Adaptation de posologie des médicaments anticancéreux

SFPO Cannes 14oct2005

Adaptation de posologie des médicaments anticancéreux

Etienne CHATELUTUniversité Paul-Sabatier et Institut Claudius-Regaud,

Toulouse


Introduction• Adaptation de posologie et médicaments

anticancéreux: un paradoxe !• Faible index thérapeutique• Phase I : effet - dose• Pratique: surface corporelle• Adaptation individuelle

a priori (caractéristiques du patients)a posteriori (« drug monitoring »)


Rappel PK : AUCCL (clairance d’élimination)

F (biodisponibilité)

Time

Plas

ma

conc

entr

atio

ns

Aire sous la courbe

AUC = F.Dose ÷ CL (extra-vasculaire)AUC = Dose ÷ CL (intraveineuse)


AUC = 2

AUC = 1

AUC = 3

Patient B: CL = 100

Patient C: CL = 200

Patient A: CL = 66

1

AUC

Effe

t(%

)

Time

TimePlas

ma

conc

entr

atio

nsTime

therapeutiquetoxiqueDose

identique

Conséquences de la variabilité inter-individuelle PK: CL

AUC = Dose÷CL


Carboplatine et cancer ovarien [Jodrell et al, J Clin Oncol 1992]

Toxicité: thrombopénie grade ≥3 ( )Efficacité: patients « réponse antitumorale » ( )

=> Adaptation individuelle des doses de Carboplatine :Dose (mg) = CL prédite x AUC cible


6-Mercaptopurine et Leucémie Aiguë Lymphoblastique: survie et AUC plasmatique

AUC moyenne de 100 (A), 200 (B) et 400 (C) ng de 6-MP/mL/h [Koren et al, New Engl J Med 1990]


Causes de variabilité PK inter-individuelles

• PharmacogénétiqueDihydroPyrimidineDéshydrogénase et 5-FU,

UGT1A1 et irinotécan, TPMT et 6-mercaptopurine• Fonctionnelles

Fonctions rénalesFonctions hépatiques

• Age• Interactions médicamenteuses• Morphologiques ?


Pas de corrélation entre CL and Surface Corporelle pour la plupart des médicaments anticancéreux

ex. Topotecan[Institut Claudius-Regaud - Daniel den Hoed Cancer Center, Br J Cancer 2004]

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1.3 1.5 1.7 1.9 2.1 2.3 2.5Body Surface Area (m²)

CL

(L/h

r)

dutch patientsfrench patients


Développement des médicamentset Pharmacocinétique de Population

Exemple du Docétaxel(éliminé par métabolisation hépatique: CYP3A4)


profil PK chez un patient ayant des fonctions hépatiques normales ( ) et chez un patient ayant des enzymes hépatiques

élevés ( --g-- )

Bruno et al, JCO 16:187-96,1998


Probabilité de neutropénie fébrile en fonction de CL (CLf = 1 si clairance normale,= 2 si clairance diminuée

de 50%)


Docetaxel [Bruno et al, J Pharmacokin Biopharm 1996]

• Relation entre CL docetaxel et caractéristiques:CL = SC x (θ1 - θ2 x AAG - θ3 x AGE)(1 - θ4 x HEP)avec SC pour surface corporelle, AAG pour α1-

glycoproteine acide, and HEP pour “enzymes hépatiques élevés”

Âge médian: 57 ans (5% - 95% Quantiles: 39 - 71)

• RCP : ajustement de dose en fonction des ALAT et ASATsi 1.5 - 3.5 x normale : 75 mg/m² (au lieu de 100 mg/m²)si > 3.5 x normale: contre-indication


Clairance du carboplatinedonnées Institut Claudius-Regaud: 109 patients

0

50

100

150

200

250

120 140 160 180 200 220 240Surface corporelle (m² x 100)

CL

(mL/

min

)


Clairance d ’élimination et contribution rénale

Clairance d ’élimination et contribution rénale

0

50

100

150

200

250

300

Cisplatine Carboplatine

Cla

iranc

e (m

l/min

)

Clairance non rénaleClairance rénale

Oxaliplatine


Prédiction de la CL du Carboplatine

1) Formule de Calvert [J Clin Oncol 1989] : CLcarbo = DFG + 25 mL/min

Avec DFG: clairance plasmatique de l’EDTA

2) Institut Claudius-Regaud [J Natl Cancer Inst 1995]:

• 218.Poids. (1 – 0,00457.age).(1 – 0,314.sexe)créatinine sérique (µM)

Avec sexe = 1 si femme, et = 0 si homme

CLcarbo = 0,134.Poids +


Evaluation prospective de l’équation: CL = 0,134 x poids + 218 x poids x (1 – 0,00457 x âge) x (1 – 0,314 x sexe)

créatinine sérique[patients obèses, Ann Oncol 1997,

méthode de dosage créatinine sérique, Eur J Cancer 2002]

(g, correction patients obèses)y = 1,07x - 7,7

2r = 0,74

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200Clairance observée (mL/min)

Cla

iranc

e pr

édite

(mL/

min

)


Calcul des doses de carboplatine

• Prédiction de CL• Choix de l’AUC cible (mg/mL x min)

– monochimiothérapie vs. associations: 7 vs. 5– Mdct associé: etoposide vs. paclitaxel: 5 vs. 7– Non prétraités vs. patients prétraités: 5 vs. 4

• Calcul de la dose: Dose = AUCcible x CL• Cycles suivants


Etude prospectiveDétermination des AUC optimales en

carboplatine• Etudes multicentriques: traitement standard

• Calcul des doses: Dose = CLprédite x AUC

• Exploration PK: LSS, 10/14 centres

• Covariables PK: méthode de dosage de créatinine

sérique, cystatine C [Clin Pharmacokinet, Clin Cancer Res], ...

• Covariables PD: traitement associé, âge, pharmacogénomie (GSTP1, ERCC1), ...


Adaptation a posteriori

• TDM: « drug monitoring »

• Limites en Cancérologie– Schéma d’administration– Nombre de prélèvements

• Principe de l’analyse bayesienne


Méthotrexate• Hautes doses de MTX (g/m²)• Sauvegarde par l’acide folinique• Adaptation des doses en fonction de la

méthotrexatémie• Dosage automatisé

[Bleyer, Debrick, Cancer Treat Rep 1997]


Hautes doses de carboplatine suivies d ’une greffe de moelle autologue

AUC totale cible


Analyse Bayésienne en pharmacocinétique

0 1 2 3 4 5 6Time (hrs)

0

5

10

15

20

25

Con

cent

ratio

ns (m

g/L) Observed concentration

Typical concentrations

Modellised concentrations


J Clin Oncol 2000

Daily TDM (days 1,2,3)

xx


Patient Previous

cisplatin

dose

(mg/m²)

Cycle Target total

AUC

(mg/mLxmin)

Predicted

CL*

(mL/min)

Mean

observed CL

mL/min

(CV%)**

Observed

total AUC

(mg/mLxmin)

Total

dose

(mg)

Neuro-otic

Commun

Toxicity

Criteria

1 24 181 150 (6%) 25.0 3750

2 24 162 121 (8%) 26.5 3210

1 400

3 16 130 111 (NE***) NE 1805

2

1 24 226 142 (5%) 24.8 3500 2 400

2 24 174 121 (2%) 24.1 2940

NE

1 24 126 66 (26%) 24.0 1595 3 400

2 24 116 84 (15%) 25.1 2145

3

1 24 188 127 (9%) 25.0 3230

2 24 162 126 (12%) 25.7 3180

4 700

3 8 179 139 7.1 990

3

1 24 238 191 (3%) 24.2 4620

2 24 255 193 (8%) 24.4 4650

5 200

3 16 246 174 (3%) 16.0 2780

3

JCO 2005


Perfusion prolongée: Css

• Melphalan [Pinguet et al]• 5-fluoro-uracile [Déporte-Fety, Gamelin,

Milano]


Etude randomisée: enfants et Leuc. Aiguë Lymph

Doses individualisées de méthotrexate, téniposide et cytarabine (traitement d ’entretien, prolongé)


Conclusion• Drug monitoring: pemetrexed

• Covariables: topotecan (Clairance Créatinine et Perf. Status)

• Améliorer et Homogénéiser les pratiques• Voie orale: capécitabine

• Thérapeutiques ciblées : imatinib


Dose (facteur 2) et variabilité inter-individuelle (50%)


Carboplatin

R2y = 0.89x + 6.8

= 0.80

40

60

80

100

120

140

160

180

40 60 80 100 120 140 160 180

Predicted CL (mL/min)

Act

ualC

L (m

L/m

in)

y = 0.84x + 14.4R² = 0.77

y = 0.84x + 14.4R² = 0.77

40

60

80

100

120

140

160

180

200

40 60 80 100 120 140 160 180 200

Calculated CL (mL/min)

CL

(mL/

min

)

model building data set

validation data set


Aspartate aminotransferase level and epirubicin CL[A population model of epirubicin pharmacokinetics and application to

dosage guidelines. Ralph, Thomson et al, Cancer Chemother Pharmacol 2003]

Moreover, a weak negative relationship between BSA and CL was observed


0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

sex (=0 for male, =1 for female)

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

20 30 40 50 60 70 80 90

age (yrs)

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

40 50 60 70 80 90 100

body weight (kg)

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

45 50 55 60 65 70 75 80 85

ideal body weight (kg)

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4

body surface area (m²)

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

40 50 60 70 80 90 100 110 120 130

serum creatinine (µmol/L)

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6

serum cystatin C (mg/L)

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

20 25 30 35 40 45 50

serum albumin (g/L)

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1.0 3.0 5.0 7.0 9.0 11.0

serum urea nitrogen (mmo

carb

opla

tinC

L (m

L/m

in)


5

20

35

50

65

80

95

110

Day 1 of Cycle 1Day of treatment

Dai

lyA

UC

(µg/

L x

h)

Last Day of Cycle 1 Day 1 of Cycle 2 Last Day of Cycle 2

Phase I topotecan: nombre de jours avec AUCquot = 35

CLp = (12.8 + 2.1 x CrCl)x(1 – 0.12 x PS)AUC moyenne (extrêmes) = 37.1 (23.2 – 59.9) µg/Lxh (CV = 25%)

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