semaine (6,5Gy/S)

42,5Gy /16fr 4/semaine ( 2,65Gy/s)

42 Gy/14fr 3/semaine (3Gy/s)

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La douleur est un problème majeur en cancérologie

Douleur et cancer

● La douleur est une cause de l’immobilité et de ses complications

● Le sujet âgé a une perception diminuée de la douleur

● Attention aux échelles observation du comportement

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La douleur est un vrai problème

Abraham JC et al 2000:

66% de patients douloureux dans le dernier mois de vie

33% de patients douloureux dans le dernier jour de vie

Pourquoi une toxicité?

Taux bas de l’albumine sérique ( Anti inflammatoires! ) et de P450

Diminution du métabolisme hépatique

Diminution de la clearance rénale

Comorbidités (Anti inflammatoire HTA ,confusion ,rétention sel/eau )

Diminution muscle

Plus de diffusion des patch dermiques changement à 48h

PEUT ON PREDIRE TOXICITE

DES ANTALGIQUES ?

Douleur et cancer● Évaluation +++

– Douleur

– Toxicité des antalgiques

● Préférer paracétamol

● Morphiniques non contre indiqués avec évaluation régulière multidisciplinaire

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Prise en charge psychologique spécifique du sujet agé ?

ACCEPTATION D’UNE CHIMIOTHERAPIE PAR LES SUJETS

AGES

Enquête auprès de 320 patients >70 ans : 125 réponses

(Exterman M et al JCO 2003)

Chimiothérapie lourde (Platine Taxol)

Chimiothérapie légère (NVB hebdomadaire)

France USA France USA

Pts cancéreux 77,8% 70,5% 100% 88,5%

Pts non cancéreux 34% 73,8% 67,9% 95,2%

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Prise en charge globale plus lourde

La maladie et le traitement diminue l’indépendance et l’autonomie

recours au réseau familial ,aidé Anchisi A et al bull cancer 2006

Comment améliorer l’inclusion des patients> 65ans dans les essais thérapeutiques?

● Etude randomisée CALGB JCO 2005

Formation standard des médecins

Formation approfondie en oncogériatrie ( séminaires ,envoi de matériel cassettes, e-mail, séminaires sur cas cliniques)

Aucun effet:fort recrutement initial? Fermeture d’essais cliniques recruteurs?mauvaise stimulation?

Groupe formé Groupe standard

BASE 40% 36%

1 année 36% 32%

2 année 31% 31%

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CONCLUSION● DIAGNOSTIC PRECIS

● EVALUATION REGULIERE MULTIDIMENSIONELLE

● ARBRE DE DECISION SPECIFIQUE

● ESSAIS THERAPEUTIQUES ADAPTES

MULITIDISPLINARITE

gériatre ,oncologue spécialiste d’organe,Diététicienne,assistante sociale, pharmacien ,kinésithérapeute