Cannabis et récepteurs cannabinoïdes : de la physiopathologie aux possibilités thérapeutiques

© MASSON Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : 6-7, 639-649 639

P. DERKINDEREN et coll.

Progrès neurologique

Cannabis et récepteurs cannabinoïdes : de la physiopathologie aux possibilités thérapeutiques

P. Derkinderen1,2, E. Valjent2, F. Darcel3, P. Damier1,4, J.-A. Girault2

1 Service de Neurologie et Centre d’investigations cliniques, CHU de Nantes, Hôpital Laënnec, Nantes.2 INSERM U536, Institut du Fer à Moulin, Paris.3 Service de Neurologie, Centre hospitalier Sud Réunion, Saint Pierre, La Réunion.4 INSERM U437, CHU de Nantes, Nantes.Reçu le 24/10/2003 ; Reçu en révision le 01/02/2004 ; Accepté le 12/02/2004.

RÉSUMÉIntroduction. Le chanvre indien, Cannabis sativa, est une des plantes dont l’utilisation en médecine est la plus ancienne. Toutefois, bienque les propriétés thérapeutiques des préparations à base de cannabis (essentiellement haschich et marijuana) soient connues depuisplusieurs siècles, leur utilisation en tant que psychotrope est de loin la plus populaire. État des connaissances. Ce que l’on sait aujourd’huide l’action du cannabis, ou chanvre indien, tient en trois dates clés. En 1964, tout d’abord, avec la découverte du principe psychoactif dela marijuana, le 9-tétrahydrocannabinol (THC) ; en 1990, ensuite, date de l’identification des récepteurs CB1, les récepteurs du THC, dansle système nerveux central ; en 1992 enfin, avec la découverte de ligands endogènes des récepteurs du THC dans le système nerveux,les endocannabinoïdes. Perspectives et conclusions. Ces progrès ont permis de dynamiser la recherche sur les actions pharmacologi-ques des cannabinoïdes dans de nombreuses affections du système nerveux central. Chez l’animal de laboratoire, les cannabinoïdes ontun potentiel thérapeutique dans les pathologies du mouvement, les maladies démyélinisantes, l’épilepsie et en tant qu’agents neuroprotec-teurs et anti-tumoraux. Plusieurs études sont actuellement en cours chez l’homme, mais l’utilisation thérapeutique des cannabinoïdes chezl’homme pourrait être freinée par la survenue d’effets indésirables en particuliers psychotropes. Les antagonistes des récepteurs CB1 ont,eux aussi, des applications thérapeutiques potentielles intéressantes.

Mots-clés : Cannabinoïdes • Endocannabinoïdes • Récepteurs CB1 • Récepteurs CB2 • Maladie de Parkinson • Maladie de Huntington• Syndrome de Gilles de la Tourette • Sclérose en plaques • Neuroprotection

SUMMARYCannabis and cannabinoid receptors: from pathophysiology to therapeutic options.P. Derkinderen, E. Valjent, F. Darcel, P. Damier, J.-A. Girault, Rev Neurol (Paris) 2004; 160: 6-7, 639-649

Background. Although cannabis has been used as a medicine for several centuries, the therapeutic properties of cannabis preparations(essentially haschich and marijuana) make them far most popular as a recreational drugs. State of the art. Scientific studies on the effectsof cannabis were advanced considerably by the identification in 1964 of cannabinoid D9-tetrahydrocannadinol (THC), recognized as themajor active constituent of cannabis. Cloning of the centrally located CB1 receptor in 1990 and the identification of the first endogenousligand of the CB1 receptor, anandamide, in 1992 further advanced our knowledge. Perspective and conclusions. Progress has incitedfurther research on the biochemistry and pharmacology of the cannabinoids in numerous diseases of the central nervous system. In thelaboratory animal, cannabinoids have demonstrated potential in motion disorders, demyelinizing disease, epilepsy, and as anti-tumor andneuroprotector agents. Several clinical studies are currently in progress, but therapeutic use of cannabinoids in humans couls be hinderedby undesirable effects, particularly psychotropic effects. CB1 receptor antagonists also have interesting therapeutic potential.

Keywords: Cannabinoids • Endocannabinoids • CB1 receptors • CB2 receptors • Parkinson’s disease • Huntington’s disease • Tourettesyndrome • Multiple sclerosis • Neuroprotection

INTRODUCTION

L’utilisation thérapeutique du chanvre indien, Cannabissativa, est mentionnée dans l’herbier de l’empereur chinois

Shen-nung en 2737 av. J.-C. Le cannabis était alors recom-mandé pour « les faiblesses féminines, les rhumatismes, lamalaria, le béribéri et la constipation » (Emboden, 2000).Au début du XIXe siècle, les médecins anglais ont utilisé des

Tirés à part : P. DERKINDEREN, Service de Neurologie, CHU de Nantes, Hôpital Laënnec, boulevard Jacques-Monod, 44093 Nantes cedex.E-mail : [email protected]

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préparations à base de cannabis (essentiellement haschichet marijuana) après avoir observé leur efficacité en Inde entant qu’antiémétique, anticonvulsivant et antispasmodique(Robson, 2001). La convention de Genève en 1925 et laMarijuana Tax Act en 1937 aux USA mirent fin à l’utilisa-tion thérapeutique du cannabis, dont l’utilisation étaitdésormais illicite. On assiste depuis une dizaine d’années,grâce aux progrès réalisés dans la compréhension du moded’action cellulaire et moléculaire du cannabis et de ses déri-vés, à leur retour en force en tant qu’agent thérapeutiquepotentiel dans les pathologies du mouvement, les maladiesinflammatoires du système nerveux et en tant qu’agentsneuroprotecteurs et anti-tumoraux. Cette revue s’intéresseratout particulièrement à ces aspects. Les effets des cannabi-noïdes sur la douleur et le contrôle de l’appétit ont faitl’objet d’une revue récente (Iversen, 2003) et ne seront pastraités ici.

MÉCANISMES D’ACTION CELLULAIRE DES CANNABINOÏDES

Les cannabinoïdes et les récepteurs cannabinoïdes

L’ensemble des composés lipidiques naturels et synthéti-ques qui ont un effet similaire à celui du cannabis, estappelé cannabinoïdes. Plus de soixante cannabinoïdes natu-rels, très proches du point de vue de leur structure chimi-que, sont présents dans le chanvre indien. Le 9-tétrahydrocannabinol (THC), isolé en 1964, est le principalcannabinoïde « psychoactif » présent dans le cannabis etserait impliqué dans la majorité des ses propriétés psycho-tropes (Mechoulam, 1970) (Fig. 1).

La découverte des récepteurs du THC au début desannées 1990 a fortement relancé l’intérêt pharmacologiquepour les cannabinoïdes. Deux récepteurs ont été identifiés :le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) (Matsuda et al.,1990 ; Gérard et al., 1991) et de type 2 (CB2) (Munro etal., 1993). Le récepteur CB1 est essentiellement présentdans le système nerveux central et tout particulièrementdans le cortex cérébral, le striatum, l’hippocampe et le cer-velet (Herkenham et al., 1991 ; Tsou et al., 1998). Bienqu’ils soient exprimés par les astrocytes en culture primaire(Sanchez et al., 1998), les récepteurs CB1 sont majoritaire-ment neuronaux. Le récepteur CB2 a une distribution limi-tée à certaines cellules du système immunitaire (Munro etal., 1993) dont la microglie (Walter et al., 2003) et seraitresponsable des effets immunomodulateurs des cannabinoï-des (Klein et al., 1998 ; Straus, 2000). Les récepteurs can-nabinoïdes font partie de la superfamille des récepteurs àsept segments transmembranaires couplés aux protéines G(protéines liant le GTP) de type Gi/o. Par ce couplage, lesrécepteurs CB1 et CB2 inhibent l’adénylate cyclase etdiminuent ainsi les taux intracellulaires d’AMP cyclique(Matsuda et al., 1990 ; Gérard et al., 1991 ; Slipetz et al.,1995). La stimulation des récepteurs CB1 active de nom-breuses voies de signalisation intracellulaire dans le sys-tème nerveux central (Derkinderen et al., 2001 ; Valjent etal., 2001 ; Derkinderen et al., 2003) et régule la fonction decanaux ioniques en activant certains canaux potassiques(Mackie et al., 1992 ; Twitchell et al., 1997) et en inhibantcertains canaux calciques (Deadwyler et al., 1995), dimi-nuant ainsi l’excitabilité neuronale. Cette régulation descanaux ioniques et la localisation pré-synaptique préféren-tielle des récepteurs CB1 expliquent les effets inhibiteursdes cannabinoïdes sur la libération de neurotransmetteurs(Schlicker et al., 2001) (Fig. 2).

Des antagonistes sélectifs des récepteurs CB1 et CB2 ontété synthétisés (Rinaldi-Carmona et al., 1994 ; Felder et al.,1998 ; Rinaldi-Carmona et al., 1998). Le SR141716A misau point par Sanofi France a été largement utilisé pourl’étude des effets des cannabinoïdes dans le système ner-veux central (Rinaldi-Carmona et al., 1994). Il est utilisableper os et par voie intra-péritonéale chez l’animal de labora-toire. Il a été récemment utilisé chez l’homme : la priseorale de SR141716A bloque les effets psychiques et physi-ques provoqués par la consommation de marijuana (Huestiset al., 2001).

Deux équipes indépendantes, l’une belge, l’autre améri-caine, ont produit des souris dont le gène codant pour lerécepteur CB1 a été invalidé (Ledent et al., 1999 ; Zimmeret al., 1999). Concernant le phénotype de ces souris et plusparticulièrement leur activité, les résultats sont discordantset ont fait l’objet de nombreuses discussions dans la littéra-ture : les souris « belges » sont hyperactives contrairementaux souris « américaines ». Malgré ces résultats discor-dants, les effets des cannabinoïdes naturels et synthétiquessur le système nerveux central disparaissent complètementou quasi-complètement chez les deux lignées de souris, ce

Fig. 1. – Ligands endogènes des récepteurs cannabinoïdes et THC.Endogenous ligands for the cannabinoid receptors and THC.

OH

OHCH2

OH

OH

O

Anandamide

O

NH

OH

O

O

O

OH

2-AG (2-arachidonyl-glycérol)

O

O

NH2

Virodhamine Noladin éther (2-arachidonyl-glycérol ether)

ΔΔΔΔ9-tétrahydrocannabinol (ΔΔΔΔ9-THC)

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qui montre que le récepteur CB1 est bien le principal récep-teur cannabinoïde présent dans le système nerveux central.

Certains travaux ont toutefois rapporté des effets des can-nabinoïdes qui ne seraient pas liés à l’activation des récep-teurs CB1 ou CB2 et évoqué l’existence d’autres récepteurscannabinoïdes. Malgré une recherche intensive, aucun

récepteur « CB3 » n’a jusqu’à présent été cloné… (Howlettet al., 2002).

Les ligands endogènes des récepteurs cannabinoïdes (endocannabinoïdes)

Plusieurs ligands endogènes des récepteurs cannabinoï-des, appelés endocannabinoïdes, ont été identifiés. Ils onten commun d’être des dérivés de l’acide arachidonique.Les deux premiers ligands endogènes isolés sont la N-ara-chidonyl-éthanolamine, ou anandamide (de ananda, quisignifie « félicité » en sanscrit) (Devane et al., 1992) et le2-arachidonyl-glycérol (2-AG), (Sugiura et al., 1995 ;Stella et al., 1997) structurellement proche de l’ananda-mide. Plus récemment, deux autres ligands endogènes pro-bables des récepteurs cannabinoïdes ont été identifiés : le 2-arachidonyl-glycéryl-éther ou noladine (Hanus et al., 2001)et le O-arachidonoyl-éthanolamine ou virodhamine (dusanscrit virodha qui signifie « opposé », en raison de laliaison inverse de l’éthanolamine par rapport à l’ananda-mide) (Porter et al., 2002) (Fig. 1). Ces molécules lipidi-ques ont en commun de ne pas être, à proprement parler,des neurotransmetteurs. En effet, il a été montré que l’anan-damide et le 2-AG, contrairement aux neurotransmetteurs,ne sont pas stockés dans des vésicules synaptiques, maissont produits « à la demande » après clivage de précurseurslipidiques présents dans les membranes plasmiques (Cadaset al., 1996 ; Bisogno et al., 1997 ; Cadas et al., 1997). Unsystème d’inactivation très efficace, avec un système de re-capture spécifique et une enzyme de dégradation, a été misen évidence pour l’anandamide (Fig. 2). Le transporteur del’anandamide n’a pas été cloné, mais son importance phy-siologique a été montrée grâce à l’utilisation d’un inhibi-teur, l’AM-404, qui potentialise les effets analgésiques del’anandamide (Beltramo et al., 1997). Une fois dans la cel-lule, l’anandamide est immédiatement dégradée en acidearachidonique et éthanolamine par une Fatty Acid AmideHydrolase (FAAH), qui a été purifiée et clonée (Cravatt etal., 1996). De façon remarquable, cette enzyme est essen-tiellement présente dans les régions cérébrales riches enrécepteurs CB1 telles le cortex, l’hippocampe, le striatumet le cervelet (Thomas et al., 1997).

Les endocannabinoïdes : messagers rétrogrades dans le système nerveux central

Depuis de nombreuses années, un phénomène de modu-lation de la transmission synaptique appelé Depolarization-Induced Suppression of Inhibition (DSI) est connu des élec-trophysiologistes (Llano et al., 1991 ; Pitler et al., 1992).Ce phénomène a été particulièrement étudié dans l’hippo-campe et le cervelet. Lorsqu’un neurone post-synaptiqueest dépolarisé (neurones principaux pour l’hippocampe), onassiste à une inhibition de la libération des neurotransmet-teurs inhibiteurs contenus dans les neurones afférents(interneurones GABAergiques pour l’hippocampe) (Pitler

Fig. 2. – Synthèse, libération et dégradation de l’anandamide.L’anandamide est produit après hydrolyse d’un précurseur lipidiquede la membrane plasmique, par une phospholipase (PL), au niveaud’un neurone post-synaptique. Une fois libéré, l’anandamide est pré-sent dans l’espace intercellulaire, où il peut alors activer les récep-teurs cannabinoïdes (CB1) situés sur le neurone pré-synaptique.L’activation des récepteurs CB1 régule de nombreuses voies designalisation intracellulaire, active les canaux potassiques ( ) etinhibe les canaux calciques (–|). Le SR141716A est un antagonistespécifique des récepteurs CB1 (–|). L’inactivation de l’anandamide sefait grâce à l’action couplée d’un transporteur spécifique (TA, trans-porteur de l’anandamide) et d’une amidohydrolase (FAAH, fatty acidamydohydrolase) liée à la membrane plasmique. Un inhibiteur dutransporteur de l’anandamide, l’AM 404 est disponible (–|). L’ananda-mide, sous l’effet de la FAAH, est hydrolysée en acide arachidoniqueet éthanolamine.Formation and inactivation of anandamide. Anandamide can begenerated by hydrolysis of a lipidic precursor located in the neuronalmembrane, which is catalyzed by a phospholipase (PL). Newly for-med anandamide is released into the extracellular space, where itcan activate G-protein-coupled cannabinoid (CB1) receptors locatedon a pre-synaptic neuron. The activation of CB1 receptors regulatesseveral intracellular signaling pathways, activates some potassiumchannels ( ) and inhibits calcium channels (–|). Anandamide canbe removed from its sites of action by carrier-mediated transport(AT) which can be inhibited by AM404 (–|). Transport into cells canbe followed by hydrolysis catalyzed by a membrane-bound ananda-mide amidohydrolase (FAAH, fatty acid amide hydrolase).

SR141716A

Ca2+

CB1 TA

Gi/o

Anandamide

Acidearachidonique

+Ethanolamine

Membrane plasmiqueNeurone post-synaptique

Précurseur lipidiquePL

FAAH

Anandamide

AM 404

K+

O

NH

OH

Activation des voies de signalisation intracellulairesDiminution de l’AMPc

Activation de tyrosine kinasesActivation des MAP kinases

Induction de gênes immédiats précoces

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et al., 1992). Jusque récemment, les messagers rétrogradesresponsables de ces phénomènes n’étaient pas identifiés.Plusieurs travaux récents ont montré que les endocannabi-noïdes sont les messagers intercellulaires rétrogrades quidiminuent la libération de neurotransmetteurs inhibiteurs(Ohno-Shosaku et al., 2001 ; Wilson et al., 2001). La dépo-larisation du neurone post-synaptique, en augmentant lecalcium intracellulaire, active les phospholipases membra-naires et induit une libération d’endocannabinoïdes (anan-damide et 2-AG) (Fig. 2) qui viennent se fixer sur lesrécepteurs CB1 du neurone pré-synaptique. La diminutionde l’excitabilité neuronale induite par les cannabinoïdespermet de diminuer la libération de neurotransmetteurs, icile GABA, levant ainsi le tonus GABAergique des interneu-rones sur le neurone principal de l’hippocampe. Ce phéno-mène serait à l’origine d’une meilleure synchronisationneuronale et une amélioration de la transmission synapti-que. Les endocannabinoïdes sont donc impliqués dans lamodulation de la transmission synaptique et contrairementà ce qui se produit avec des doses importantes de cannabi-noïdes, des concentrations physiologiques d’endocannabi-noïdes ont des effets positifs sur les phénomènes deplasticité synaptique (Carlson et al., 2002).

CANNABINOÏDES ET PATHOLOGIE NEUROLOGIQUE

Cannabinoïdes et pathologies du mouvement

Les récepteurs CB1 sont particulièrement abondants dansles noyaux gris centraux et leur distribution au sein de cesstructures a été étudiée chez le rat, le primate et l’homme ;elle est très proche entre les trois espèces. Les deux struc-tures les plus riches en récepteurs CB1 sont le globus pal-lidus et la substance noire pars reticulata (Herkenham et al.,1991). Des travaux d’immunohistochimie ont montré queles récepteurs CB1 sont en fait situés sur les terminaisonsdes neurones de projection GABAergiques du striatum, tantsur la voie directe que sur la voie indirecte (Tsou et al.,1998). Les endocannabinoïdes, qu’il s’agisse de l’ananda-mide ou du 2-AG, sont présents dans les noyaux gris cen-traux à des concentrations supérieures à celles observéesdans les autres régions cérébrales (Bisogno et al., 1999).Des expériences réalisées chez le rat permettent de penserque les endocannabinoïdes sont des modulateurs de l’acti-vité dopaminergique, et plus particulièrement des récep-teurs dopaminergiques D2 (Giuffrida et al., 1999 ; Beltramoet al., 2000).

La présence des endocannabinoïdes et de leurs récepteursdans les noyaux gris centraux ainsi que l’action modulatricedes endocannabinoïdes sur les récepteurs D2 de la dopamineconduisent logiquement à se poser la question de leur rôle dansles maladies liées à un dysfonctionnement de ces structures.

MALADIE DE HUNTINGTON

Une étude post mortem chez l’homme a montré une dimi-nution de l’expression des récepteurs CB1 dans la subs-

tance noire, le globus pallidus et à un moindre degré dansle putamen des patients atteints de maladie de Huntington(MH) (Richfield et al., 1994). À première vue, cette dimi-nution des récepteurs CB1 n’est pas surprenante et corres-pond à la perte neuronale classiquement observée au coursde la MH avec une atteinte préférentielle des neurones deprojection GABAergiques du striatum. D’autres marqueursphénotypiques de ces neurones, la substance P, l’enképha-line, la calbindine, la calcineurine, les récepteurs de l’adé-nosine et de la dopamine diminuent chez les patientsatteints de MH. De façon remarquable, la perte des récep-teurs CB1 précède celle des autres marqueurs phénotypi-ques de ces neurones et se produit à un stade précoce de lamaladie avant que les signes cliniques n’apparaissent(Glass et al., 2000). Cette disparition précoce des récep-teurs CB1 dans les neurones GABAergiques du striatum aaussi été retrouvée tant dans un modèle « toxique » de MH(rats lésés par injection intrastriatale d’acide 3-nitropropio-nique) (Page et al., 2000), que chez des animaux transgéni-ques (Denovan-Wright et al., 2000 ; Lastres-Becker et al.,2002). Ces données suggèrent donc que la disparition desrécepteurs CB1 pourrait être impliquée dans la pathogénieet dans l’évolution du processus neurodégénératif de laMH. La publication récente d’un effet neuroprotecteur duTHC dans un modèle toxique de MH chez le rat (injectionintrastriatale de malonate) renforce cette hypothèse (Las-tres-Becker et al., 2003). En outre, l’existence d’un hypo-fonctionnement cannabinoïde dans la MH suggère un effetbénéfique potentiel d’un traitement stimulant les récepteursCB1 dans cette maladie. Ceci reste à vérifier chez l’homme.Il semblerait en effet que les cannabinoïdes n’aient pasd’effets, voire aggravent les mouvements anormaux chezles patients atteints de maladie de Huntington (Müller-Vahlet al., 1999).

MALADIE DE PARKINSON

En comparaison avec la MH, peu de travaux post-mortemse sont intéressés à l’expression des récepteurs CB1 chezdes patients parkinsoniens. Une seule publication récente amontré une augmentation des sites de liaison des récepteursCB1 dans les noyaux gris centraux des patients parkinso-niens (Lastres-Becker et al., 2001). Il semblerait que cetteaugmentation ne soit pas liée au traitement par L-DOPA.En revanche, de nombreuses études réalisées sur des modè-les animaux de maladie de Parkinson (singes traités auMPTP, rats lésés à la 6-hydroxydopamine) vont dans lemême sens : la dénervation nigro-striatale entraîne une aug-mentation des taux de l’ARN messager des récepteurs CB1dans les neurones striataux (Mailleux et al., 1993 ; Romeroet al., 2000). En parallèle, les taux d’endocannabinoïdessont eux aussi augmentés dans le striatum de rats lésés à la6-hydroxydopamine, alors que l’activité de son enzyme dedégradation le (FAAH) et son transporteur membranaire estréduite (Gubellini et al., 2002). De telles modifications sug-gèrent l’existence d’une facilitation de la stimulation desrécepteurs CB1 dans ces modèles murins de la maladie deParkinson. Outre le striatum, il a été également observé une



augmentation importante des taux de 2-AG dans le globuspallidus de rats traités à la réserpine (autre modèle murinde maladie de Parkinson) et cette augmentation se faitparallèlement à la diminution de l’activité locomotrice desrats (Di Marzo et al., 2000). Ces données, ainsi que leseffets modulateurs des récepteurs CB1 sur les récepteursD2, suggèrent qu’un traitement par un antagoniste cannabi-noïde pourrait être intéressant dans le traitement sympto-matique initial des patients parkinsoniens.

À l’heure actuelle, aucun travail sur les effets des canna-binoïdes ou des antagonistes cannabinoïdes chez le patientparkinsonien à la phase initiale de la maladie n’a été publié.Les seuls travaux disponibles ont évalué l’effet des canna-binoïdes sur les dyskinésies provoquées par la L-DOPAdans cette maladie. Les effets d’un cannabinoïde, la nabi-lone, ont été évalués chez 7 patients parkinsoniens dyskiné-tiques au cours d’une étude randomisée, en double aveugle,croisée, contre placebo. La prise de nabilone une heureavant un test à la L-DOPA réduisait de façon significativel’intensité et la durée des dyskinésies sans effet négatifsur l’état moteur (Sieradzan et al., 2001). Ces résultats sonttoutefois à interpréter avec précaution et ce pour plusieursraisons : le nombre de patients était peu important et deuxd’entre eux ont quitté l’étude ; l’effet sur les dyskinésies,bien que significatif, était modéré ; enfin, il n’était pas clai-rement mentionné si l’amélioration portait préférentielle-ment sur les dyskinésies de début et de fin de dose ou surles dyskinésies de milieu de dose. Une communicationantérieure du même groupe avait montré un effet des can-nabinoïdes sur les dyskinésies de début et de fin de dose(Sieradzan et al., 1998). À noter enfin que chez les singesrendus parkinsoniens après injection de MPTP, l’utilisationd’un antagoniste des récepteurs CB1 (SR141716A) dimi-nue les dyskinésies de milieu de dose sans aggraver lasymptomatologie parkinsonienne (Brotchie et al., 1997).Agonistes ou antagonistes cannabinoïdes sont des pistesintéressantes dans le traitement des dyskinésies provoquéespar la L-DOPA. Il semble donc que les agonistes CB1 amé-liorent plutôt les dyskinésies de début et de fin de dose alorsque les antagonistes améliorent plutôt les dyskinésies demilieu de dose. L’efficacité des agonistes ou antagonistescannabinoïdes devra donc être confirmée au cours d’étudescliniques à plus grande échelle avec une description plusprécise des dyskinésies.

SYNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE

Les neuroleptiques restent le traitement « classique » dusyndrome de Gilles de la Tourette (SGT), mais se heurtentsouvent au problème de leurs effets indésirables. Des trai-tements capables de moduler l’activité dopaminergiquesans ces effets indésirables sont une voie de rechercheimportante et les cannabinoïdes sont des candidats poten-tiels. Des cas isolés de la littérature ont noté que la mari-juana diminuait l’intensité et la fréquence des tics chezcertains patients atteints de SGT. Une équipe allemandes’est particulièrement intéressée aux effets du cannabischez les patients atteints de SGT. Une interview de

17 patients atteints de SGT et ayant consommé du cannabisa montré que 14 d’entre eux notaient une diminution deleurs tics et plus particulièrement des tics moteurs, ainsiqu’une amélioration de leurs troubles comportementauxassociés (Müller-Vahl et al., 1998). L’amélioration surve-nait, qu’il y ait ou non prise concomitante de neuroleptiques,et durait de trois heures à une journée après la consomma-tion de marijuana. Ces résultats préliminaires ont étéconfirmés par deux études contrôlées. La première étude apermis de montrer qu’une prise orale unique de THC chez12 patients atteints de SGT permettait une améliorationsignificative des tics moteurs et vocaux et des troublesobsessionnels compulsifs par rapport au placebo. La prisede THC chez ces patients atteints de SGT ne s’accompa-gnait pas de troubles cognitifs importants (Muller-Vahl etal., 2002). Une seconde étude a évalué les effets du THCper os pendant 4 semaines chez 24 patients, suivi d’uneévaluation de deux semaines après l’arrêt du traitement.Quinze patients n’étaient pas traités pour leurs tics et 9d’entre eux étaient traités par neuroleptiques et/ou inhibi-teurs de re-capture de la sérotonine, ce traitement étant sta-ble depuis un an. Sept patients sont sortis de l’étude, un seulpour des effets indésirables liés au THC (anxiété). Le THCs’est montré significativement plus efficace que le placebosur les échelles d’auto-évaluation des tics. Pour ce qui estdes échelles d’évaluation utilisées par les cliniciens, leTHC était significativement plus efficace ou avait une ten-dance à être plus efficace que le placebo, suivant l’échelleutilisée (Müller-Vahl et al., 2003). Ces résultats sont encou-rageants et suggèrent que les cannabinoïdes sont non seule-ment efficaces dans le SGT, mais aussi bien tolérés. Destravaux ultérieurs devront préciser les cannabinoïdes lesplus efficaces et la voie d’administration à privilégier.

DYSTONIES

Les cannabinoïdes sont efficaces dans un modèle de dys-tonie chez le hamster (Richter et al., 1994). Chez l’homme,des travaux préliminaires suggéraient que les cannabinoï-des pouvaient améliorer les phénomènes dystoniques. Cesrésultats n’ont toutefois pas été confirmés au cours d’uneétude récente randomisée en double aveugle et croisée,comparant les effets de la nabilone au placebo chez15 patients ayant une dystonie généralisée (Fox et al.,2001).

Cannabinoïdes et sclérose en plaques

Plusieurs cas cliniques publiés ces vingt dernières annéesont rapporté une amélioration de la spasticité et du tremble-ment volitionnel après prise de cannabis chez des patientsatteints de sclérose en plaques (SEP) (Petro et al., 1981 ;Clifford, 1983 ; Meinck et al., 1989 ; Consroe et al., 1997)ainsi que l’amélioration spectaculaire d’un cas de nystag-mus pendulaire (Schon et al., 1999). À l’inverse, d’autrespatients notaient une aggravation de leur syndrome cérébel-leux statique après prise de THC (Greenberg et al., 1994).

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Des travaux effectués chez la souris ont relancé l’intérêtpour les cannabinoïdes dans les pathologies démyélinisan-tes du système nerveux central. L’encéphalomyélite aller-gique expérimentale (EAE) est un modèle murin de SEPobtenu après injection d’antigènes myéliniques. Les sourisont une spasticité importante, un tremblement des quatrepattes et des lésions démyélinisantes du système nerveuxcentral. Dans ce modèle, il a été montré que les cannabinoï-des synthétiques et naturels diminuaient significativementla spasticité et l’intensité du tremblement (Baker et al.,2000) et que ces effets résultaient de l’activation des récep-teurs CB1 et CB2. Les taux d’endocannabinoïdes étaientplus élevés chez les souris malades que chez les souristémoins et l’injection d’antagonistes des récepteurs CB1 etCB2 aggravait significativement la spasticité des sourismalades (Baker et al., 2000 ; Baker et al., 2001), ce qui per-met d’envisager l’existence d’un tonus cannabinoïde endo-gène modifié lors de pathologies inflammatoires dusystème nerveux central.

Outre leur mode d’action symptomatique sur la spasticitéet le tremblement dans l’EAE, un travail récent du mêmegroupe britannique suggère que les cannabinoïdes sontcapables de diminuer l’intensité des poussées et l’évolutivitéde l’EAE, vraisemblablement par leur action immunomo-dulatrice, via les récepteurs CB2 (Pryce et al., 2003). Uneautre publication récente d’une équipe espagnole apportedes éléments encore plus convaincants en faveur d’un rôleimmunomodulateur des cannabinoïdes dans les pathologiesinflammatoires du système nerveux central. Cette équipe autilisé un autre modèle murin de SEP, l’infection par levirus de Theiler : ce virus (Theiler’s murine encephalomye-litis virus) provoque une maladie démyélinisante chroniqueet progressive chez les souris lorsqu’il est injecté directe-ment en intracérébral (Dal Canto et al., 1977). Le traite-ment de ces souris par des cannabinoïdes synthétiquesdiminue au long cours le déficit neurologique, diminuel’activation microgliale et les signes d’inflammation dans lamoelle épinière et favorise la remyélinisation (Arévalo-Martin et al., 2003). Ces effets seraient la conséquence del’activation des récepteurs CB2. Des résultats obtenus invitro vont dans ce sens, puisque les récepteurs CB2 sontexprimés par les cellules microgliales (Franklin et al.,2003) et les oligodendrocytes (Molina-Holgado et al.,2002) et leur activation favorise la survie des précurseursdes oligodendrocytes (Molina-Holgado et al., 2002). Lescannabinoïdes et plus particulièrement les agonistes desrécepteurs CB2 pourraient donc avoir un intérêt dans letraitement de fond de la SEP.

À la lumière de ces résultats, une équipe hollandaise amis en place une étude randomisée, croisée et en double-aveugle comparant les effets du THC et du cannabidiol àceux du placebo pendant 20 semaines chez 16 patients pré-sentant une forme progressive de SEP (Killestein et al.,2002). Les résultats sont décevants : les cannabinoïdes nediminuent pas la spasticité des patients et certains d’entreeux notaient une aggravation globale de leur état fonction-nel sous traitement. Une étude de phase III, incluant

630 patients britanniques atteints de SEP avec une spasti-cité importante, a été publiée récemment (Zajicek et al.,2003). Cette étude randomisée comparait les effets d’unextrait de cannabis (essentiellement THC et cannabidiol) oudu THC « pur » au placebo pendant 15 semaines. Le critèreprincipal d’évaluation était le score de spasticité mesuré parl’échelle d’Ashworth ; les critères secondaires d’évaluationcomprenaient, entre autres, une évaluation du temps néces-saire pour parcourir 10 mètres et des questionnaires d’auto-évaluation. Les résultats de l’étude sont négatifs pour le cri-tère principal. En revanche, il est noté chez les patientsrecevant un cannabinoïde, une diminution modérée, maissignificative de la durée nécessaire pour parcourir10 mètres, une sensation d’amélioration subjective de laspasticité et une amélioration des scores de qualité de vieet de sensation de bien-être. Les cannabinoïdes n’ont doncpas d’effet « spectaculaire » sur la spasticité des patientsatteints de SEP, mais ils peuvent toutefois apporter uneamélioration subjective de cette même spasticité et uneamélioration modérée, mais significative des capacitésmotrices. Plusieurs questions restent toutefois en suspens.Ainsi, il reste à préciser par quels mécanismes les cannabi-noïdes peuvent être efficaces et si le mode d’administrationdes cannabinoïdes utilisé au cours de ces deux études (voieorale) était le plus judicieux.

Cannabinoïdes et neuroprotection

L’activation des récepteurs CB1 diminue la libération deneurotransmetteurs et en particulier du glutamate et parconséquent, les cannabinoïdes pourraient être neuroprotec-teurs par un effet anti-excitotoxique.

Les résultats d’études réalisées in vitro vont dans cesens : un cannabinoïde synthétique et l’anandamide dimi-nuent l’excitotoxicité induite par le glutamate sur des neu-rones d’hippocampe de rat en culture (Shen et al., 1998 ;Nagayama et al., 1999) et sur des neurones de moelle épi-nière de souris en culture (Abood et al., 2001). Dans deuxde ces études, les effets des cannabinoïdes mettaient en jeuune activation des récepteurs CB1.

Des expériences réalisées in vivo dans un modèled’ischémie cérébrale chez le rat apportent des argumentsplus nets en faveur d’un rôle neuroprotecteur des cannabi-noïdes. Quatre études ont montré que l’injection d’un ago-niste synthétique des récepteurs CB1 permettait dediminuer la taille de l’infarctus cérébral s’il était administréau moment de l’ischémie (Mauler et al., 2002) ou après sasurvenue (de 30 minutes à 3 heures selon les publications)(Nagayama et al., 1999 ; Lavie et al., 2001 ; Leker et al.,2003). Cet effet neuroprotecteur disparaissait en présencede SR141716A (Nagayama et al., 1999 ; Leker et al., 2003)et la taille de la zone ischémiée était plus importante chezdes souris dont le gène codant pour le récepteur CB1 a étéinvalidé par rapport à des souris témoins (Parmentier-Bat-teur et al., 2002), ce qui confirmait l’implication des récep-teurs CB1 dans ce phénomène de neuroprotection.



L’hypothermie qui peut être induite par les cannabinoïdespourrait être à l’origine de ces effets neuroprotecteurs(Leker et al., 2003). Enfin, l’expression des récepteurs CB1augmente à la périphérie de la région ischémiée, ce qui sug-gère une hyperactivité du système cannabinoïde endogèneen réponse à l’ischémie (Jin et al., 2000).

Un autre modèle d’excitotoxicité utilisé chez l’animalconsiste en l’injection intracérébrale directe de ouabaïne,un inhibiteur de la pompe Na+/K+. L’étude de l’effet cyto-toxique peut être réalisée par immunohistochimie ou êtrevisualisée par imagerie par résonance magnétique. Cettedernière technique a été utilisée par une équipe hollandaisepour montrer un effet neuroprotecteur chez des rats nou-veau-nés du THC et de l’anandamide injectés par voie sys-témique trente minutes avant la toxine (van der Stelt et al.,2001 ; Veldhuis et al., 2003). L’injection systémique dekainate a un effet neurotoxique chez la souris et provoquedes crises convulsives. Une publication récente a montré lepotentiel neuroprotecteur des endocannabinoïdes et del’activation des récepteurs CB1 dans ce modèle d’excito-toxicité (Marsicano et al., 2003).

De la même façon, les endocannabinoïdes ont montré uneffet neuroprotecteur dans un modèle de traumatismecrânien chez la souris (Panikashvili et al., 2001). Les tauxde 2-AG augmentaient significativement dans les cerveauxde souris « traumatisées » et l’administration systémiquede cet endocannabinoïde permettait de diminuer l’œdèmecérébral, la taille de la région lésée et l’importance de lamort neuronale tout en améliorant le pronostic fonctionnel.Le blocage de ces effets par le SR141716A montre qu’ilsétaient la conséquence de l’activation des récepteurs CB1.Dans un modèle d’hématome sous-dural du rat, l’injectiond’un agoniste cannabinoïde synthétique au moment de laconstitution de l’hématome ou 4 heures après celle-ci per-mettait de diminuer significativement la taille de la régionlésée (Mauler et al., 2002). Ces résultats obtenus chezl’animal ont conduit à la réalisation d’une étude piloterandomisée, en double-aveugle, contre placebo chez66 patients traumatisés crâniens en Israël. Une injectionintraveineuse unique d’un cannabinoïde synthétique (HU-211, dexanabinol) dans les 6 heures qui suivent le trauma-tisme crânien diminuait significativement la pression intra-crânienne et améliorait la perfusion cérébrale des patients.De plus, le pronostic fonctionnel semblait être meilleurchez les patients ayant reçu le cannabinoïde (Knoller et al.,2002).

Les propriétés neuroprotectrices des cannabinoïdes invitro et chez l’animal de laboratoire sont donc bien établies.Par le passé, de nombreux traitements (anti-glutamate, anti-radicaux libres, chélateurs calciques…) étaient promet-teurs, mais les résultats des études réalisées chez l’hommeont été jusqu’à présent décevants. Les cannabinoïdes pour-raient faire partie d’une panoplie de traitements anti-exci-totoxiques incluant plusieurs composés aux modes d’actiondifférents qui seraient plus efficaces s’ils sont administrésconjointement.

Cannabinoïdes et épilepsie

La diminution de la libération de neurotransmetteurs pro-duite par les cannabinoïdes peut s’avérer intéressante dansla prise en charge de l’épilepsie. Toutefois, il n’y a pas dedonnées cliniques claires concernant la consommation demarijuana et les crises comitiales. Les cas cliniques rappor-tés sont contradictoires. La comitialité de certains patientsest améliorée (Consroe et al., 1975), alors que d’autresnotent une aggravation après prise de cannabis (Keeler etal., 1967). Les données récentes obtenues chez l’animal onttoutefois relancé l’intérêt pour les cannabinoïdes dans cetype de pathologie. Les cannabinoïdes synthétiques et natu-rels ont des propriétés anti-convulsivantes dans des modè-les de comitialité chez la souris, par électrochoc (Lambertet al., 2001 ; Wallace et al., 2001 ; Wallace et al., 2002) oupar injections de substances pro-convulsivantes (Lambert etal., 2001 ; Wallace et al., 2003). Lors de crises convulsivesinduites par la pilocarpine, les taux de 2-AG dans l’hippo-campe augmentent et l’injection d’un antagoniste desrécepteurs CB1, le SR141716A provoque un état de malconvulsif (Wallace et al., 2003). Le système cannabinoïdeendogène pourrait donc avoir un rôle régulateur sur la duréeet l’intensité des crises comitiales.

Cannabinoïdes et tumeurs cérébrales

In vitro, les cannabinoïdes diminuent la prolifération delignées cellulaires tumorales mammaires ou astrocytaires(Sanchez et al., 1998 ; Jacobsson et al., 2001). Les cannabi-noïdes ont des propriétés anti-tumorales in vivo, dans unmodèle murin de gliome (Galve-Roperh et al., 2000). Ceteffet fait intervenir de façon spécifique les récepteurs CB2(Sanchez et al., 2001). Ces résultats doivent toutefois êtreconsidérés comme préliminaires car ce modèle de gliomeest assez éloigné de ce que l’on peut rencontrer chezl’homme et de plus, les cannabinoïdes étaient injectés insitu.

EFFETS INDÉSIRABLES, NEUROTOXICITÉ POTENTIELLE ET LIMITATIONS DE L’UTILISATION DES CANNABINOÏDES

Les effets délétères de la consommation occasionnelle decannabinoïdes sur la mémoire à court terme sont bienconnus, tant chez l’animal de laboratoire que chez l’homme(Hollister, 1998). Concernant la consommation au longcours de cannabinoïdes, deux questions sont fréquemmentposées : les cannaboïdes sont-ils neurotoxiques et peuvent-ils entraîner des problèmes psychiatriques ?

Il y a, à l’heure actuelle, peu d’arguments pour penserque le cannabis soit neurotoxique chez l’homme. Une étudeen imagerie par résonance magnétique qui comparait18 jeunes adultes consommateurs réguliers de cannabis à13 sujets témoins n’a pas mis en évidence d’atrophie céré-

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brale ou d’anomalies de signal chez les consommateurs decannabis (Block et al., 2000). Les données obtenues chezl’animal sont plus contradictoires. Des rats traités pendant3 mois avec des doses importantes de THC développent desanomalies dans l’aire CA3 de l’hippocampe avec une perteneuronale et une diminution de la densité synaptique (Lan-dfield et al., 1988). Toutefois, une autre étude a montré quel’injection hebdomadaire de fortes doses de THC pendantdeux ans n’avait pas d’effet sur le système nerveux des rats(Chan et al., 1996). Nous l’avons vu, les données obtenuesin vitro, vont dans le sens d’un effet neuroprotecteur descannabinoïdes. En conclusion, bien qu’il semble que de for-tes doses de cannabinoïdes sont capables d’induire un effetneurotoxique chez l’animal de laboratoire, il n’y a pasd’arguments actuellement pour penser que des doses« pharmacologiques » de cannabinoïdes sont neurotoxiqueschez l’homme.

Plusieurs études se sont intéressées à la consommation decannabis et au risque de développement de pathologie psy-chiatrique et plus particulièrement au risque de schizophré-nie. L’étude la plus convaincante sur ce sujet est unepublication d’une équipe suédoise (Zammit et al., 2002).Cette étude de cohorte incluait 50 087 jeunes suédois âgésde 18 à 20 ans lors de leur service militaire (en 1969-1970)et suivis pendant 30 ans d’un point de vue psychiatrique. Laconsommation de cannabis est associée à un risque plusimportant de développer une schizophrénie et semble t-il,avec un effet dépendant de la dose. Les hommes ayantconsommé du cannabis à plus de 50 reprises ont un risque6,7 fois plus élevé de devenir psychotique que les sujetsn’en ayant jamais consommé. Une étude de cohorte, menéesur une population de 1 037 jeunes Néo-Zélandais suivis del’âge de 11 ans à l’âge de 26 ans, montre que la consomma-tion de cannabis est associée à un risque 4 fois plus élevéd’être psychotique à l’âge de 26 ans (Arseneault et al.,2002). Toutefois, une relation de cause à effet formelleentre la consommation de cannabis et la survenue d’unepsychose ne peut être établie sur ces données. En effet, ilest possible que les sujets les plus à risque de développerune psychose soient aussi les plus enclins à consommer ducannabis…

PERSPECTIVES ET CONCLUSION

Les progrès qui ont été faits ces dix dernières années dansla compréhension du mécanisme d’action du THC et descannabinoïdes ont relancé l’intérêt thérapeutique de cessubstances en neurologie. Comme nous l’avons vu, denombreux résultats obtenus chez l’animal ainsi que certainsrésultats préliminaires chez l’homme sont prometteurs. Leréel développement clinique des agonistes cannabinoïdesnécessiterait l’obtention d’agents dépourvus d’effets psy-chotropes. L’abondance du récepteur CB1 et l’absenced’autres récepteurs cannabinoïdes centraux laissent en effetpeu d’espoir quant au développement d’agonistes cannabi-noïdes capables d’avoir des effets thérapeutiques intéres-

sants sans effets secondaires tels que troubles mnésiques etataxie. Les travaux les plus récents soulignent l’intérêt desubstances capables de bloquer la dégradation de l’ananda-mide (inhibiteurs du transporteur ou de l’hydrolylase). Enrenforçant l’action des systèmes cannabinoïdes endogènes,ces substances permettraient une stimulation plus « physio-logique » des récepteurs cannabinoïdes, ce qui peut laisserespérer une meilleure tolérance (Piomelli et al., 2000).

RÉFÉRENCES

ABOOD ME, RIZVI G, SALLAPUDI N, MCALLISTER SD. (2001). Activa-tion of the CB1 cannabinoid receptor protects cultured mousespinal neurons against excitotoxicity. Neurosci Lett, 309: 197-201.

ARÉVALO-MARTIN A, VELA JM, MOLINA-HOLGADO E, BORRELL J, GUAZA

C. (2003). Therapeutic action of cannabinoids in a murine modelof multiple sclerosis. J Neurosci, 23: 2511-2516.

ARSENEAULT L, CANNON M, POULTON R, MURRAY R, CASPI A, MOFFITT

TE. (2002). Cannabis use in adolescence and risk for adult psy-chosis: longitudinal prospective study. BMJ, 325: 1212-1213.

BAKER D, PRYCE G, CROXFORD JL et al. (2000). Cannabinoidscontrol spasticity and tremor in a multiple sclerosis model.Nature, 404: 84-87.

BAKER D, PRYCE G, CROXFORD JL et al. (2001). Endocannabinoidscontol spasticity in a multiple sclerosis model. FASEB J, 10:300-302.

BELTRAMO M, RODRIGUEZ DE FONSECA F, NAVARRO M et al. (2000).Reversal of dopamine D2 receptor responses by an ananda-mide transport inhibitor. J Neurosci, 20: 3401-3407.

BELTRAMO M, STELLA N, CALIGNANO SY, LIN A, MAKRYANNIS A, PIO-

MELLI D. (1997). Functional role of high-affinity transporter, asrevealed by selective inhibition. Science, 277: 1094-1097.

BISOGNO T, BERRENDERO F, AMBROSINO G et al. (1999). Brain regio-nal distribution of endocannabinoids: implications for their bio-synthesis and biological function. Biochem Biophys ResCommun, 256: 377-380.

BISOGNO T, SEPE N, MELCK D, MAURELLI S, DE PETROCELLIS L, DI

MARZO V. (1997). Biosynthetisis, release and degradation of thenovel endogenous cannabimimetic metabolite 2-arachidonylgly-cerol in mouse neuroblastoma cells. Biochem J, 322: 671-677.

BLOCK RI, O’LEARY DS, EHRHARDT JC et al. (2000). Effects of fre-quent marijuana use on brain tissue volume and composition.Neuroreport, 11: 491-496.

BROTCHIE JM, FOX SH. (1997). The cannabinoid receptor antago-nist SR 141716A reduces L-DOPA-induced dyskinesia in theMPTP-treated primate model of Parkinson’s disease. Br J Phar-macol, 123: 67P.

CADAS H, DI TOMASO E, PIOMELLI D. (1997). Occurence and biosyn-thesis of endogenous cannabinoid precursor, N-arachidonylphosphatidylethanolamine, in rat brain. J Neurosci, 17: 1226-1242.

CADAS H, GAILLET S, BELTRAMO M, VENANCE L, PIOMELLI D. (1996).Biosynthesis of an endogenous cannabinoid precursor in neu-rons and its control by calcium and cAMP. J Neurosci, 16: 3934-3942.

CARLSON G, WANG Y, ALGER BE. (2002). Endocannabinoids facili-tate the induction of LTP in the hippocampus. Nat Neurosci, 24:24-28.

CHAN PC, SILLS RC, BRAUN AG, HASEMAN JK, BUCHER JR. (1996).Toxicity and carcinogenicity of delta 9-tetrahydrocannabinol inFischer rats and B6C3F1 mice. Fundam Appl Toxicol, 30: 109-117.

CLIFFORD DB. (1983). Tetrahydrocannabinol for tremor in multiplesclerosis. Ann Neurol, 13: 669-671.



CONSROE P, MUSTY R, REIN J, TILLERY W, PERTWEE RG. (1997). Theperceived effects of smoked cannabis on patients with multiplesclerosis. Eur Neurol, 38: 44-48.

CONSROE PF, WOOD GC, BUCHSBAUM H. (1975). Anticonvulsantnature of marihuana smoking. JAMA, 234: 306-307.

CRAVATT BF, GIANG DK, MAYFIELD SP, BOGER DL, LERNER RA,GILULA NB. (1996). Molecular characterization of an enzyme thatdegrades neuromodulatory fatty-acid amines. Nature, 384: 83-87.

DAL CANTO MC, LIPTON HL. (1977). Multiple sclerosis-animalmodel: Theiler’s virus infection in mice. Am J Pathol, 88: 497-500.

DEADWYLER SA, HAMPSON RE, MU J, WHYTE A, CHILDERS S. (1995).Cannabinoids modulate voltage sensitive potassium A-current inhippocampal neurons via a cAMP-dependent process. J Phar-macol Exp Therap, 273: 734-743.

DENOVAN-WRIGHT EM, ROBERTSON HA. (2000). Cannabinoid recep-tor messenger RNA levels decrease in a subset of neurons ofthe lateral striatum, cortex and hippocampus of transgenic Hun-tington’s disease mice. Neuroscience, 98: 705-713.

DERKINDEREN P, TOUTANT M, KADARE G, LEDENT C, PARMENTIER M,GIRAULT JA. (2001). Dual role of Fyn in the regulation ofFAK+6,7 by cannabinoids in hippocampus. J Biol Chem, 23:38289-38296.

DERKINDEREN P, VALJENT E, TOUTANT M et al. (2003). Regulation ofERK by cannabinoids in hippocampus. J Neurosci, 23: 2371-2382.

DEVANE WA, HANUS L, BREUER A et al. (1992). Isolation and struc-ture of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.Science, 258: 1946-1949.

DI MARZO V, HILL MP, BISOGNO T, CROSSMAN AR, BROTCHIE JM.(2000). Enhanced levels of endocannabinoids in the globus pal-lidus are associated with a reduction in movement in an animalmodel of Parkinson’s disease. FASEB J, 14: 1432-1438.

EMBODEN WAJ. (2000). Usage culturel du cannabis. In : L’utilisationrituelle du Cannabis sativa : une étude historico-ethnographique.Paris, L’Esprit frappeur.

FELDER CC, JOYCE KE, BRILEY EM et al. (1998). LY320135, a novelcannabinoid CB1 receptor antagonist, unmasks coupling of theCB1 receptor to stimulation of cAMP accumulation. J PharmacolExp The, 284: 291-297.

FOX SH, KELLETT M, MOORE AP, CROSSMAN AR, BROTCHIE JM.(2001). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial toassess the potential of cannabinoid receptor stimulation in thetreatment of dystonia. Mov Disord, 17: 145-149.

FRANKLIN A, PARMENTIER-BATTEUR S, WALTER L, GREENBERG DA,STELLA N. (2003). Palmitoylethanolamide increases after focalcerebral ischemia and potentiates microglial cell motility. J Neu-rosci, 23: 7767-7775.

GALVE-ROPERH I, SANCHEZ C, CORTÉS ML, GOMEZ DEL PULGAR T,IZQUIERDO M, GUZMAN M. (2000). Anti-tumoral action of cannabi-noids: involvement of sustained ceramide-accumulation andextracellular signal-regulated kinase activation. Nat Med, 6: 313-319.

GÉRARD CM, MOLLEREAU C, VASSART G, PARMENTIER M. (1991).Molecular cloning of a human cannabinoid receptor which isalso expressed in testis. Biochem J, 279: 129-134.

GIUFFRIDA A, PARSONS LH, KERR TM, RODRIGUEZ DE FONSECA F,NAVARRO M, PIOMELLI D. (1999). Dopamine activation of endoge-nous cannabinoid signaling in dorsal striatum. Nat Neurosci, 2:358-363.

GLASS M, DRAGUNOW M, FAULL RLM. (2000). The pattern of neuro-degeneration in Huntington’s disease: a comparative study ofcannabinoid, dopamine, adenosine and GABA-A receptor alte-rations in the human basal ganglia in Huntington’s disease. Neu-roscience, 97: 505-519.

GREENBERG HS, WERNESS SAS, PUGH JE, ANDRUS RO, ANDERSON

DJ, DOMINO EF. (1994). Short-term effects of smoking marijuana

on balance inpatients with multiple sclerosis and normal volun-teers. Clin Pharmacol Ther, 55: 234-238.

GUBELLINI P, PICCONI B, BARI M et al. (2002). Experimental parkin-sonism alters endocannabinoid degradation: implications forstriatal glutamatergic transmission. J Neurosci, 22: 6900-6907.

HANUS L, ABU-LAFI S, FRIDE E et al. (2001). 2-arachidonyl glycerylether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor.Proc Natl Acad Sci USA, 98: 3662-3665.

HERKENHAM M, LYNN AB, JOHNSON MR, MELVIN LS, DE COSTA BR,RICE KC. (1991). Characterization and localization of cannabi-noid receptors in the rat brain: a quantitative in vitro autoradio-graphic study. J Neurosci, 11: 563-583.

HOLLISTER LE. (1998). Health aspects of cannabis: revisited. Int JNeuropsychopharmacol, 1: 71-80.

HOWLETT AC, BARTH F, BONNER TI et al. (2002). International Unionof Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid recep-tors. Pharmacol Rev, 54: 161-202.

HUESTIS MA, GORELICK DA, HEISHMAN SJ et al. (2001). Blockade ofeffects smoked marijuana by the CB1-selective cannabinoidreceptor antagonist SR141716. Arch Gen Psychiatry, 58: 322-328.

IVERSEN L. (2003). Cannabis and the brain. Brain, 126: 1252-1270.JACOBSSON SO, WALLIN T, FOWLER CJ. (2001). Inhibition of rat C6

glioma cell proliferation by endogenous and synthetic cannabi-noids. Relative involvement of cannabinoid and vanilloid recep-tors. J Pharmacol Exp Ther, 299: 951-959.

JIN K, MAO XO, GOLDSMITH PC, GREENBERG DA. (2000). CB1 can-nabinoid receptor induction in experimental stroke. Ann Neurol,48: 257-261.

KEELER MH, REIFLER CB. (1967). Grand mal convulsions subse-quent to marijuana use. Case report. Dis Nerv Syst, 28: 474-475.

KILLESTEIN J, HOOGERVORST ELJ, REIF M, KALKERS NF, VAN LOENEN

AC, STAATS PGM. (2002). Safety, tolerability and efficacy oforally administered cannabinoids in MS. Neurology, 58: 1404-1407.

KLEIN TW, NEWTON C, FRIEDMAN H. (1998). Cannabinoid receptorsand immunity. Immunol Today, 19: 373-381.

KNOLLER N, LEVI L, SHOSHAN I et al. (2002). Dexanabinol (HU-211)in the treatment of severe closed head injury: a randomized, pla-cebo-controlled, phase II clinical trial. Crit Care Med, 30: 548-554.

LAMBERT DM, VANDEVOORDE S, DIEPENDAELE G, GOVAERTS SJ,ROBERT AR. (2001). Anticonvulsant activity of N-palmitoyletha-nolamide, a putative endocannabinoid, in mice. Epilepsia, 42:321-327.

LANDFIELD PW, CADWALLADER LB, VINSANT S. (1988). Quantitativechanges in hippocampal structure following long-term exposureto delta 9-tetrahydrocannabinol: possible mediation by glucocor-ticoid systems. Brain Res, 443: 47-62.

LASTRES-BECKER I, BERRENDERO F, LUCAS JJ et al. (2002). Loss ofmRNA levels, binding and activation of GTP-binding proteins forcannabinoid CB1 receptors in the basal ganglia of a transgenicmodel of Huntington’s disease. Brain Res, 929: 236-242.

LASTRES-BECKER I, BIZAT N, BOYER F, HANTRAYE P, BROUILLET E,FERNANDEZ-RUIZ J. (2003). Effects of cannabinoids in the ratmodel of Huntington’s disease generated by an intrastriatalinjection of malonate. Neuroreport, 14: 813-816.

LASTRES-BECKER I, CEBEIRA M, DE CEBALLOS ML et al. (2001).Increased cannabinoid CB1 receptor binding and activation ofGTP-binding proteins in the basal ganglia of patients with Par-kinson’s syndrome and of MPTP-treated marmosets. Eur J Neu-rosci, 14: 1827-1832.

LAVIE G, TEICHNER A, SHOHAMI E, OVADIA H, LEKER RR. (2001). Longterm cerebroprotective effects of dexanabinol in a model of focalcerebral ischemia. Brain Res, 901: 195-201.

LEDENT C, VALVERDE O, COSSU G et al. (1999). Unresponsivenessto cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1receptor knockout mice. Science, 283: 401-404.

648 Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : 6-7, 639-649


LEKER RR, GAI N, MECHOULAM R, OVADIA H. (2003). Drug-inducedhypothermia reduces ischemic damage: effects of the cannabi-noid HU-210. Stroke, 34: 2000-2006.

LLANO I, LERESCHE N, MARTY A. (1991). Calcium entry increases thesensitivity of cerebellar Purkinje cells to applied GABA anddecreases inhibitory synaptic currents. Neuron, 6: 565-574.

MACKIE K, HILLE B. (1992). Cannabinoids inhibit N-type calciumchannels in neuroblastoma-glioma cells. Proc Natl Acad SciUSA, 89: 3825-3829.

MAILLEUX P, VANDERHAEGEN JJ. (1993). Dopaminergic regulation ofcannabinoid receptor mRNA levels in the rat caudate-putamen:an in situ hybridization study. J Neurochem, 61: 1705-1712.

MARSICANO G, GOODENOUGH S, MONORY K et al. (2003). CB1 can-nabinoid receptors and on-demand defense against excitotoxi-city. Science, 302: 84-88.

MATSUDA LA, LOLAIT SJ, BROWNSTEIN MJ, YOUNG AC, BONNER TI.(1990). Structure of a cannabinoid receptor and functionalexpression of the cloned cDNA. Nature, 346: 561-564.

MAULER F, MITTENDORF J, HORVATH E, DE VRY J. (2002). Characte-rization of the diarylether sulfonylester (-)-(R)-3-(2-hydroxy-methylindanyl-4-oxy)phenyl-4,4,4-trifluoro-1-sulfonate (BAY 38-7271) as a potent cannabinoid receptor agonist with neuropro-tective properties. J Pharmacol Exp Ther, 302: 359-368.

MECHOULAM R. (1970). Marihuana chemistry. Science, 168: 1159-1166.

MEINCK HM, SCHÖNLE PW, CONRAD B. (1989). Effect of cannabi-noids on spasticity and ataxia in multiple sclerosis. J Neurol,236: 120-122.

MOLINA-HOLGADO E, VELA JM, ARÉVALO-MARTIN A et al. (2002). Can-nabinoids promote oligodendrocyte progenitor survival: involve-ment of cannabinoid receptors and phosphatidylinositol-3kinase/Akt signaling. J Neurosci, 22: 9742-9753.

MÜLLER-VAHL KR, SCHNEIDER U, EMRICH HM. (1999). Nabiloneincreases choreatic movements in Huntington’s disease. MovDisord, 14: 1038-1040.

MULLER-VAHL KR, SCHNEIDER U, KOBLENZ A et al. (2002). Treatmentof Tourette’s syndrome with Delta 9-tetrahydrocannabinol(THC): a randomized crossover trial. Pharmacopsychiatry, 35:57-61.

MÜLLER-VAHL KR, SCHNEIDER U, KOBLENZ A et al. (2003). Treatmentof Tourette’s syndrome with delta-9-tetrahydrocannabinol: a ran-domized crossover trial. Pharmacopsychiatry, 35: 57-61.

MÜLLER-VAHL KR, SCHNEIDER U, KOLBE H, EMRICH HM. (1998). Can-nabinoids: possible role in patho-physiology and therapy ofGilles de la Tourette syndrome. Acta Psychiatr Scand, 98: 502-506.

MUNRO S, THOMAS KL, ABU-SHAAR M. (1993). Molecular characteri-zation of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature, 365:61-65.

NAGAYAMA T, SINOR AD, SIMON RP et al. (1999). Cannabinoids andneuroprotection in global and focal cerebral ischemia and inneuronal cultures. J Neurosci, 19: 2987-2995.

OHNO-SHOSAKU T, MAEJIMA T, KANO M. (2001). Endogenous canna-binnoids mediate retrograde signals from depolarized postsy-naptic neurons to presynaptic terminals. Neuron, 29: 729-738.

PAGE KJ, BESRET L, JAIN M, MONAGHAM EM, DUNNETT SB, EVERITT

BJ. (2000). Effects of systemic 3-nitropropionic acid-inducedlesions of the dorsal striatum on cannabinoid and μ-opioidreceptor binding in the basal ganglia. Exp Brain Res, 130: 142-150.

PANIKASHVILI D, SIMEONIDOU C, BEN-SHABAT S et al. (2001). Anendogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after braininjury. Nature, 413: 527-531.

PARMENTIER-BATTEUR S, JIN K, MAO XO, XIN L, GREENBERG DA.(2002). Increased severity of stroke in CB1 cannabinoid recep-tor knock-out mice. J Neurosci, 22: 9771-9775.

PETRO DJ, ELLENBERGER C. (1981). Treatment of human spasticitywith 9-tetrahydrocannabinol. J Clin Pharm, 21: 413S-416S.

PIOMELLI D, GIUFFRIDA A, CALIGNANO A, RODRIGUEZ DE FONSECA F.(2000). The endocannabinoid system as a target for therapeuticdrugs. Trends Pharmacol Sci, 21: 218-224.

PITLER TA, ALGER BE. (1992). Postsynaptic spike firing reducessynaptic GABAA responses in hippocampal pyramidal cells. JNeurosci, 12: 4122-4132.

PORTER AC, SAUER J-M, KNIERMAN MD et al. (2002). Characteriza-tion of a novel endocannabinoid, virodhamine, with antagonistactivity at the CB1 receptor. J Pharmacol Exp Ther, 301: 1020-1024.

PRYCE G, AHMED Z, HANKEY DJR et al. (2003). Cannabinoids inhibitneurodegeneration in models of multiple sclerosis. Brain, 126.

RICHFIELD EK, HERKENHAM M. (1994). Selective vulnerability in Hun-tington’s disease: preferential loss of cannabinoid receptors inlateral globus pallidus. Ann Neurol, 36: 577-584.

RICHTER A, LÖSCHER W. (1994). WIN 55,212-2, a novel cannabinoidreceptor agonist, exerts antidystonic effects in mutant dystonichamsters. Eur J Pharmacol, 264: 371-377.

RINALDI-CARMONA M, BARTH F, HEAULME M et al. (1994).SR141716A, a potent and selective antagonist of the brain can-nabinoid receptor. FEBS Lett, 350: 240-244.

RINALDI-CARMONA M, BARTH F, MILLAN J et al. (1998). SR 144528,the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoidreceptor. J Pharmacol Exp Ther, 284: 644-650.

ROBSON P. (2001). Therapeutic aspects of cannabis and cannabi-noids. Br J Psychiatry, 178: 107-115.

ROMERO J, BERRENDERO F, PÉREZ-ROSADO A et al. (2000). Unilateral6-hydroxydopamine lesions of nigrostriatal dopaminergic neu-rons increased CB1 receptor mRNA levels in the caudate-puta-men. Life Sci, 62: 351-363.

SANCHEZ C, DE CEBALLOS ML, DEL PULGAR TG et al. (2001). Inhibi-tion of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2)cannabinoid receptor. Cancer Res, 61: 5784-5789.

SANCHEZ C, GALVE-ROPERH I, CANOVA C, BRACHET P, GUZMAN M.(1998). Delta9-tetrahydrocannabinol induces apoptosis in C6glioma cells. FEBS Lett, 436: 6-10.

SCHLICKER E, KATHMANN M. (2001). Modulation of transmitterrelease via presynaptic cannabinoid receptors. Trends Pharma-col Sci, 22: 565-572.

SCHON F, HART PE, HODGSON TL, et al. (1999). Suppression of pen-dular nystagmus by smoking cannabis in patient with multiplesclerosis. Neurology, 53: 2209-2210.

SHEN M, THAYER SA. (1998). Cannabinoid receptor agonists pro-tect cultured rat hippocampal neurons from excitotoxicity. MolPharmacol, 54: 459-462.

SIERADZAN KA, FOX SH, BROTCHIE JM. (1998). The effects of thecannabinoid receptor agonist nabilone on L-DOPA-induced dys-kinesia in patients with idiopathic Parkinson’s disease. MovDisord, 13S2: 29.

SIERADZAN KA, FOX SH, HILL M, DICK JPR, CROSSMAN AR, BROTCHIE

JM. (2001). Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesiain Parkinson’s disease: a pilot study. Neurology, 57: 2108-2111.

SLIPETZ DM, O’NEILL GP, FAVREAU L et al. (1995). Activation of thehuman peripheral cannabinoid receptor results in inhibition ofadenylyl cyclase. Mol Pharmacol, 48: 352-361.

STELLA N, SCHWEITZER P, PIOMELLI D. (1997). A second endoge-nous cannabinoid that modulates long-term potentiation. Nature,388: 773-778.

STRAUS SE. (2000). Immunoactive cannabinoids: therapeutic pros-pects for marijuana constituents. Proc Natl Acad Sci USA, 97:9363-9364.

SUGIURA T, KONDO S, SUKAGAWA A et al. (1995). 2-arachidonylgly-cerol: a possible endogenous cannabionoid receptor ligand inbrain. Biochem Biophys Res Comm, 215: 89-97.

THOMAS EA, CRAVATT BF, DANIELSON PE, GILULA NB, SUTCLIFFE JG.(1997). Fatty acid amyde hydrolase, the degradative enzyme foranandamide and oleamide, has selective distribution in neuronswithin the rat central nervous system. J Neurosci Res, 50: 1047-1052.



TSOU K, BROWN S, SANUDO-PENA MC, MACKIE K, WALKER JM.(1998). Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1receptors in the rat central nervous system. Neuroscience, 83:393-411.

TWITCHELL W, BROWN S, MACKIE K. (1997). Cannabinoids inhibit N-and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neu-rons. J Neurophysiol, 78: 43-50.

VALJENT E, PAGÈS C, ROGARD M, BESSON MJ, MALDONADO R, CABO-

CHE J. (2001). 9-tetrahydrocannabinol-induced MAPK/ERK andElk-1 activation in vivo depends on dopaminergic transmission.Eur J Neurosci, 14: 342-352.

VAN DER STELT M, VELDHUIS WB, BÄR PR, VELDINK GA, VLIEGEN-

THART JFG, NICOLAY K. (2001). Neuroprotection by D9-tetrahy-drocannabinol, the main active compound in marijuana, againstouabain-induced in vivo excitotoxicity. J Neurosci, 21: 8765-8771.

VELDHUIS WB, VAN DER STELT M, WADMAN MW et al. (2003). Neuro-protection by the endogenous cannabinoid anandamide andarvanil against in vivo excitotoxicity in the rat: role of vanilloidreceptors and lipoxygenases. J Neurosci, 23: 4127-4133.

WALLACE MJ, BLAIR RE, FALENSKI KW, MARTIN BR, DELORENZO RJ.(2003). The endogenous cannabinoid system regulates seizurefrequency and duration in a model of temporal lobe epilepsy. JPharmacol Exp Ther, 3: 3.

WALLACE MJ, MARTIN BR, DELORENZO RJ. (2002). Evidence for aphysiological role of endocannabinoids in the modulation of sei-zure threshold and severity. Eur J Pharmacol, 452: 295-301.

WALLACE MJ, WILEY JL, MARTIN BR, DELORENZO RJ. (2001). Asses-sment of the role of CB1 receptors in cannabinoid anticonvul-sant effects. Eur J Pharmacol, 428: 51-57.

WALTER L, FRANKLIN A, WITTING A et al. (2003). Nonpsychotropiccannabinoid receptors regulate microglial cell migration. J Neu-rosci, 23: 1398-1405.

WILSON RL, NICOLL RA. (2001). Endogenous cannabinoids mediateretrograde signalling at hippocampal synapses. Nature, 410:588-592.

ZAJICEK J, FOX P, SANDERS H et al. (2003). Cannabinoids for treat-ment of spasticity and other symptoms related to multiple scle-rosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlledtrial. Lancet, 362: 1517-1526.

ZAMMIT S, ALLEBECK P, ANDREASSON S, LUNDBERG I, LEWIS G. (2002).Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia inSwedish conscripts of 1969: historical cohort study. BMJ, 325:1199.

ZIMMER A, ZIMMER AM, HOHMANN AG, HERKENHAM M, BONNER TI.(1999). Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia incannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc Natl Acad SciUSA, 96: 5780-5785

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Cannabis et récepteurs cannabinoïdes : de la physiopathologie aux possibilités thérapeutiques