Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant

Pr Gilles VassalDépartement de Pédiatrie et UPRES EA 3535

« Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers »Institut Gustave-Roussy, Villejuif

Master de Pharmacologie Pédiatrique

Octobre 2005

Cancer chez l'enfant

• Maladies rares :10-15 cas/100000 enfants<14 ans

• 18000 nouveaux cas par an en France• 12000 nouveaux cas par en Europe• 1% des cancers humains•

Guérison : 70%

Cancer chez l'enfant

age rang % des décès• 0 - 14 ans 5%• <1 an 1%• 1 - 4 ans 3ème cause de décès* 11%• 5 - 14 ans 2nde cause de décès** 18%

* après traumatismes/empoisonnements et anomalies congénitales** après traumatismes/empoisonnements

1ère cause de Décès par Maladie après 1 an

• Leucémies 30%• Encéphale et moelle* 20%• Lymphomes 13%• SN sympathique 10%• Rein 6%• Tissus mous (sarcomes) 6%

*augmentation récente de l'incidence des TC > LA

• Os (sarcomes) 5%• T germinales Malignes

3%• Rétinoblastome 3%• Foie

1%• Autres

2%

Cancers pédiatriques

Distribution des Cancers en fonction de l ’âge

0%20%40%60%80%

100%

0-5ans

5-10ans

10-15ans

15-19ans

Carcinomes

T germinales

Sarcomes

T embryonnaires

T cérébrales

Lymphomes

Leucémies

Plus de 60 maladies différentes de 0 à 19 ans

Cancers humains

• Chez l'Enfant* :Tumeurs embryonnaires, indifférenciéesprolifération rapide,très sensibles à la chimiothérapie.

• Chez l'Adulte* :Tumeurs épithéliales, plutôt différenciéesprolifération lente,moindre sensibilité à la chimiothérapie.

*en général

1. Rémission2. Survie sans récidive3. Survie4. Qualité de vie

5. Qualité de la guérison(à distance des traitements)

Traitement des Cancers PédiatriquesPrincipes

Traitement des Cancers PédiatriquesPrincipes

• Leucémies Chimiothérapie

• Tumeurs solides :traitement multidisciplinaireChimiothérapie+/-Chirurgie+/-Radiothérapie

• Absence de spécificité absolue• Index thérapeutique étroit• Résistance

• Polychimiothérapie :dose maximale tolérée• Toxicité : - aiguë

- chronique - séquellaire, à long terme

Chimiothérapie

1. Toxicité aiguë• tissus à renouvellement rapide

moelle osseuse (aplasie)tube digestif (mucite, diarrhée)

• organes d'épurationrein, foie, poumon

• autresnausées/vomissementsalopécie/asthénieSNC, peau

Chimiothérapie : toxicité (1)

2. Toxicité chronique• Coeur (anthracyclines)• Audition (sels de platine)• Rein (ifosfamide)• SNC (MTX + RT)• Fertilité (alkylants)• Secondes tumeurs

toxicité cumulative et séquellaire

Chimiothérapie : toxicité (2)

• Evaluation = grading par organepar sévérité

Exemple : hématotoxicitégrade 0 1 2 3 4Hb (g/l) >100 80-100 65-79 <65GB (109/l) >4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 <1.0PN (109/l) >2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5Pq (109/l) >75 50-74.9 25-49.9 <25

Chimiothérapie : toxicité

• Nouveaux agents cytotoxiques(ex : taxoides, inhibiteurs de topo 1,.....)

• Agents thérapeutiques ciblés - inhibiteurs de tyrosine kinase (Glivec, Iressa, Herceptin,…. )–Anti-angiogène (Avastin)– Inhibiteurs du cycle cellulaire

• Thérapie cellulaire, Immunothérapie

Traitement des Cancers PédiatriquesVoies Nouvelles

Développement des Nouveaux agents anticancéreux chez l’enfant

Situation en 2005

• Beaucoup de nouveaux agents en développement

• Nombre limité patients éligibles pour les phases précoces

• Plus de 60 maladies différentes• Demande parentale et contexte éthique

sensible

2005 PhRMA Survey399 medicines*

*some medicines are listed in more than one category

24

24

25

15

85

39

8

50

25

21

3

20

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62

13

52

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15

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13

49

25

6

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

related conditions

other

unspecified

Stomach

Solid tumors

Skin

Sarcoma

Prostate

Pancreas

Ovary

Neuroblastoma

Myeloma

Lymphoma

Lung

Liver

Leukemia

Kidney

Head/Neck

Colon

Cervix

Breast

Brain

Bladder

MoAb 14.18 – NCIIL-12 – NCI/Chiron, WyethTrisenox – Cell therapeutics

Enjeux

• Améliorer l’accès aux nouvelles molécules

• Choisir les meilleurs candidats à étudier

• Accélérer le développement clinique

• Considérer la dimension éthique unique

Enjeux et Solutions Accès

Facilitation réglementaire en vigueur aux US depuis 1997, Q4 2006 en Europe (Pediatric Medicine Regulation)

ChoisirEvaluation préclinique - biologie et thérapeutique expérimentale

Accélérer le développementRéseaux de Centres qualifiés et auditésProgrammes intégrés de développement (recherche clinique et translationnelle)Nouvelles méthodologies

EthiqueInformation, Education, et partenariat

http://www.ITCCconsortium.org

France, UK, Netherland, Italy, GermanyTo be extended

Clinical and Translational research connecting new drugs, biology and the unmet needs of children with cance

Méthodologiede développement des

agents anticancéreux chez l’enfant

Développement d'un nouveau médicament en Oncologie

Phase I Phase II Phase III

Objectif DMT Activité Efficacitéprincipal antitumorale

Critère de Toxicité Réponse Surviejugement tumorale

Méthodologie Escalade "one- or randomisationde dose two-stage"

N patients 10-30 14-50 100s - 1000s

PK obligatoire conseillée non

Phase I en Oncologie Adulte

Pré-requis :• efficacité sur modèles expérimentaux

in vitro et in vivo• toxicologie animale• mutagénicité

Première administration à l'homme

Objectifs :• définir la dose maximale tolérée (DMT)• définir le meilleur schéma d'administration• définir la pharmacocinétique

Plusieurs phase I avec des schémas différents

Phase I en Oncologie Adulte

• Patients porteurs d'une pathologie maligne réfractaire à tout traitement

• PAS DE VOLONTAIRES SAINS• Escalade de dose par paliers• Premier palier =

1/10 de la dose létale 10% chez la souris• schéma de Fibonacci

Phase I en Oncologie Adulte

FIBONACCISérie Schéma Schéma modifié

dose %* dose %*1 n - n -1+1 = 2 2n +100% 2n +100%2+1 = 3 3n +50% 3.33n +67%2+3 = 5 5n +67% 5n +50%3+5 = 8 8n +60% 7n +40%5+8 = 13 13n +63% 9.33n +33%8+13 = 21 21n +61% 12.4n +33%

% d'augmentation par rapport au palier précédent

Pediatric vs Adult MTDs (mg/m²)Phase I agent Schedule Children Adults MTD ratioIndicine IVqdx5 2000 3000 0.663-deazauridine IVqdx5 2800 1800 1.55m-AMSA IVqdx5 50 40 1.25Mitoxantrone IVq3-4wk 18 12 1.50Trimetrexate IVqWKx3 100 115 0.87Piretrexim POqdx5 200 480 0.40Topotecan 24h-CIV 5.5 4.0 1.37Topotecan IVqdx5 1.4 1.4 1.00Topotecan 72h-CIV 0.8 1.1 0.70Taxol 24hq3wk 350 250 1.40ICRF187 IVqdx3 >2750 1250 > 2.20Source = adapted from Invest. New Drugs, 14, 1, 1996

Phase I en Oncologie PédiatriquePré-requis

• Etude de phase I adultes :- DMT connue- profil de toxicité- données pharmacocinétiques

• Choix du Médicament (PRIORITE) :1. nouveau mécanisme d'action2. activité antitumorale chez l'adulte 3. activité préclinique in vivo sur tumeurs pédiatriques

Objectif principal :• définir la dose maximale tolérée d'un agent

anticancéreux (ou d'une association)Objectifs secondaires :• décrire la toxicité• décrire la pharmacocinétique• documenter des réponses tumoralesRecommander une dose/schéma pour la phase II

Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs

• Age (<21 ans)• Pathologie maligne en rechute ou réfractaire

à tout traitement conventionnel :- quelle qu'en soit l'histologie- mesurable ou non

• Espérance de vie >6 semaines• Consentement éclairé

Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1)

• Etat général• Absence de toxicité :

- PN>1000/mm3

- Plaquettes>150000/mm3 - Fonction hépatique normale (<grade 2)- Fonction rénale normale (<grade 2)

• Délai depuis dernier traitement au moins 3-4 semaines (6 semaines si nitrosourées).

Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2)

• Escalade de dose par paliers• Premier palier = 80% de la DMT chez l'adulte• Augmentation (+20%)

• Cohorte de 3-6 patients par palier• Poursuite de l'escalade de dose conditionnée par la

toxicité observée à chaque palier

• Evaluation après 1 cycle• Poursuite au même palier si non progression

Phase I en Oncologie PédiatriquePlan de traitement

+100%

+50%

+67%

+20%

+40%

+33%

+33%

+33% +20%

+20%

+20%

DMT

DMT

1/10 DL10

80% DMTadultes

DoseLétale 10%(DL10)

Escalade de Doseen phase I

souris

adultes

enfants

DMT, dose maximale tolérée

Toxicité dose-limitante (DLT)

DLT hématologique (tumeurs solides)• PN<500/mm3 pendant plus de 7 jours• Pq<50000/mm3 pendant plus de 7 jours

DLT hématologique (leucémies)• aplasie médullaire > 5 semaines

Phase I en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement (1)

Toxicité dose-limitante (DLT)

DLT non hématologique• tout grade 3 ou 4

sauf• gr3 nausées/vomissements• gr3 toxicité hépatique réversible• gr3 fièvre isolée

Phase I en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement (2)

palier n3 patientsDLT = 0/3 DLT = 1/3 DLT = 2/2-3

ajouter 3 patientsDLT=0/3 DLT=1/3(total=1/6) (total=2/6)

palier (n+1) palier (n-1)DLT = toxicité dose-limitante

Phase I en Oncologie PédiatriqueEscalade de dose

Définition• palier de dose précédant le palier auquel 2 patients

d'une cohorte de 3 à 6 patients ont présenté une toxicité dose-limitanteou

• palier de dose auquel au plus un patient d'une cohorte de 6 a présenté une toxicité dose-limitante (17%)

Dose recommandée pour phase II

Phase I en Oncologie PédiatriqueDose Maximale Tolérée

Limits of the 3-3 design in children

Adult Phase I data

Recommended dose/scheduleToxicity profile

Supportive treatmentsIncidence of grade 1- 4 toxicity

Dose-effect relationshipPK PD data

80% MTDaPatient without DLT

Patient without DLT

MTDc

• Ignore most of adult data• Blinded dose-escalation with no memory

• Pharmacocinétique (plasma, urine, LCR) dans une population pédiatrique

• Réponse tumorale

Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs secondaires

• Loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée• Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001• information des parents ou tuteur légal• consentement éclairé écrit• Bénéfice/risque• tout enfant éligible n'est pas forcément inclus

Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques

• Période 1986 - 1992 (littérature)

38 phase I mono-drogue890 patientsnombre moyen de patients 23 (7 - 46)nombre médian de paliers 4 (2 - 11)

• RC+RP = 6.6%Maladie stable = 7.8%Décès toxique <3%

Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques

• Essais de phase I : éthiques et indispensables• Méthodologie rigoureuse et définie

(nouvelles approches en cours d'évaluation)• Réseaux d'investigateurs expérimentés

• 2 difficultés : - le choix du médicament- l'accès du médicament

• Législation Médicament Orphelin en Europe • Réglementation Médicament Pédiatrique

Phase I en Oncologie Pédiatrique

Objectif principal :• activité antitumorale

Objectifs secondaires :• tolérance• pharmacocinétique/pharmacodynamie

monochimiothérapie ou associations

Phase II en Oncologie PédiatriqueObjectifs

Patient :• âge• absence de toxicité• état général• espérance de vie• suivi• consentement éclairé

Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1)

Pathologie :• maladie mesurable• type : résistance primaire

rechute ("on/off therapy")

Etude de phase II par pathologie

Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2)

• Dose et schéma recommandés par phase I• Identique pour tous les patients• 2 cycles avant évaluation

(en général toutes les 3-4 semaines)• Traitements associés

• Poursuite du traitement si réponse

Phase II en Oncologie PédiatriquePlan de traitement

Réponse tumorale• Mesurée sur 2 ou 3 dimensions en imagerie

Tumeurs évaluables >1cmLésions multiples

• Rémission complète (RC/CR)Rémission partielle (RP/PR)Pas de changement ou maladie stable (PC/SD)Maladie progressive (MP/PD)

Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement

• Evaluation de la réponse tumorale

Taux de Réponses Objectives= RC+RP (%)

- en intention de traiter (tous les patients inclus)- "per protocol" (patients éligibles)

Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement

1. Evaluation de la toxicité• spectre de toxicité• réversibilité• toxicité cumulative2. Pharmacologie• variabilité pharmacocinétique• relations PK/toxicité• relations PK/efficacité

Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères de jugement secondaires

Définition:• % minimum d'efficacité pour conclure à

l'activité antitumorale du médicament• risque = probabilité de rejeter à tort un

médicament efficace

• Calcul du nombre de sujets

Phase II en Oncologie PédiatriqueStatistique

• Première étape =être capable de rejeter un traitement inefficace avec un minimum de sujets en contrôlant le risque (risque de rejeter à tort un traitement efficace)

• Deuxième étape =estimer l'activité thérapeutique (taux de réponse) avec une précision donnée

Phase II en Oncologie PédiatriqueMéthode de Gehan

% activité5% 10%15% 20% 25% 30% 40% 50%

5% 59 29 19 14 11 9 6 5

10% 45 22 15 11 9 7 5 4

Méthode de Gehan : Etape 1

activité 5% 10% 15% 20% 25% 30% 40% 50%

=5% nombre de sujets dans étape 1

=10% 59 29 19 14 11 9 6 5 n succès

1 0 0 0 1 7 11 18 202 0 0 0 6 12 15 19 203 0 0 1 9 14 16 19 204 0 0 3 11 14 16 19 205 0 0 5 11 14 16 19 206 0 0 6 11 14 16 19 -

Méthode de Gehan : Etape 2

Développement d'un nouveau médicament en Oncologie

Phase I Phase II Phase III

Objectif DMT Activité Efficacitéprincipal antitumorale

Critère de Toxicité Réponse Surviejugement tumorale

Méthodologie Escalade "one- or randomisationde dose two-stage"

N patients 10-30 14-50 100s - 1000s

PK obligatoire conseillée non

Les challenges dans les 5 ans

• Accès aux nombreuses innovations thérapeutiques le plus rapide possible pour les enfants

• Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs pédiatriques

• Dans le respect des bonnes pratiques cliniques et de l’éthique

• Travail en réseau et en partenariat.