Cancérologie 1 partie Les agents anticancéreux et

CancCancéérologie 1rologie 1èèrere partiepartie

Les agents anticancLes agents anticancééreux reux

et met méédicaments adjuvantsdicaments adjuvants

IFSI 7 octobre 2015IFSI 7 octobre 2015

Mathieu BOULINMathieu BOULIN

DDééfinitionfinition

CANCER :CANCER : latin et grec = « crabe »

Tumeur maligne formTumeur maligne forméée par la multiplication e par la multiplication

ddéésordonnsordonnéée des cellules de des cellules d’’un tissuun tissu

ou dou d’’un organeun organe

CANCEROLOGIE = ONCOLOGIE :CANCEROLOGIE = ONCOLOGIE :

«« science des cancersscience des cancers »»

DDééfinitionfinition

TUMEUR : latin : tumor; tumerer :

« enfler »

« Gonflement » pathologique résultant de la multiplication excessive des cellules- déséquilibre entre la mortdes cellules et leur renouvellement- échappe aux systèmes de régulation contrôlant la division des cellules- peut être maligne ou bénigne

ThThéérapeutiquesrapeutiques

� La thérapeutique en cancérologie implique la prise en charge de :

� la tumeur

� la prévention des récidives et métastases� des effets induits par la tumeur (douleur, compressions…)

� des effets iatrogènes (médicamenteux, post chirurgicaux…)

� Actuellement, on guérit près de 50% des cancers

� Les modalités thérapeutiques incluent :

� Chimiothérapie et thérapies ciblées� chirurgie

� radiothérapie� hormonothérapie

PlanPlan

1.1. La chimiothLa chimiothéérapierapie

GGéénnééralitralitééss

Les mLes méédicamentsdicaments

La chimiothLa chimiothéérapie en pratiquerapie en pratique

2. 2. Les mLes méédicaments adjuvantsdicaments adjuvants


Il faudrait idéalement :

• détruire toutes les cellules tumorales en prolifération ou quiescentes sans détruire les tissus et cellules saines

• empêcher l’apparition de résistance

• éviter les toxicités, les effets indésirables et maintenir la qualité de vie


La plupart des molécules ne sont que devulgaires poisons…

Exemples : dérivés synthétiques des baies de l’if (paclitaxel Taxol®,

docétaxel Taxotère®), arsenic, alcaloïdes de la pervenche de

Madagascar (vincristine Oncovin®, vinorelbine Navelbine®,

vinblastine, vindésine)


Il n'y a pas de drogues cytotoxiques spécifiques aux cellules cancéreuses :

tous les médicaments utilisés sont plus ou moins toxiques pour les

cellules normales.

La plupart des médicaments atteignent la cellule cancéreuse au moment où elle se divise, en faussant le mécanisme délicat de la division

cellulaire. Les tumeurs peu proliférantes seront donc peu touchées. A

l'inverse, les tissus sains très actifs (cellules sanguines, muqueuses,

peau) seront atteints facilement, et devront donc se régénérer.

Beaucoup de cytotoxiques ont donc une toxicité hématologique plus ou moins forte, et le plus souvent une toxicité non hématologique.

Plus une tumeur se multiplie vite, plus elle est radio et/ou

chimiosensible : notion de cinétique tumorale…et plus le patient

présentera de toxicités sévères à priori

ChimiosensibilitChimiosensibilitéé

Exemple de la leucémie aiguë, de certains lymphomes à renouvellement cellulaire très très rapide

La « trop » grande efficacité de la chimiothérapie va entraîner des complications aiguës chez les patients (engageant le pronostic vital) = syndrome de lyse tumorale….

PolychimiothPolychimiothéérapierapie

La plupart du temps, l'utilisation d'un seul médicament anti-cancéreux n'est pas suffisant pour obtenir une guérison ou même une réponse clinique de longue durée. L'apparition rapide de résistances entraîne un échec du traitement.

La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu'au moment du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones résistants (hétérogénéité tumorale).

Pour un gramme de tumeur, soit 109 cellules, le taux de mutation par gène est probablement de 10-5 : 104 clones sont potentiellement résistants à une drogue donnée dans cette tumeur.


� Est très souvent la règle !!!!!

Sextachimiothérapie dans le

traitemenrt des leucémies

aiguës lymphoblastiques


L'utilisation de plusieurs médicaments repose

- sur l'utilisation de molécules ayant des mécanismes d'action différents,

- parfois une réelle synergie entre deux familles thérapeutiques,

- des toxicités différentes permettant d'augmenter la dose intensité du traitement anti-cancéreux sans augmenter les effets toxiques

Types de chimiothérapie

4 « buts » différents dans la prescription de

chimiothérapie :

- visée curative (maladie de Hodgkin)

- visée adjuvante et néoadjuvante

- visée palliative

- chimiothérapie expérimentale (essais cliniques

phase I)

PlanPlan





MMéécanismes dcanismes d’’actionaction

Les agents anticancéreux « classiques » ou « conventionnels » ou cytotoxiques agissent tous sur l’ADN situé dans le noyau de chaque cellule quelle que soit la cellule…

Expliquant les effets délétères sur potentiellement tout l’organisme

L'ensemble de l'information génétique transmise par chacun des parents à un enfant (génome haploïde) peut s'écrire ainsi en 3 milliards de lettres (une bibliothèque de 7000 livres de 300 pages chacun !)

Mécanismes d’action des anticancéreux

cytotoxiques

poisons du fuseau(vinca-alcaloïdes, taxanes)

- antimétabolites (5-FU)- inhibiteurs topo-isomérase I

Point de restriction

Cytotoxiques phase de cycleindépendants

Cytotoxiques phase de cycledépendants

Interaction directeavec l’ADN

-agents alkylants (moutardesazotées, platines)

- inhibiteurs topo-isomérase II(anthracyclines,étoposide)

Action au niveau du cycle cellulaire

Classification des médicaments (1)

1. Agents alkylants• Ajout d’un groupement alkyle sur les bases de l’ADN A, G, C et T

…induisant la mort cellulaire

• Phase du cycle indépendants

• Moutardes à l’azote (cyclophosphamide Endoxan®, melphalan Alkeran®…)

• Aziridines (mitomycine C Ametycine®…)

• Nitroso-urées (carmustine Bicnu®…)

• Dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine)

• Autres (dacarbazine…)

2. Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN• Inhibiteurs de la topoisomérase 1 (camptothécines Irinotecan)

• Inhibiteurs de la topoisomérase 2 • Anthracyclines (adriamycine=doxorubicine, epirubicine, daunorubicine…)

• Dérivés (amsacrine, mitoxantrone)

• Epipodophyllotoxines (etoposide)

• Bleomycine

La réplication ou la transcription de l’ADN nécessite une fusion partielle de la double hélice et modifie l'enroulement des deux brins.

Irinotécan bloque la fourche de réplication


3. Antimétabolites = inhibiteurs de la synthèse de l’ADN

• Inhibiteurs d’enzymes essentielles à la synthèse de l’ADN ou analogues des constituants de l’ADN

• Antagonistes foliques (methotrexate, raltitrexed; inhibiteurs)

• Antagonistes puriques (6 mercaptopurine, 6 thioguanine; analogues)

• Antagonistes pyrimidiques (5FU, gemcitabine, cytarabine, +/- inhibiteurs et analogues)

Pt

RR

RGuanine

Gemcitabine empêche l’elongation des brins d’ADN naissants

Cytosinearabinoside


4. Médicaments interagissant avec la tubuline : poisons du fuseau

• Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline = alcaloïdes de la pervenche de Madagascar

• Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline = taxanes extraits de l’if

Conclusion mécanismes d’action

� La prise en charge reste très empirique…on ne sait pas vraiment « comment marche la chimiothérapie conventionnelle »

� Exemples : thalidomide, cetuximab

PlanPlan




La chimiothLa chimiothéérapie en pratiquerapie en pratique


1. Les choses à savoir

La voie IV reste la plus utilisée

encore

Mais il existe nombreuses voies :

intraartérielle, intrathécale, SC, IM et

orale

Les choses Les choses àà savoirsavoir

��VVéérifier adrifier adééquation de la prescription mquation de la prescription méédicale dicale àà

ce qui est ce qui est éécrit sur la poche de chimiothcrit sur la poche de chimiothéérapie !!!!rapie !!!!

-- Nom, prNom, préénom, date de naissancenom, date de naissance

-- MolMoléécule, dose, voie dcule, dose, voie d’’administration, duradministration, duréée e

perfusionperfusion

-- Solvant et volume de perfusionSolvant et volume de perfusion

+ p+ pééremption remption éécrite sur la pochecrite sur la poche

UNITE CENTRALISEE


Car la grande majoritCar la grande majoritéé des chimiothdes chimiothéérapies est rapies est

trtrèès trs trèès toxique notamment en aigus toxique notamment en aigu

Exemple : vincristine = poison du fuseau, 2 mg Exemple : vincristine = poison du fuseau, 2 mg

àà ne pas dne pas déépasser par injection, 1 injection par passer par injection, 1 injection par

semainesemaine


�� Respecter lRespecter l’’ordre de passage des produits ordre de passage des produits

Car cet ordre nCar cet ordre n’’est pas toujours anodinest pas toujours anodin

Exemples : cyclophosphamide aprExemples : cyclophosphamide aprèès 1ere dose s 1ere dose

mesna ou antimesna ou antiéémméétique avant tique avant

chimiothchimiothéérapierapie……


�� Manipuler les poches, seringues ou Manipuler les poches, seringues ou infuseursinfuseurs…… selon des rselon des rèègles strictes gles strictes

�� dd’’hygihygièène ne (risque vis(risque vis--àà--vis du patient vis du patient immunodimmunodééprimpriméé par la chimiothpar la chimiothéérapie)rapie)

�� de protection de protection de vous même et du patient visde vous même et du patient vis--àà--vis du risque toxique = nausvis du risque toxique = nauséées, vomissements, es, vomissements, chute de cheveux, rchute de cheveux, rééactions cutanactions cutanééeses

Les risques Les risques ……

�� CI formelle de manipulation en cas de CI formelle de manipulation en cas de

grossesse grossesse car tous les anticanccar tous les anticancééreux sont reux sont

ttéératogratogèènes = induisent malformations pour nes = induisent malformations pour

le fle fœœtustus

�� Sont extrêmement minimes, nSont extrêmement minimes, n’’existent plus existent plus

avec avec

1. Unit1. Unitéé centraliscentralisééee

La manipulation par les IDEs dans les services se rarefient

Dispositifs de prélèvement sans aiguille limitent les risques de « piqûre »

2. Dispositifs « sécurisants »

3. La protection3. La protection

- Gants

- Masque- Surblouse

- Charlotte

- Lunettes très optionnelles

= équipement de

l’IDE / étapes critiques

2. Voie orale et précautions d’emploi

pour le patient et vous…

Avantages de la voie oraleAvantages de la voie orale

�� Evite les risques liEvite les risques liéés s àà ll’’administration IV (risques administration IV (risques

dd’’extravasation ou dextravasation ou d’’infection, infection, ……))

�� LibLibèère les patients des contraintes lire les patients des contraintes liéées aux es aux

hospitalisations (stress et inconfort) et amhospitalisations (stress et inconfort) et amééliore leur liore leur

qualitqualitéé de vie (poursuite des activitde vie (poursuite des activitéés s ……))

=> Meilleure acceptation de la maladie=> Meilleure acceptation de la maladie

InconvInconvéénients de la voie oralenients de la voie orale

�� La nature de lLa nature de l’’alimentation (fibres, alimentation (fibres, graisses) peut interfgraisses) peut interféérer avec rer avec ll’’absorption du mabsorption du méédicament + effet de dicament + effet de 11erer passage hpassage héépatiquepatique

�� Les traitements associLes traitements associéés peuvent s peuvent modifier lmodifier l’’activitactivitéé (efficacit(efficacitéé et et toxicittoxicitéé) du m) du méédicament dicament

�� «« CroyancesCroyances »» des patientsdes patients

CYP450

Interactions mInteractions méédicamenteusesdicamenteuses

cimétidine, antifongiques azolés,

inhibiteurs des protéases du VIH,

macrolides, … + jus de pamplemousse

anticonvulsivants,

antituberculeux,… +

millepertuis

+

CYP 34A

-

[substrats]sg [substrats]sg

PrPréécautions dcautions d’’emploiemploi

�� Essayer de prendre le mEssayer de prendre le méédicament aux dicament aux mêmes heures tous les jours pour ne mêmes heures tous les jours pour ne pas l'oublier pas l'oublier

�� En cas d'oubli dEn cas d'oubli d’’une prise, continuer une prise, continuer ààsuivre normalement le traitement (suivre normalement le traitement (ne ne jamais doubler la dosejamais doubler la dose!) !)

�� PrPréévenir le mvenir le méédecin en cas de dose decin en cas de dose doubldoubléée pour compenser un oublie pour compenser un oubli

PrPréécautions dcautions d’’emploiemploi

�� Avaler les mAvaler les méédicaments tels quels avec dicaments tels quels avec un verre dun verre d’’eau eau sans les sucer ni les sans les sucer ni les mâcher ni les croquermâcher ni les croquer

�� Ne pas couper ni Ne pas couper ni éécraser les craser les comprimcompriméés, ne pas ouvrir les gs, ne pas ouvrir les géélules, lules, ne pas ouvrir ni ne pas ouvrir ni éécraser les capsulescraser les capsules

�� Ne pas laisser les mNe pas laisser les méédicaments dicaments àà la la vue ni vue ni àà la portla portéée des enfantse des enfants

PrPréécautions dcautions d’’emploiemploi�� Manipuler de prManipuler de prééfféérence les mrence les méédicaments dicaments

avec des avec des gantsgants. Sinon, se laver . Sinon, se laver soigneusement les mains avant et aprsoigneusement les mains avant et aprèès s chaque manipulationchaque manipulation

�� En cas de contact avec la peau, laver En cas de contact avec la peau, laver abondamment avec de l'eau et du savon. abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer En cas de contact avec les yeux, rincer sous l'eau courante pendant au moins 15 sous l'eau courante pendant au moins 15 minutesminutes

�� Ne jamais jeter les mNe jamais jeter les méédicaments dans la dicaments dans la poubelle mais dans DASRI y compris poubelle mais dans DASRI y compris «« fondsfonds »» de poche de poche

3. Interactions générales et prise en

charge des effets indésirables

Interactions mInteractions méédicamenteuses dicamenteuses

communes communes àà tous les cytotoxiquestous les cytotoxiques

�� Vaccins vivants attVaccins vivants attéénunuééss (risque de maladie vaccinale mortelle)(risque de maladie vaccinale mortelle)

�� Association contreAssociation contre--indiquindiquéée avec le vaccin antie avec le vaccin anti--amarileamarile

�� Association dAssociation dééconseillconseilléée avec les autres (utiliser un vaccin inactive avec les autres (utiliser un vaccin inactivéélorsqulorsqu’’il existe)il existe)

�� PhPhéénytonytoïïne (association dne (association dééconseillconseilléée)e)

�� Diminution de l'absorption digestive par les cytotoxiquesDiminution de l'absorption digestive par les cytotoxiques

�� Augmentation du mAugmentation du méétabolisme htabolisme héépatique des cytotoxiquespatique des cytotoxiques

�� Anticoagulants orauxAnticoagulants oraux

�� CoCo--prescription frprescription frééquente en raison de lquente en raison de l’’augmentation du risque augmentation du risque thrombotique et hthrombotique et héémorragique au cours des affections tumoralesmorragique au cours des affections tumorales

�� Contrôle plus frContrôle plus frééquent de l'INRquent de l'INR en cas den cas d’’interaction entre les AVK et la interaction entre les AVK et la chimiothchimiothéérapie anticancrapie anticancééreusereuse

�� ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs (ciclosporine NEORAL, tacrolimus PROGRAF) :(ciclosporine NEORAL, tacrolimus PROGRAF) :

�� ImmunodImmunodéépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifpression excessive avec risque de syndrome lymphoproliféératifratif

Effets indEffets indéésirables des agents sirables des agents

anticancanticancééreuxreux

�� DiffDifféérents selon les mrents selon les méécanismes dcanismes d’’actionsactions

�� A prendre en compte +++A prendre en compte +++�� altaltéération de la qualitration de la qualitéé de viede vie

�� risques de moindre observancerisques de moindre observance

ToxicitToxicitéé hhéématologiquematologique

�� AnAnéémie (fatigue, essoufflement)mie (fatigue, essoufflement)

�� NeutropNeutropéénie (risque infectieux)nie (risque infectieux)

�� LymphopLymphopéénie (immunodnie (immunodéépression)pression)

�� ThrombopThrombopéénie (risque hnie (risque héémorragique)morragique)

Anticancéreux (hémato)toxiques +++

par action directe sur cellules sanguines

…

ThrombopThrombopéénienie

- Respect NFS (2-3/sem)

- Appeler médecin selon recommandations soit < 50 000/µl, < 30

000/µl

- Rappeler aux patients 1ers signes d’alerte

= pétéchies (petites tâches), ecchymoses (bleus), hémorragies des muqueuses (nez,

gencives)

Il n’existe aucun traitement de la thrombopénie (EI potentiellement mortel) hormis transfusion plaquettes

LeuconeutropLeuconeutropéénienie

Neutropénie fébrile sévère

------------------

- PNN < 500/µl

- Fièvre

> 38,3-38,5°C 1 fois ou > 38°C 2 fois à 12 h d’intervalle

HOSPITALISATION

PNN

Jours5 15

Chimiothérapie

Tout patient « immunodéprimé » peut décéder d’une banale infection (bactérienne, virale, fongique)

PrPréévention des infectionsvention des infections

Suivi ++ NFS

(même si 2-

3x/semaine)

Surveillance T°

(éviter voie rectale)

Se laver régulièrement les

mains Eviter contact

personnes « infectées »

Rappeler aux patients les signes d’infection = fièvre,

frissons, toux, maux de gorge, nez qui coule, éruptions cutanées…

Aliments cuits

Appeler urgemment le médecin…

PrPréévention des infectionsvention des infections

Etre strictement observant vis-à-

vis des traitements anti-

infectieux d’autant

plus qu’ils seront pris plusieurs

mois (fin immuno-

dépression)

+ Speciafoldine® acide

folique1 cp 3 x / sem

anti-opportunistes (pneumocystose,

toxoplasmose)

anti-herpétiques

500 mg matin et soir

Remarque :

Prophylaxie antifongique en

cas de neutropénie <

1000/µl prolongée

Fluconazole en 1er

ChimiothChimiothéérapie neutroprapie neutropéénianteniante

Facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF)

Diminuent durée et profondeur neutropénie Prophylaxie Iaire et IIaire

Administration > 24h chimiothérapie jusqu’àfin nadir

Lenograstim / T° amb

Filgrastim / Frigo

Neupogen®

+ biosimilaires (Biograstim,

Nivestim, Ratiograstim,

Tevagrastim, Zarzio)

Sous cutanée

Douleurs osseuses

PEG Filgrastim / Frigo

Neulasta®

Forme pégylée

1 seule injection / cycle

12 j entre 2 injections

+ antibiothérapie type Orelox® cefpodoxime en cas de symptômes…

AnAnéémiemie

Par la fatigue, essoufflement engendrés, elle altère

la qualité de vie du patient

Inflammatoire (cancers bronchiques)

Toxicité directe de l’agent anticancéreux

…

AnAnéémiemie

Agents stimulant l’erythropoïèse (ASE, EPO)

N’agissent pas immédiatement…pas toujours…

Différents schémas (/sem, /3 sem)

Sous cutanée

Hb cible 10-12 g/dl, au-delàrisque HTA, thrombose…Bien prendre le fer si coprescrit !!!!!

500 µg / 3 sem30 000 UI / sem40 000 UI / sem

+ Eporatio et autres biosimilaires (Eprex) = Abseamed, Binocrit, Retacrit

Alopécie

- Chute des cheveux, des cils et des sourcils débutant10 à 20 jours après le début traitement

- Toujours réversible àl’arrêt du traitement

- Début repousse 1 mois après fin traitement, 1 cm / mois

Effet indésirable fréquemment observé notamment avec

Alopécie

- Prévention / conseils :

- casque réfrigérant, froid (vasoconstriction), cheveux mouillés

- Coupe courte avant traitement

- Bandeaux, foulards

- Prothèses capillaires : prise en charge forfait sécurité sociale,acheter prothèse avant début traitement

Nausées et vomissements

- Les vomissements peuvent être liés au fait que l’estomac est vide!

- Pas d’interdit alimentaire strictmais « adaptation » individuelle du patient = éviter les aliments qu’ils ne supportent pas

- Fractionner les repas plutôt que de manger de grandes quantités en une fois

Potentiel émétogène des agents cytotoxiques oraux

Nausées et vomissements

- Règles diététiques habituelles (éviter les boissons chaudes et les aliments frits, gras ou épicés)

- En cas de vomissements : • Se rincer la bouche à l’eau froide et attendre 1 à 2 heures avant de manger• Ne pas reprendre le médicament ni doubler la prise suivante• Prise des antiémétiques prescrits 15 mn avant les cp

Diarrhées

- Règles diététiques habituelles mais surtout hydratatation +++(> 2 litres / jour)

- Conseiller Tiorfan®, Smecta®, [lopéramide (jusqu’à 16 mg / j)]

- Contacter l’oncologue si ≥ 4 selles / jour ( dose 75% - 50%), risque IR, hypokaliémie…

Les diarrhées sont fréquentes avec nombreux agents anticancéreux comme

50%

• Inflammation des muqueuses digestives (cellules à renouvellement rapide)

• Mucite buccale = stomatite (aphte)

• Peut aller jusqu’à la nécrose

• Difficultés voire impossibilitéd’avaler cp et alimentation

• état nutritionnel = majoration toxicité chimiothérapie

Les mucites sont fréquentes avec de nombreux agents anticancéreux

Mucites

Prévention :

-Envoyer le patient chez le dentistepour bilan bucco-dentaire (remise en état, détartrages, avulsions…)

- Maintenir salivation

- Hygiène buccale stricte

- Brossage soigneux des dents¤ après chaque repas¤ de la gencive à la dent¤ sans appuyer + brosse à dents souple

Mucites

« Interdits » alimentaires :

AgrumesAlcoolsEpices dont moutarde, Ketchup, sauce tomateFruits crusTomatesCroûtes de pain

Mucites

Bains de bouche :

- Dès début traitement

- Bicarbonate de sodium 1,4% seul

¤ minimum 3-6 / jour (rinçage après brossage)

¤ en gargarisme 30-60 secondes

¤ recracher

Chlorhexidine

Bicarbonate + Xylocaïne + Fungizone + …

Mucites

Si mycose : BdB bicarbonaté +

Fungizone® 10% susp buv OU Triflucan® / Mycostatine®

- 3-4 BdB x / jour

- doit être avalé (mycose non strictement oropharyngée)

OU Loramyc® cp gingival

- gencive au dessus de l’incisive

- le matin après brossage des dents

Candidose oro-pharyngéeUne des complications des mucites…

Merci de votre attentionMerci de votre attention

Documents

Cancérologie 1 partie Les agents anticancéreux et